围术期抗凝抗血小板治疗与应对策略

1、围术期抗凝凝抗血小小板治疗疗与应对对策略摘要抗凝/抗血血小板治治疗用于于预防危危险人群群的栓塞塞事件，中中断或暂暂停尽管管可以降降低围术术期出血血几率但但增加了了血栓形形成的可可能。因因此，应应该了解解围术期期常用抗抗凝/抗抗血小板板药物的的药效和和药代学学特点，以以采取合合适的应应对策略略，来平平衡并降降低出血血与栓塞塞的风险险。随着对血栓栓栓塞性性疾病认认识的深深入和新新型抗栓药药物的不断出出现，越越来越多多的病人人在围手手术期将将接受抗抗凝/抗抗血小板板治疗。可可能的出出血风险险无疑给给外科手手术带来来了巨大大的挑战战，因此此，应该该了解围围术期常常用抗凝凝/抗血血小板药药物的药药效和药

2、药代学特特点，以以采取合合适的应应对策略略，来平平衡并降降低出血血与栓塞塞的风险险。1 围术期期抗凝/抗血小小板药凝血酶和血血小板的的作用是是血栓形形成中互互相促进进的两个个主要环环节。抗抗栓治疗疗主要针针对两个个环节，分分别称抗抗凝治疗疗和抗血血小板治治疗。静静脉系统统血栓的的防治主主要针对对凝血酶酶；动脉脉血栓的的防治则则以抗血血小板为为主。而而对于一一些重症症病人，如如急性冠冠脉综合合征，可可能需要要同时使使用抗凝凝和抗血血小板药药物11。 1.1 常常见抗凝凝药物1.1.11 香豆素素衍生物物2代表药物为为华法林林，是主主要的口口服抗凝凝药。华法林林是维生生素K拮拮抗剂，影影响凝血血因

3、子、的的合成。抗抗凝作用用出现较较慢，一一般口服服后812hh后才发发挥作用用，13d达达到高峰峰，停药药后其抗抗凝作用用维持225dd。凝血血酶原时时间（PPT）主主要用于于监测华华法林的的抗凝效效果。多多数情况况下，华华法林抗抗凝治疗疗时，应应维持PPT所对对应的国国际标准准化比值值（INNR）223。1.1.22标准肝肝素与低低分子量量肝素3-44普通肝素（UUnfrracttionnateed HHepaarinn, UUFH）与与低分子子量肝素素(Loow MMoleecullar Weiightt Heeparrin, LMMWH)主要通通过激活活抗凝血血酶（AT-）来来发挥强强大

4、的抗抗凝作用用。UFH的剂剂量-效效应（ddosee-efffecct）相相关性较较差，其其强度与与持续时时间并不不随剂量量增加而而成正比比增强及及延长。肝素相关的出血风险随剂量增加。其半衰期与给药剂量有关，静脉注射UFH 100、400、800 IU/kg，半衰期分别为1、2.5、5h。可以用鱼精蛋白静脉注射来中和UFH的抗凝效应，使用比例为：鱼精蛋白1mgUFH100U。LMWH半半衰期是是UFHH的34倍，抗抗凝效果果呈明显显的量效效关系，临临床应用用无需常常规监测测APTTT。较较少诱发发血小板板减少症症，不易易被鱼精精蛋白拮拮抗，不不用于体体外循环环抗凝。1.1.33 直接的的凝血酶

5、酶抑制剂剂主要包括：水蛭素素 (HHiruudinn)和阿加曲曲班（arggatrrobaan）。抑制凝凝血酶的的作用不不需要抗抗凝血酶酶的参参与，因因此，抗抗凝效果果确切且且可预测测性强。直接抗凝血酶药物治疗剂量窗口非常狭小，且无特异拮抗药，限制了其在临床应用。1.2 抗抗血小板板药物1.2.11 阿司司匹林阿司匹林通通过抑制制血小板板膜上的的环氧化化酶，而而不可逆逆地抑制制血小板板功能。尽尽管问世世已逾百百年，目目前仍是是研究和和临床应用用的主流流药物，在在心脑血血管病的的一/二二级预防防中，得得到了广广泛地使使用。1.2.22 噻氯匹匹定和氯吡格格雷抵克力得，即即噻氯匹匹啶；波波立维，即

6、即氯吡格格雷(CCloppidoogreel)均均为血小小板ADDP受体体拮抗剂剂，不可可逆抑制制血小板板功能。由由于跟阿阿司匹林林作用机机制不同同，这两两类药物物常联合合应用于于高风险险病人，如如冠脉支支架植入入术后和和急性冠冠脉综合合征患者者，以协协同拮抗抗血小板板聚集功功能。1.2.33 糖蛋白白受受体拮抗抗剂55主要包括：阿昔单单抗（abccixiimabb）、TTiroofibban和和Epttifiibattidee，作用用于血小小板糖蛋蛋白GPPb/a受体体，从而而抑制血血小板聚聚集。由由于缺乏乏特效的的抗血小小板药物物拮抗剂剂，在一一些急需需恢复血血小板功功能的情情况下，输输注

7、血小小板可能能是唯一一的选择择。2 应对策策略需要长期服服用抗凝凝药的病病人多见见于静脉脉血栓栓栓塞症、遗遗传性高高凝状态态、机械械心脏瓣瓣膜置换换术后或或房颤。长长期的抗抗血小板板治疗则则见于冠冠心病、脑脑血管病病以及外外周血管管病病人人。合理理的抗凝凝治疗可可以降低低静脉血血栓栓塞塞风险达达80%；在机械心心脏瓣膜膜置换术术后的病病人，降降低动脉脉血栓栓栓塞风险险可达75%，而在在房颤病病人可达达66%6。抗凝治疗带带给那些些需要接接受外科科手术病病人的主主要问题题是围术术期出血血。但是是中断治治疗可能能会增加加血栓形形成的机机会，而而术后过过早的恢恢复抗凝凝治疗又又可能会会增加术术后出血

8、血的危险险。所幸幸的是，因因术前服服用抗凝凝药物导导致术后后致命性性的大出出血非常常罕见，而而其它严严重术后后的并发发症也往往往与之之无关。相相反，术术后出现现致命性性的动静静脉系统统栓塞（如如脑卒中中和肺栓栓塞）却却屡见报报道。TTakaahasshi等等7曾报道道，一名名67岁岁因接受受过主动动脉机械械瓣膜置置换术后后长期服服用华法法林抗凝凝治疗的的男性病病人，拟拟行择期期的下肢肢静脉曲曲张剥脱脱术。其其华法林林于术前前3d停停用，术术后6hh发生急急性心肌肌梗死，其其原因可可能与停停用抗凝凝治疗有有关（华华法林“反跳”）。因此，服用用抗凝/抗血小小板药物物的病人人拟接受受外科手手术时，应

9、应该考虑虑到三个个方面的的情况：可能增增加的围围术期出出血；手术的的种类；动静脉脉血栓栓栓塞的后后果。一一般而言言，动脉脉血栓栓塞塞后果最最为严重重：其中中20%为致命命性，而而40%可导致致病人长长期失能能。静脉脉血栓栓塞塞后果则则相对较较轻，与与静脉血血栓栓塞塞相关的的死亡率率为6%；而与与术后大大出血相相关的死死亡率为为3%6。2.1抗凝凝药物应应对策略略抗凝治疗的的病人在在接受外外科手术术时，围围术期应应对策略略可分为为：保守守策略和和积极策策略。前前者指术术前停用用华法林林355d，术术后尽快快恢复华华法林治治疗；后后者指在在围术期期停用华华法林期期间，使使用肝素素替代。采采取何种种

10、策略应应该根据据病人和和外科手手术的具具体情况况而定。牙科的小手手术、白白内障摘摘除术和和人工晶晶状体植植入术，病病人术前前不必停停用抗凝凝药物。局局部应用用血速宁宁（止血血环酸）或或6-氨基基己酸有有助于减减少此类类病人的的拔牙后后出血。需要球后麻醉的眼科手术应该在术前停用华法林。对于胃肠道道内窥镜镜手术，应应根据可可能的出出血情况况来决定定是否停停用抗凝凝药。上上消化道道镜检，出出血风险险低，一一般无需需停药；而对于于存在较较高出血血几率的的内窥镜镜术如结结肠镜、息息肉切除除及括约约肌切开开术等则则往往需需要停用用华法林林8。在INR1.55，大多多数外科科手术可可以安全全实施。如如果病人

11、人来不及及停用香香豆素衍衍生物，根据INR情况，皮下注射维生素K110mg，在810h内可纠正华法林的抗凝效果，但有时可能需要追加剂量。尽管维生素K经静脉使用可即刻起效，但有可能导致严重的过敏反应，曾有过快速静脉注射致死的报道。对于重症患者如果必须静注时，速度不应超过1mg/min。对于INR在23的病人，口服维生素K12mg可在24h内纠正华法林的抗凝效果9。而对于某些些病人，如如，人工工心脏瓣瓣膜术后后、心房房纤颤、高高凝状态态以及深深静脉血血栓形成成患者，停停用华法法林所带带来的风风险可能能要远大大于抗凝凝治疗。近近期发生生的静脉脉血栓栓塞塞患者（特特别是22。如果果INRR在抗凝凝治疗

12、靶靶范围之之内，术术前6hh停用标标准肝素素，足以以保证术术中恢复复正常的的凝血功功能。术术后122h可恢恢复肝素素替代治治疗（如如果存在在明显渗渗血应推推迟），直直至病人人可以口口服抗凝凝药物，最最终维持持INRR2。动动脉系统统一旦发发生栓塞塞后果更更为严重重，因此此，动脉脉栓塞330d以以内患者者，应推推迟其择择期手术术。对必必须手术术者，术术前应使使用静脉脉肝素替替代治疗疗，而术术后除非非该患者者术后出出血几率率较低，否否则一般般不必像像预防静静脉栓塞塞那样积积极使用用肝素。在在重大外外科手术术后，对对此类患患者不提提倡静脉脉使用肝肝素，必必要时可可考虑皮皮下注射射低剂量量标准肝素素或

13、低分分子量肝肝素。总之，由于于病人的的个体化化和所实实施外科科手术的的不同，目目前并没没有标准准的规范范可以遵遵循，在在决定采采取何种种应对策策略，或或决定肝肝素的使使用时机机和达到到的抗凝凝程度时时，应充充分考虑虑到出血血和栓塞塞这两种种不同的的风险。不同的应对对策略即即意味着着不同的的临床结结局。DDunnn等111分分析了331份报报道、共共计18868例例接受抗抗凝治疗疗同时拟拟行外科科手术的的病人，其其结果为为：共有有29例例病人（11.6%）出现现动脉系系统栓塞塞，其中中脑卒中中事件77例（00.4%）。共共有2337例病病人围术术期继续续使用口口服药抗抗凝治疗疗，其中中1例出出现

14、栓塞塞事件（00.4%）；9996例例病人停停用口服服抗凝药药而未用用静脉肝肝素替代代（保守守策略），其其中6例例出现栓栓塞事件件（0.6%）；1666例病人人停用口口服抗凝凝药但使使用静脉脉UFHH替代，无无栓塞事事件发生生（0%）；1180例例病人停停用口服服抗凝药药但使用用皮下LLMWHH替代，其其中1例例出现栓栓塞事件件（0.6%）；其余221例栓栓塞病人人没有特特定的围围术期应应对策略略。尽管LMWWH同UUFH相相比，有有量效相相关性好好、抗凝凝效果容容易预测测、无需需常规实实验室监监测、较较少引起起血小板板减少症症等诸多多优势，但但是围术术期抗凝凝治疗的的“积极应应对策略略”中的

15、肝肝素替代代治疗目目前仍以以UFHH为主。使使用LMMWH抗抗凝还没没能够进进入美国国FDAA关于围围术期积积极应对对策略的的适应症症，其效效应、安安全性、剂剂量以及及给药时时机等问问题仍有有待进一一步的临临床研究究。2.2 抗抗血小板板药物应应对策略略对于择期手手术病人人，是否否需要停停用阿司司匹林一一直是有有争议的的问题。尽尽管担心心会增加加手术出出血，但但文献表表明，无无论是大大剂量阿阿司匹林林1.22g/dd（3000 mmg每天天4次）和和3.66g/dd（9000 mmg每天天4次）或或小剂量量1000 mgg/d都都不增加加围术期期出血量量122。因因此，目目前多认认为：如如果是

16、在在推荐剂剂量范围围内，单单独使用用抗血小小板药物物如阿司司匹林、噻氯匹定或氯吡格雷，非心脏手术术前可以不停药。如果病人将要接受心脏手术尤其可能会体外循环，且病人冠心病病情稳定（如稳定性心绞痛），可以考虑停用阿司匹林7d，但术后48h内应尽快恢复抗血小板治疗。如果病人接受的是不停跳冠脉搭桥术，术后应立即恢复两种抗血小板药物治疗，以防止血栓形成。服用氯吡格格雷的病病人如果果同时服服用阿司司匹林，无无论是接接受心脏脏或非心心脏手术术，均应应考虑停停用氯吡吡格雷55d。目目前，多多种抗血血小板药药物联合合治疗多多用于冠冠脉情况况处于不不稳定期期（急性性冠脉综综合征）的的病人，因因此，停停用抗血血小板

17、药药物应根根据病人人情况而而定，必必要时可可能需要要推迟外外科手术术。2.3抑肽肽酶抑肽酶（aaprootinnin）是是一种非非特异性性丝氨酸酸蛋白酶酶抑制剂剂，具有强强力的抗抗纤维蛋蛋白溶解解作用，同时抑抑制激肽肽释放酶酶和白细细胞蛋白白酶如弹弹力蛋白白酶，激活CC蛋白，保护并并提高血血小板功功能。低低浓度（50KIU/ml）强力抑制血纤维蛋白溶酶，高浓度（200KIU/ml）同时抑制激肽释放酶和白细胞蛋白酶如弹力蛋白酶。抑肽酶是目前唯一经美国FDA批准的用于心脏手术以减少出血的药物，其推荐用法为：手术开始后静脉200万KIU，以后以50万/h持续用至手术结束，此外，在预充液中加入200万

18、KIU。大量文献13报道，术前使用抑肽酶可减少心脏直视手术出血量4050和肝移植手术出血量的4060。抑肽酶应用用的主要要副作用用包括栓栓塞、过过敏、肾肾毒性和和循环抑抑制。在高凝凝病人，如恶性性肿瘤、布布加综合合征、门门静脉血血栓的病病人不宜宜使用。虽有血血栓形成成的个案报报道，但但Mollenaaar的的研究14表明抑抑肽酶具具有强抗抗纤溶作作用和较较弱的抗抗凝作用用，不致致引起血血栓形成成。抑肽肽酶提取取于牛肺肺组织，过敏反应较常见，0.7%的患者首次接触出现过敏反应，二次接触后过敏反应上升到10%左右。因此，使用前应做过敏试验。如果呈阳性，则不用抑肽酶，或可考虑在建立体外循环后使用，或

19、用血速宁替代。此外，在严重肾功能不全也应慎用。循环抑制采用一般支持即可。2.4 输输注血液液制品2.4.11血小板板输注指指征115发热、肝肝素治疗疗或微小小活动性性出血的的白血病病病人，如如果其血血小板计计数11万/l，或或存在上上述风险险，其血血小板计计数55万/l，尤尤其在出出现微血血管出血血时；而而对于小小手术，即即使血小小板计数数100万/l，如如果存在在严重的的功能障障碍，如如服用抗抗血小板板药物，也也可以考考虑输注注血小板板。 2.4.22 新鲜鲜冰冻血血浆（FFFP）输输注指征征155紧急情况况下，用用于拮抗抗维生素素K拮抗抗剂如华华法林等等的抗凝凝治疗；存在微血血管出血血，且

20、INRR1.6，或或APTTT大于于正常值值1.55倍以上上；大量输血血（244h内用用库存血血置换病病人全部部血容量量或数小小时内输输注血量量超过440000ml）病人，即使INR或APTT不可知，如果出现微血管出血时。血小板和FFFP输输注可能能会带来来一些并并发症，如如发热、过过敏反应应、细菌菌污染及及输血相相关的急急性肺损损伤，因因此在输输注血液液制品时时，应把把握严格格的适应应症。严严禁使用用FFPP来进行行容量替替代治疗疗。每单单位血小小板输注注可以提提高血小小板计数数0.551万万/l，FFFP可可以按照照10mml/kkg剂量量来改善善病人凝凝血状况况。曾经有文献献建议输输注红细细胞来改改善凝血血功能，然然而仅红红细胞压压积的降降低可能能不足以以显著影影响凝血血功能。利利用血栓栓弹力图图（TEEG）研研究红细细胞压积积对体外外血液标标本凝血血状况的的影响，其其结果显显示：如如果保持持血小板板计数和和凝血因因子浓度度在正常常水平，即即使红细细胞压积积从400%降低低到100%，其其凝血功功能仍然然正常16。2.5 重重组激活活因子