走进基于肠促胰素治疗的新时代-GLP-1之声-无商品名

1、Incretin based therapy: whats new?走进基于肠促胰素治疗的新时代世界范围内糖尿病防治形势依然严峻 International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. 6th edition. 2013 北美和加勒比中东和北非欧洲西太平洋中美/南美洲非洲东南亚37M24M20M35M56M72M138M单位：百万（M）全球患病数：3.82亿患病率：8.3%1.中国2型糖尿病防治指南.中华糖尿病杂志.2010(11);增刊2:1-56 2.Ning et al. JAMA. 2013;310(9):948-59. 3. on

2、line version of IDF Diabetes Atlas: /diabetesatlas患病率(%) (年) 198019861994200220070.671.042.284.59.710 6 4 2 0 8 2013 最新IDF糖尿病地图：中国糖尿病患者近1亿！中国2型糖尿病患病率不断上升糖尿病患病率: 11.6% 糖尿病前期患病率: 50.1%驱动医生降糖药物选择的关键因素Source: Novo Nordisk sponsored market research, conducted by Interbrand Health. January 6, 2012全球医生的降糖药

3、物处方的主要驱动因素降低HbA1c的能力安全性高能够提供体重降低的获益低血糖事件发生少药物进入报销范围性价比高使用简便改善细胞功能患者依从性延缓增加药物治疗的时间减少心血管风险/血压患者的正向反馈患者的喜好几乎不需要提供患者支持新型糖尿病治疗药物不断涌现肠促胰素类药物问世动物胰岛素磺脲类双胍类人胰岛素噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂人胰岛素类似物格列奈类GLP-1受体激动剂DDP-4抑制剂20001960 GLP-1被发现发现exendin-41930198019701990发展为治疗2型糖尿病药物定义促胰素确定促胰岛素分泌的效应命名肠-胰岛轴 肠促胰素及肠胰岛轴进一步被定义肠促胰素治疗临床药物获批

4、*上市200919872012GLP-1发现25周年基于肠促胰素治疗的发展经历了80多年当前及未来上市的肠促胰素产品(中国)诺和力利拉鲁肽NN20092010201120122013201620152014百泌达 艾塞那肽BMS+AZGLP-1RADPP-4i欧唐宁 利格列汀Lilly+BI尼欣那 阿格列汀Takeda谊生泰上海华谊利司那肽SanofiBydureonBMS+AZ利格列汀+二甲双胍Lilly+BI阿比鲁肽GSK杜拉鲁肽Eli Liily利格列汀+EmpagliflozinLilly+BI维格列汀+二甲双胍Novartis沙格列汀+二甲双胍BMS+AZ西格列汀+辛伐他汀MSD阿格

5、列汀+二甲双胍Takeda阿格列汀+艾可拓Takeda捷诺维西格列汀MSD安立泽沙格列汀BMS+AZ佳维乐维格列汀Novartis捷诺达西格列汀+二甲双胍MSD展望肠促胰素治疗领域的未来GLP-1受体激动剂在指南中获得更多的肯定人们对GLP-1类药物逐渐熟悉各国际指南充分肯定肠促胰素在T2DM治疗中的地位未来全球拥有极为丰富的肠促胰素药物选择关于肠促胰素类药物胰腺安全性的争议日趋明朗FDA & EMA最新声明GLP-1RA与DPP-4i都是二甲双胍之后的治疗选择DPP-4i, 二肽激肽酶-4抑制剂; GLP-1RA, GLP-1受体激动剂; SU, 话磺脲类; TZD, 噻唑婉二酮类SUTZD

6、DPP-4iGLP-1RA基础胰岛素疗效 (HbA1c)高高中等高最高低血糖风险中度低低低高体重作用升高升高中性降低升高主要不良反应低血糖水肿心衰骨折较少胃肠道反应低血糖Inzucchi SE et al. Diabetologia 2012;55:15771596GLP-1受体激动剂在降糖之外具有更多有益作用胰岛素分泌1,2胰岛素生物合成1,2 细胞葡萄糖敏感性2胰高糖素分泌2CV, 心血管 GLP-1RA, GLP-1受体激动剂; T2DM, 2型糖尿病1. Vilsbll T & Garber AJ. Diabetes Obes Metab 2012;14(suppl 2):4149;

7、2. Baggio LL & Drucker DJ. Gastroenterology 2007;132:21312157心血管功能血糖管理体重下降延缓胃排空1,2饱腹感1,2食物摄入1,2动物模型的心肌功能和存活率1,2改善心血管危险因素的生物标志物1,2收缩压12013 AACE ：进一步推荐GLP-1 RA作为仅次于二甲双胍的首要选择AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36热点话题：GLP-1受体激动剂都一样吗？GLP-1RA间的差异会带来什么影响？结构及研发原理存在差异药

8、代动力学的差异效应机制的差异抗体生成及注射部位反应不同作用时间及注射方案的不同降糖效应的不同不同GLP-RA产品结构及研发原理的差异Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42更换氨基酸位置：艾塞那肽/利司那肽锌等化学制剂：Taspoglutide2.4 h1.54.5 h23 min24 h13 h与大分子结合：阿必鲁肽/Dulaglutide脂肪酸连：利拉鲁肽微囊技术：艾塞那肽-LAR16-碳脂肪酸DPP-4GLP-1艾塞那肽利司那肽基于结构的GLP-1受体激动剂分类利拉鲁肽*阿必鲁肽艾塞那肽*利司那肽艾塞那肽OWDulaglutideSemaglut

9、ideDPP-4抑制剂基于人GLP-1结构基于Eexendin-4结构结构差异决定其免疫原性不同：利拉鲁肽引起的抗体发生率更低1.Liraglutide SPC; 2. DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092100；2. Christensen et al. IDrugs 2009;12:50313; 3.Ratner et al. Diabet Med 2010;27:102432抗体生成的患者 比例(%)利拉鲁肽抗体并不影响其疗效产生抗体患者倾向于发生更多注射部位反应利拉鲁肽1 艾塞那肽2利司那肽3利拉鲁肽(GLP-1类似物):与人GLP-1序

10、列具有97%同源性艾塞那肽(人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质)与人GLP-1序列具有53%同源性LysLysLysLysLysLys利司那肽(基于Exendin-4 结构):与人GLP-1序列具有50%同源性抗体产生对个体HbA1C下降及耐受性的影响抗体增加的患者比例(%)利拉鲁肽 艾塞那肽BID艾塞那肽OW平均HbA1C的改变(%) 无 低滴度 高滴度基线(%) 8.5 8.5 8.3 8.2 8.1 8.2n=38 n=76 n=75 n=57 n=35 n=14 n=148 n=147低滴度抗体的形成对降低HbA1C影响不大产生高滴度抗体的个体，HbA1C患者改善效果略差6%患者产生

11、高滴度抗体12%患者产生高滴度抗体Liraglutide SPC；Exenatide SPC；Diabetes Care 2005；28：1092利拉鲁肽*阿必鲁肽艾塞那肽OW艾塞那肽利司那肽DulaglutideSemaglutideDPP-4抑制剂长效GLP-1受体激动剂短效GLP-1受体激动剂基于药代动力学的GLP-1受体激动剂分类2型糖尿病患者艾塞那肽/利司那肽单次给药的药代动力学1.Calara et al. Clin Pharm Ther 2004; 2.Kolterman et al. Am J Health Syst Pharm 2005; 3.Copley et al. Cu

12、rr Drug Metab 2006; 4.Linnebjerg et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 5.EMA Assessment report for Byetta 2010; 6. Distiller et al. ADA 2008; 7.Liu et al. ADA 2008; 8.Becker et al ADA 2010060120180240300360420480540600050100150200250300350艾塞那肽10 g皮下(腹部) n=25 平均值+标准差 *艾塞那肽校正了分布容积的生物利用度利司那肽很可能未校正生物利用度注射后时间

13、 (分钟)血浆浓度 (pg/ml)艾塞那肽10 g皮下(大腿) n=25艾塞那肽10 g皮下(上臂) n=25利司那肽20 g皮下 n=20利拉鲁肽的药代动力学(皮下给药，一天1次)Diabetologia. 2002 Feb;45(2):195-202; 2. Diabetes Care. 2002 Aug;25(8):1398-404; 3.Jacobsen et al. Br J Clin Pharmacol 2009; 4. Bjerre Knudsen et al. J Med Chem 2000根据单独个体30个数据点的模型拟合; 箭头代表给药; 个体曲线: 3次给药后达到“稳态”

14、;*校正了分布容积的生物利用度药代动力学延长的原因自聚作用 (从注射部位缓慢吸收)与白蛋白结合 (仅 1-2%的利拉鲁肽以游离肽形式存在于循环中)对DPP-4的酶解作用稳定6,0002,000时间(天)212681044,0008,00091173151305 g/kg血浆利拉鲁肽 (pM)药代动力学情况 给药： 0.6-1.8 mg 一天1次 Cmax4,500 pM (单次给药) Tmax=9-12 小时 Vz/F*=11-17 升 T=11-13 小时 非单一器官清除 利拉鲁肽不经尿液或粪便排泄；在体内完全降解2型糖尿病患者艾塞那肽一周1次皮下给药的药代动力学0.8 mg QW (n=1

15、6)2.0 mg QW (n=15)10gBID (n=45)(单次给药)Drucker et al. The Lancet 2008; Clin Pharmacokinet. 2011 Jan;50(1):65-74几何平均值第25-75百分位数范围*校正了分布容积的生物利用度药代动力学情况 给药： 2 mg 一周1次 Cmax(0-48h)50 pg/ml (单次给药) Tmax(0-48h)=2.1-5.1 hrs (单次给药) Vz/F*=28 升 T24 小时 肾小球滤过 在肾小管重吸收和以蛋白水解的方式降解治疗期(一周1次给药)随访期050100150200250300350400

16、45050012 小时36912151821242701时间(周)血浆艾塞那肽 (pg/mL) 分类药物半衰期 达峰时间 短效24 小时艾塞那肽 BID1 2.4 小时2 小时利司那肽22.74.3 小时1.252.25 小时 长效24 小时利拉鲁肽313 小时812 小时Dulaglutide490 小时2448 小时阿必鲁肽5,667 天35 天艾塞那肽OW7714 天67 周不同GLP-1 RA药代动力学的差异作 用 时 间 不 断 增 加BID, 一天2次； OW, 一周1次1.Byetta Summary of Product Characteristics, July 20122.

17、Christensen et al. IDrugs 2009;12:503133.Victoza Summary of Product Characteristics, November 20124.Barrington et al. Diabetes Obes Metab2011;13:4348 5.Bush et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:4985056.Matthews et al. J Clin Endo Metab 2008;93:4810177.Fineman et al. Clin Pharmacokinet 2011;50:6574 GLP

18、-1RA根据药代动力学特点分为短效和持续作用两种 Knop F. Oral presentation. 2012 ADA GLP-1RA血药浓度 GLP-1RA血药浓度 利拉鲁肽Bydureon 阿必鲁肽 艾塞那肽 利司那肽 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间(天)持续作用 短效 药代动力学的差异决定药物作用时间及注射时间的不同利拉鲁肽有效作用长达24小时注射时间范围：* 07:0009:00*17:0019:00Diabetes Care. 2009 Oct;32(10):1880-6箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间(h)

19、利拉鲁肽浓度 (nmol/L)艾塞那肽浓度 (pmol/L)0246810*12141618202224一天内任意时间注射早、晚饭前1小时注射利拉鲁肽 1.8 mg OD艾塞那肽 10 g BID不同GLP-1 RA延缓胃排空作用的差异Nauck MA, et al. Diabetes. 2011;60(5):1561-5. 持续的GLP-1刺激可能导致胃排空减慢的快速耐受GLP-17-36 氨基酸安慰剂GLP-1pmol/lpmol/l胃容量mlmlP0.0001P0.0001流食流食流食流食LEAD-6研究：利拉鲁肽恶心发生率明显低于艾塞那肽 利拉鲁肽较艾塞那肽恶心持续时间更短 图中数据是

20、指暴露治疗的患者数量(%) (安全性人群); 第26周全人群变化值的估计治疗间差异* p0.0001 *p0.0001时间(周)受试者发生恶心的比例()艾塞那肽 10ug BID利拉鲁肽 1.8mg OD1.Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6)。长短效GLP-1RA的效应机制略有差异Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42天然GLP-1 食欲 恶心 胃动力 胃排空 胰岛素 胰高糖素小肠L细胞(肠粘膜) 食欲 恶心 胃动力 胰高糖素短效GLP-1 胰岛素注射器或笔 肠道血糖吸收 经幽门流动长效GL

21、P-1 食欲 恶心 胰高糖素 胰岛素注射器或笔直接作用间接作用目前已完成的GLP-1RA间“头对头”比较的研究(疗效与安全性)DURATION-1艾塞那肽 QW vs. 艾塞那肽 BIDDrucker et al. Lancet 2008长效 vs 短效短效 vs 短效DURATION-5艾塞那肽 QW vs. 艾塞那肽 BIDBlevins et al. J Clin Endocrin Metab 2011LEAD-6利拉鲁肽 vs. 艾塞那肽 BIDBuse et al. Lancet 2009Kapitza et al. 利司那肽 vs. 利拉鲁肽Kapitza et al. IDF 2

22、011AWARD-1Dulaglutide vs ByettaEASD 2013Rosenstock et al. 阿必鲁肽 vs.艾塞那肽 BIDRosenstock et al. Diabetes Care 2009GetGoal-X利司那肽 vs. 艾塞那肽 BIDRosenstock et al. ADA 2011长效 vs 长效HARMONY-7阿必鲁肽 vs.利拉鲁肽Pratley et al. ADA 2012DURATION-6艾塞那肽 QW vs. 利拉鲁肽Buse et al. EASD 2011一项为期4周的2期重复给药研究对比利拉鲁肽和利司西拉肽:试验设计Kapitza

23、 et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 642649, 2013.筛选标准: 2型糖尿病 HbA1c 6.59.0% 二甲双胍 (1.5 克/天)10 g0.6 mg1.2 mg20 g 利司那肽 OD (n=77) 短效基于Exendin-4的小分子 GLP-1RA1.8 mg 利拉鲁肽 (n=71) 长效基于GLP-1的小分子 GLP-1RA主要终点试验结束天-14-3-111428352筛选期入选期2周 调整剂量期2周 维持剂量期观察期筛选期4周治疗期利拉鲁肽 VS 利司那肽 24小时血糖水平的改善*末次给药24小时后利拉鲁肽组FBG下降

24、更明显 (-0.34 vs. -1.30 mmol/L)血糖(mmol/L)试验用药后的时间 (小时)1514131211109876500.51.52.53.54.56.58.510.512.514.524*p0.0001利司那肽(基线)利司那肽(28天)利拉鲁肽(基线)利拉鲁肽(28天)Kapitza et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 642649, 2013.利拉鲁肽 VS 利司那肽 试验28天临床效应比较利拉鲁肽 1.8 mg QD (n=68)利司那肽 20 g QD (n=75)自基线的平均改变 HbA1C FPG 体重 (%)

25、 (mmol/L) (kg) 基线 7.2 7.41 8.54 8.69 91.2 92.9患者的比例(%)Kapitza et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 642649, 2013.*#*P0.01#P0.0001T2DM (二甲双胍和/或磺脲类治疗失效)长效基于GLP-1的短效基于Exendin-4vs.利拉鲁肽 vs. 利司那肽长短效GLP-1RA临床效应比较：(DURATION-1 20周)艾塞那肽 2 mg OW (n=148)艾塞那肽 10 g BID (n=145)自基线的平均改变HbA1C FPG 2h-PPG* 体重 (%

26、) (mmol/L) (mmol/L) (kg) 基线 8.3 8.3 9.9 9.2 14 14 102 102n=27 n=25 *14周时对部分患者进行标准餐试验患者的比例(%)*T2DM (未用药、单药和联合用药失效)长效基于Exendin-4短效基于Exendin-4vs.艾塞那肽 OW vs. 艾塞那肽 BIDLancet. 2008 Oct 4;372(9645):1240-50长短效GLP-1RA临床效应比较：(DURATION-5 24周)艾塞那肽 2 mg OW (n=148)艾塞那肽 10 g BID (n=145)自基线的平均改变 HbA1C FPG 体重 (%) (m

27、mol/L) (kg) 基线 8.5 8.4 9.6 9.3 97 94*患者的比例(%)*Blevins et al. J Clin Endocrinol Metab. 2011 May;96(5):1301-10T2DM (未用药、单药和联合用药失效)长效基于Exendin-4短效基于Exendin-4vs.艾塞那肽 OW vs. 艾塞那肽 BID长短效GLP-1RA临床效应比较：(LEAD-6 26周)利拉鲁肽 1.8 mg QD (n=233)艾塞那肽 10 g BID (n=231)自基线的平均改变 HbA1C FPG 体重 (%) (mmol/L) (kg) 基线 8.2 8.1

28、9.8 9.5 93 93*患者的比例(%)T2DM (二甲双胍和/或磺脲类治疗失效)长效基于GLP-1短效基于Exendin-4vs.利拉鲁肽 vs. 艾塞那肽 BID利拉鲁肽的轻度低血糖发生更少 (1.9 vs. 2.6 次事件/患者/年, P=0.01)艾塞那肽 BID (vs. 利拉鲁肽)降低早餐后和晚餐后PPG更显著: 1.33 mM 和1.01 mMBuse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6);LEAD-6：艾塞那肽转为利拉鲁肽治疗后HbA1c进一步改善均值 (2标准误)其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据

29、1. Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); 2. Buse et al. Diabetes Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 利拉鲁肽艾塞那肽0HbA1c目标值7.21%6.9%p0.0001治疗时间 (周)HbA1c的变化 (%)艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗 (第26周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽LEAD-6：艾塞那肽转换为利拉鲁肽后体重继续下降 1. Buse et al. Lancet 2009;374(9683):3947 (LEAD-6); 2. Buse et al. Diabete

30、s Care 2010;33:1300-03 (LEAD-6 Ext) 均值 (2标准误)其中所用026周数据仅包括参加LEAD-6扩展研究的患者数据0时间(周)体重(kg)艾塞那肽组转换至利拉鲁肽治疗 (第26周)利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽艾塞那肽长效与短效GLP-1RA比较小结降糖效应短效GLP-1受体激动剂长效GLP-1受体激动剂代表化合物艾塞那肽，利司那肽阿必鲁肽，Dulaglutide， 艾塞那肽-LAR，利拉鲁肽半衰期2-5h12h-几天FBG中度降低强效降低PPG强效降低中度降低空腹胰岛素分泌中度促进强效促进餐后胰岛素分泌减少中度促进胰高糖素分泌减少减少Juris

31、J. Meier， Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42; 长效与短效GLP-1RA比较小结减重效应短效GLP-1受体激动剂长效GLP-1受体激动剂循环中GLP-1受体激动剂水平高，一过性低，持续性延缓胃排空强效中度到无体重影响中度降低中度到强效降低Physiology (Bethesda). 2014 Mar;29(2):108-21长效与短效GLP-1RA比较小结其他效应Juris J. Meier， Nat Rev Endocrinol. 2012 Dec;8(12):728-42短效GLP-1受体激动剂长效GLP-1受体激动剂血压降低降低心

32、率无影响或轻微增加(02bpm)中度增加(25bpm)恶心2050%,缓慢减弱(数周到数月)2040%,快速减弱(48周)展望肠促胰素治疗领域的未来GLP-1受体激动剂在指南中获得更多的肯定人们对GLP-1类药物逐渐熟悉各国际指南充分肯定肠促胰素在T2DM治疗中的地位未来全球拥有极为丰富的肠促胰素药物选择关于肠促胰素类药物胰腺安全性的争议日趋明朗FDA & EMA最新声明药物机制批准时间FDAEMA艾塞那肽GLP-1受体激动剂2005.4.282006.11.20西格列汀DPP-4抑制剂2006.10.162007.3.21维格列汀DPP-4抑制剂FDA尚未批准2007.9.26沙格列汀DPP-4抑制剂2009.7.312009.10.1利拉鲁肽GLP-1受体激动剂2010.1.252009.6.30利格列汀DPP-4抑制剂2011.5.22011.8.24艾塞那肽缓释剂GLP-1受体激动剂2012.1.272011.6.17阿格列汀DPP-4抑制剂2013.1.252013.9.19利司那肽GLP-1受体激动剂FDA尚未批准 2013.2.1迄今，已批准上市的肠促胰素类药物N Engl J Med 2014;370:794-7. DOI: 10.