临床研究中的误差和控制课件

1、1主要内容概述偏倚的概念及分类临床研究中的常见偏倚偏倚的防止与处理第五章 临床研究中的误差和控制Error and Control in Clinical Studies1主要内容概述第五章 临床研究中的误差和控制Error 2一、误差的概念及分类1在临床研究中，由于各种因素的影响，所造成实际观察值与真实值不相等，即为误差(error)误差通常指研究中所获得的实际测量值与真实值之间的差异常见的误差有两种，一是随机误差(random error)，二是系统误差(systematic error)这两种误差贯穿于临床流行病学研究的设计、实施、分析、推论的全过程一、误差的概念及分类二、随机误差三、系

2、统误差第一节 概述2一、误差的概念及分类1在临床研究中，由于各种因素的影响，所3一、误差的概念及分类2评价研究中用来反映是否存在误差及其影响程度的最常用指标就是真实性(validity)和可靠性 (reliability)，前者主要反映系统误差的大小，后者主要反映随机误差的大小 真实性差 真实性好 真实性好 真实性差可靠性好 可靠性差 可靠性好 可靠性差3一、误差的概念及分类2评价研究中用来反映是否存在误差及其影4内部真实性 / 外部真实性内部真实性(internal validity): 从当前研究对象得到的结果能否准确地反映目标/源人群的真实情况 外部真实性(external validi

3、ty /generalizability): 从当前研究对象得到的结果能否适用于目标人群以外的其他人群（外推性）内部真实性是外部真实性的先决条件4内部真实性 / 外部真实性内部真实性(internal v5内部真实性 vs. 外部真实性研究样本? 内部真实性 目标/源人群疾病暴露+ +其他人群? 外部真实性 (外推性)5内部真实性 vs. 外部真实性研究样本? 内部真实性 目标6二、随机误差 随机误差(random error)，又称为机遇误差(chance error)，或称偶然误差(accidental error)由于研究对象常来自某个特定总体的样本，故样本与总体之间必然因被测定的生物学

4、现象(或指标)的随机变异，以及测量方法本身的随机变异等原因而存在一定的差别，从而导致实测值与真实值出现一定差异，被称为“随机误差”随机误差包括抽样误差和随机测量误差等6二、随机误差 随机误差(random error)，又称为7二、随机误差在流行病学研究中，通常采用变异系数(coefficient of variation, CV)和标准误( )来衡量随机误差或精度的高低表5-1 三个医生测定婴儿头尾结果的随机误差大小评价医生每次测量结果(cm)CV(%)甲39.7；40.1；40.9；41.31.800.36乙39.9；40.3；40.7；41.11.270.27丙39.9；40.1；40.

5、3；40.4；40.6；40.8；40.9；41.00.970.147二、随机误差在流行病学研究中，通常采用变异系数(coeff8三、系统误差 系统误差是指在调查或测量时，由于某种确切原因，如实验方法不当、仪器不准等原因造成的，表现为研究结果有规律的偏大或偏小这种误差不能像随机误差那样可以用统计学方法去刻画和研究其规律性，并据此估计和控制其大小 8三、系统误差 系统误差是指在调查或测量时，由于某种确切原因9随机误差和系统误差的区别样本大小误差随机误差系统误差9随机误差和系统误差的区别样本大小误随机误差系统误差10随机误差和系统误差的区别 项目随机误差系统误差产生原因个体生物学变异研究方法的不同

6、测量方法本身的随机变异 研究条件的不同测量或观察方法不同偶然因素 测量工具的不同人为因素大小和方向无固定的大小和方向有固定的大小和方向分布正态分布偏态或呈线性分布是否可消除否是增加样本量的作用降低没有作用评价指标可靠性或精确度 真实性表5-2 随机误差和系统误差的区别 10随机误差和系统误差的区别 项目随机误差系统误差产生原因个11一、偏倚的概念偏倚(bias)是指在医学研究中的各个环节，包括研究设计、实施、分析和推断过程中存在的系统误差以及结果解释和推论中的片面性，使得研究结果与真实值出现的倾向性差异偏倚是影响医学研究结果真实性的主要因素，它可能夸大或者缩小真实效应，从而导致研究因素与研究结

7、局间的关联强度高于或低于真实的关联，偏倚是有方向性的 一、偏倚的概念二、偏倚的分类 第二节 偏倚的概念及分类 选择偏倚信息偏倚混杂偏倚 11一、偏倚的概念偏倚(bias)是指在医学研究中的各个环节12(一) 选择偏倚(selection bias) 主要发生在研究设计阶段当按一定的条件识别研究对象时，从所纳入的研究对象中获得的有关因素与疾病的联系系统地偏离了原人群中该因素与疾病之间的真实联系，即认为有选择偏倚存在究其原因主要是被选入到研究中的对象与没有被选入者在与暴露或疾病有关的特征上的差异所造成的系统误差12(一) 选择偏倚(selection bias) 主要发13(一) 选择偏倚(sel

8、ection bias)表5-3 更年期服用雌激素与子宫内膜癌间的关系雌激素服用史肿瘤科妇科患者(%)非患者(%)合计患者(%)非患者(%)合计有45(62.5)7(6.0)5259(39.9)42(28.4)101无72(37.5)110(94.0)18289(60.1)106(71.6)195合计117117234148148296OR9.82(95%CI：4.20, 22.98)1.67(95%CI：1.03, 2.72) 在同一个医院的肿瘤科和妇科分别选择研究对象，其研究结果却存在很大的差异？13(一) 选择偏倚(selection bias)表5-314(一) 选择偏倚(select

9、ion bias)在肿瘤科，这些患者服用雌激素后出现子宫出血症状而会到医院就诊，从而能发现人群中的子宫内膜癌病人，且多为早期病人；而不服用者，无出血症状，从而不易及早被诊断出来，因而能得出两者之间较强关联的结论在妇科，这些患者多数接受常规妇科检查，一般不会考虑到肿瘤的影响，该科病人可能多为中晚期的子宫内膜癌患者主要是所选病人处在疾病的不同时期所致14(一) 选择偏倚(selection bias)在肿瘤科15(二) 信息偏倚(information bias)在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差叫信息偏倚。信息偏倚又称为错分偏倚（misclassification bias）来源

10、：研究者、调查对象、测量工具、原始记录不准信息偏倚：同等发生于暴露组和非暴露组非特异性错分OR、RR1信息偏倚：不同等发生于暴露组和非暴露组特异性错分OR、RR 或高或低15(二) 信息偏倚(information bias)在获16(二) 信息偏倚(information bias)表5-4 孕妇腹部X线暴露与小儿白血病间的关系X线暴露史病例组对照组合计OR有72(a)58(b)130(m1)1.34(0.88-2.04) 无179 (c)193(d)372(m2)合计251(n1)251(n2)502(N)表5-5 不同方法获得的孕妇腹部X线照射史的比较医院记录孕妇回忆合计有无不清楚有24

11、10337无231538合计264187516(二) 信息偏倚(information bias)表517(三) 混杂偏倚(confounding bias) 既与疾病有制约关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系，叫混杂偏倚；这种外来因素称为混杂因素混杂因素的条件必须是所研究疾病的危险因素之一 必须与所研究的暴露因素有关 必须不是研究因素与疾病病因链上的中间环节17(三) 混杂偏倚(confounding bias) 既18(三) 混杂偏倚(confounding bias)出生序次 图5-1 出生序次与Downs综合征患病率的关系 Down

12、s综合征患者数/1000活产产妇分娩年龄 (岁)图5-2 产妇分娩年龄与Downs综合征患病率的关系Downs综合征患者数/1000活产出生序次 产妇分娩年龄 (岁)Downs综合征18(三) 混杂偏倚(confounding bias)出生19三大类偏倚选择偏倚存在吗？在队列研究中，暴露组和非暴露组中的参加者除了暴露因素外，在所有其他的重要方面类似（可比）吗？在病例-对照研究中，病例组和对照组除了所研究的疾病外，在其他的所有重要方面类似（可比）吗？信息偏倚存在吗？在队列研究中，暴露组和非暴露组是用同样的方法获得有关结局的信息吗？在病例-对照研究中，病例组和对照组是用同样的方法获得关于暴露因素

13、的信息吗？表5-6 观察性研究中偏倚的寻找和结果的解释 19三大类偏倚选择偏倚存在吗？信息偏倚存在吗？表5-6 20三大类偏倚混杂偏倚存在吗？结果能够用一个与暴露和结局都相关但又不在因果通路上的因素（如年龄、吸烟、性行为、饮食等）来解释吗？如果结果不能用以上三种偏倚来解释，那会不会是机遇的结果呢？相对危险度（RR）或比值比（OR）及其95%可信区间是多少？差异有统计学显著性吗？如果没有，那研究有没有足够的效力来发现临床上重要的差异？如果以上分析都不能解释结果，那这时可以说研究结果可能是真的，值得关注。表5-6 观察性研究中偏倚的寻找和结果的解释 20三大类偏倚混杂偏倚存在吗？如果结果不能用以上

14、三种偏倚来解21第三节 临床研究中的常见偏倚 一、诊断与筛查研究中的常见偏倚二、预后研究中的常见偏倚三、治疗/预防效果评价中的常见偏倚四、病因与危险因素研究中的常见偏倚五、其他偏倚21第三节 临床研究中的常见偏倚 一、诊断与筛查研究中的常22一、诊断与筛查研究中的常见偏倚 (一)工作偏倚(work-up bias)(二)疾病谱偏倚(spectrum bias)(三)领先时间偏倚(lead time bias) (四)病程长度偏倚(length bias) (五)志愿者偏倚(volunteer bias)(六) 参考试验偏倚(reference test bias)(七)测量偏倚(measure

15、ment bias)22一、诊断与筛查研究中的常见偏倚 (一)工作偏倚(work23(一)工作偏倚(work-up bias)也称证明偏倚（verification bias），是指在评价诊断或筛检试验时，只对诊断或筛检试验出现阳性结果者才进一步用金标准方法加以确诊，而结果阴性者则不再做进一步检查就简单地认定无病，造成假阴性资料的缺乏，使观察到的灵敏度增加而特异度降低。该偏倚在肿瘤诊断试验中较普遍，如AFP检测诊断肝癌，AFP阴性者常会被认为无癌，但实际上原发性肝癌中AFP灵敏度只有60%左右，这样会出现很大一部分假阴性的病人，造成灵敏度虚高，特异度虚假。23(一)工作偏倚(work-up b

16、ias)也称证明偏倚（24(二)疾病谱偏倚(spectrum bias)又称疾病谱效应（spectrum effect），是常用来描述疾病异质性的一个术语，是指诊断或筛检试验的灵敏度和特异度在不同的病人亚组间存在差异，如果所选择的对象不能充分的代表各不同亚组，即可产生疾病谱偏倚 在临床上有些诊断试验的研究对象只对明确的健康者与诊断明确的病人进行比较和评价，而没有纳入与该病混淆的其他疾病，亦即没有纳入检验结果呈“灰色带”的病人，从而高估该诊断试验的各项参数。 24(二)疾病谱偏倚(spectrum bias)又称疾病谱25(三) 领先时间偏倚(lead time bias) 领先时间25(三)

17、领先时间偏倚(lead time bias) 领26(四) 病程长度偏倚(length bias)由于选择较长病程病例的比例不能代表所要研究的病例而产生的一种系统误差。在病例对照研究中，不是选择的新发病例，而是选择的现患病例，就可能产生这种偏倚。现患病例存活时间较长，获得的暴露因素的信息可能会不同于新发病例。26(四) 病程长度偏倚(length bias)由于选择较27(五) 志愿者偏倚(volunteer bias)也称为病人自我选择偏倚(self-selection bias)筛检参加者与不参加者之间，某些特征可能存在不同，使得通过筛检发现的病例的预后较临床期确诊的病例的预后好。如参加筛

18、检者可能因文化水平、卫生保健知识水平较高，平时比较注重健康问题，对吸烟、饮酒等不良生活习惯较为注意，对身体出现的异常症状也较为警惕，有较好的医疗依从性，这些都会对今后的存活率产生影响，从而导致偏倚。27(五) 志愿者偏倚(volunteer bias)也称为28(六)参考试验偏倚(reference test bias)由于金标准不够准确，会造成错分，即将有病者判为无病者，而将无病者判为有病者，将会影响诊断试验评价的准确性。任何一个金标准只是在特定历史条件下医学发展的产物，其真实性是相对的，过去可能是金标准，现在不一定是，因此认真选择金标准是提高诊断试验研究与评价质量的关键参考试验偏倚是指诊断

19、试验的金标准不妥造成的偏倚28(六)参考试验偏倚(reference test bia29(七) 测量偏倚(measurement bias)在诊断或筛查研究中，由于对研究对象进行观察和测量时，调查表的设计有缺陷、记录不完整、调查员的询问方式和态度不同，所用的仪器、设备、试剂不合格或不统一，试验观察者技术熟练程度不同、操作规范化程度不一样等均可影响测量结果，从而导致错判，称为测量偏倚 29(七) 测量偏倚(measurement bias)在诊30二、预后研究中的常见偏倚(一) 失访偏倚(lost to follow-up bias)(二) 零点偏倚(zero time bias)(三) 集合

20、偏倚(assembly bias) (四) 迁移性偏倚(migration bias) 30二、预后研究中的常见偏倚(一) 失访偏倚(lost to31(一) 失访偏倚(lost to follow-up bias)预后研究一般需要对研究对象进行前瞻性的随访，由于观察时间较长，研究对象中有人因搬迁、死亡、药物效果差或药物副作用等原因而退出研究队列，从而影响结果的真实性，由此产生的偏倚称为失访偏倚为了减少此类偏倚，预后研究通常要求失访率不应超过10%31(一) 失访偏倚(lost to follow-up b32(二) 零点偏倚(zero time bias)零点是指被观察疾病的起始时刻，如患者

21、进入观察时是处于该疾病的早期、中期还是晚期。在疾病预后研究中，不同的患者应用不同的随访起点，可影响研究结果的真实性，由此造成的偏倚称为零点偏倚理想的状态是每个研究对象的随访起点应当是该病发展的同一起始阶段，否则预后的结果就会产生偏倚32(二) 零点偏倚(zero time bias)零点是指33(三) 集合偏倚(assembly bias)也称集中偏倚、就诊偏倚，是一种选择偏倚指进入研究队列的患者之间除研究因素以外尚存在某些不一致的其他因素，而这些因素本身会对疾病的结局发生影响，如疾病的严重程度、病程长短、是否有合并症及有无治疗或不同的治疗措施等。由于各医院的性质、医疗条件和医务人员的专业水平

22、不同，收治患者的病情、病程和临床类型可能不同，就诊患者的经济收入在不同的地区也可能不同，这些因素都可影响疾病的预后。 33(三) 集合偏倚(assembly bias)也称集中偏34(四) 迁移性偏倚(migration bias)当病人从原来的队列或观察组换到另一队列或观察组时，称为迁移。如果迁移的例数多，则可影响结果的真实性，由此造成的偏倚称为迁移性偏倚由于从两个队列或两个观察组中迁出的成员是非随机的，而且是不均衡的，这样就可能破坏原来严谨的研究设计，影响两个队列或两个观察组间的可比性，最终影响研究的结论 34(四) 迁移性偏倚(migration bias)当病人35三、治疗/预防效果评

23、价常见偏倚 (一) 向均数回归(regression to the mean)(二) 霍桑效应(Howthorne effect)(三) 安慰剂效应(placebo effect) (四) 干扰(cointervention)和沾染(contamination) 35三、治疗/预防效果评价常见偏倚 (一) 向均数回归(re36(一) 向均数回归(regression to the mean)有些测量指标，如血压或其他生理指标，在初试时有些患者可以在异常水平，然而在没有治疗或干预的情况下，再次测试又回复到正常水平，这种现象称为向均数回归这种向均数回归现象可能是一种正常的生理波动，并不是治疗或干预

24、的结果。它可以造成误认为治疗有效的假象。在临床试验中，如所测试的指标可能存在着向均数回归现象，那么就应采取对同一个体进行不同时间的多次测定，如取均值，以排除其干扰36(一) 向均数回归(regression to the 37(二) 霍桑效应(Howthorne effect)在临床试验中，研究者对自己感兴趣的试验组的研究对象较对照组更为关心，而受到“关照”的研究对象由此而产生某种心理变化，进而改变了他们的行为，这往往会夸大治疗效果，这种现象称为霍桑效应37(二) 霍桑效应(Howthorne effect)在临38(三) 安慰剂效应(placebo effect)某些疾病的患者，由于依赖医药

25、而表现的一种正向的心理效应，即使服用无任何疗效的安慰剂也会表现出一定的疗效，即安慰剂效应。因此当以主观症状的改善情况作为疗效评价指标时，其效应中可能包含安慰剂效应38(三) 安慰剂效应(placebo effect)某些疾39(四) 干扰(cointervention) 与沾染(contamination)干扰指实验组或对照组额外地接受了类似试验药物的某种制剂，从而人为地夸大疗效的假象沾染是指对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地造成一种夸大对照组疗效的现象干扰和沾染的控制办法就是在临床试验中使用盲法并严格按治疗方案进行，在实施过程中不要随意增加和减少药物种类39(四) 干扰(coi

26、ntervention) 与沾染(c40四、病因/危险因素研究中的常见偏倚 (一) 奈曼偏倚(二) 检出偏倚或检出症候偏倚(三) 伯克森偏倚(四) 易感性偏倚(五) 无应答偏倚(六) 回忆偏倚(七) 报告偏倚和诱导偏倚(八) 诊断怀疑偏倚和暴露怀疑偏倚(九) 生态学偏倚40四、病因/危险因素研究中的常见偏倚 (一) 奈曼偏倚41(一) 奈曼偏倚(Neyman bias)又称现患-新发病例偏倚(prevalence-incidence bias)如果调查对象选自现患病例，即存活病例，所得到的信息中，很多信息可能只与存活有关，而未必与该病的发病有关，从而高估了某些暴露因素的病因作用。另一种情况是，某病的幸存者改变了生活习惯，从而降低了某个危险因素的水平，或当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，导致某一因素与疾病的关联误差41(一) 奈曼偏倚(Neyman bias)又称现患-新发42(一) 奈曼偏倚(Neyman bias)胆固醇水平队列研究*病例对照研究*到第6次检查时为止总共发生新冠心病人数到第6次检查时为止未发生新冠心病人数合计第6次检查时现患冠心病人数第6次检查时不患冠心病人为对照合计75%分位数854625473834720.05，经同质性检验两层OR差异无统计学意义