左洛复循证医学研究课件

1、1抗抑郁药循证医学研究最新进展2临床决策临床研究证据病例资料基础、临床和流行病学研究随机对照试验系统综述患者/医生因素文化信仰个人价值观经验文化程度外部的规定和限制政策法律社会标准时间医药费用支付知识指南伦理如何选择最佳的临床治疗措施？医生处方的客观依据3病因、诊断、治疗、预防、康复和预后刘鸣.用循证医学方法指导临床实践. 中国医学论坛报.什么是高质量临床证据？循证医学证据充分客观结果真实4循证医学中文献证据等级标准的系统性综述. 药物流行病学杂志, 2002; 11(3): 145-148.证据金字塔如何从循证医学角度解读临床研究？证据等级低高系统性综述和Meta分析随机双盲对照试验队列研究

2、病例对照研究系列病例分析病例报告观点、评论、意见动物研究离体(“试管”)研究5期刊缩写2005 被引用总数影响因子Immediacy Index2005文章数引用半衰期SCIENCE34599130.9276.3988277.3LANCET13161623.4076.2534237.1JAMA-J AM MED ASSOC9571523.3325.0823806.5ANN INTERN MED3839613.2544.3541758.5ARCH GEN PSYCHIAT2854212.6422.30312210.0AM J PSYCHIAT353388.2861.1363027.4PSYCHO

3、L REV134237.9862.2293510.0J NEUROSCI967327.5061.25412325.8NEUROBIOL AGING60465.3121.4291635.4J CLIN PSYCHOPHARM45105.1450.824916.1J CLIN PSYCHIAT144375.0380.7512535.6PSYCHOTHER PSYCHOSOM17644.9660.511476NEUROLOGY544394.9471.0987776.7PSYCHONEUROENDOCRINO38264.3810.8621096.4PSYCHOPHARMACOLOGY182553.99

4、40.44487.7PSYCHOSOM MED65863.6420.2841557.5PSYCHOL MED94163.4760.5281598.3PSYCHIAT RES-NEUROIM15982.6560.067755.6PSYCHOSOMATICS21702.3360.203697.1PSYCHIATRY108220.4292110.0常见期刊影响因子排序7关于12种新型抗抑郁药治疗急性中、重度抑郁症患者的疗效和可接受性的荟萃分析2009年1月发表于顶级医学专业杂志LancetCipriani A, et al. Lancet. 2009 Jan 28. 8研究目的评估12种新型抗抑郁药

5、治疗抑郁症的疗效和可接受性，为临床用药选择提供科学指导研究药物（按通用名字母顺序排列）安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林和文拉法辛研究描述研究入选1991-2007年共117项随机对照临床试验，共计25928例处于急性期（发作病程6-12周）的中、重度抑郁症患者研究概述10药品名称试验数出版时间（年）国家最初中位最近欧洲北美非洲亚洲多国安非他酮14199120032007110002西酞普兰1619932002200744014度洛西汀820022006200725001艾司西酞普兰19200020052007511002

6、氟西汀541991200020071513136氟伏沙明1119931998200632012米那普仑619942000200321020米氮平1319972002200533115帕罗西汀321993200120071213112瑞波西汀819972003200622001舍曲林27199320002007109021文拉法辛2819942002200775016入选研究具体情况一览11结果分析同时采用直接和间接两种对照比较分析方法，减少了可能因原始文献的试验项目资助所带来的倾向性而造成结果偏倚直接对照：药物间直接对照（head to head）的随机对照研究间接对照：以氟西汀作为对照药物的

7、间接对照研究研究全过程中，无任何一家医药企业介入研究方法12统计学分析配对荟萃分析（pair-wise meta-analysis）首先，进行配对荟萃分析，采用方法为将已完成的设计相同的治疗性对照研究综合起来。通过森林点阵图以及计算I2 研究统计学异质性的可能性。14统计学分析相关药物对照分析（reference drug comparison）使用氟西汀（fluoxetine）作为相关对照药物，进行比较。统计学分析剂量、缺失数据和研究赞助的影响还对剂量和数据输入进行了敏感性分析。并使用荟萃回归分析，对企业赞助对结果的影响进行分析。15疗效HDRS或 MADRS量表评分较基线值至少降低50%，

8、或第8周末CGI量表评分较基线值有“明显或非常明显改善”的患者比例变化作为评定标准可接受性以治疗8周内因任何原因中止治疗的患者数（治疗脱落率）作为评定指标结果评估17结果：敏感性分析排除了包括明确治疗剂量以外的相关剂量的研究试验，共得到109项试验。对只包括没有填补数据的试验，共得到了90项试验。然后重新进行多重治疗的荟萃分析，OR值结论并无变化。考虑赞助方偏倚因素后，得出的OR值也无显著变化，相关药物排序未发生变化。18药品名称范围(mg/d)低剂量中位剂量高剂量安非他酮150-450412.5西酞普兰20-6050度洛西汀60-10090艾司西酞普兰10-3025氟西汀20-6050氟伏沙

9、明50-300125米那普仑50-300125米氮平15-4537.5帕罗西汀20-6050瑞波西汀4-129舍曲林50-200125文拉法辛75-250218.75各种药物治疗抑郁症的对应比较剂量范围 19疗效分析结果在有效性方面，米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛和舍曲林更优于度洛西汀、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀的疗效“In terms of response, mirtazapine, escitalopram, venlafaxine, and sertraline were more efficacious than duloxetine, fluoxetine, fluvox

10、amine, paroxetine, and reboxetine.”20舍曲林与其他抗抑郁药疗效的直接对照比较0.11050.3安非他酮0.93(0.69-1.27)西酞普兰1.07(0.70-1.64)艾司西酞普兰1.12(0.77-1.61)氟西汀1.42(1.13-1.78)氟伏沙明0.83(0.36-1.88)米那普仑0.48(0.08-2.87)米氮平1.03(0.66-1.61)帕罗西汀1.76(0.93-3.32)瑞波西汀1.37(0.41-4.54)文拉法辛0.87(0.59-1.29)1.00.73舍曲林更优其他抗抑郁药更优优势比OR（95%可信区间）舍曲林vs.优势比OR

11、（随机对照试验）21舍曲林与其他抗抑郁药疗效的间接对照比较0.11070.3安非他酮0.87(0.72-1.05)西酞普兰0.88(0.72-1.07)度洛西汀0.79(0.62-1.01)艾司西酞普兰1.06(0.88-1.27)氟西汀0.80(0.69-0.93)氟伏沙明0.79(0.61-1.01)米那普仑0.81(0.60-1.11)米氮平1.10(0.90-1.36)帕罗西汀0.82(0.69-0.96)瑞波西汀0.54(0.41-0.71)文拉法辛1.02(0.86-1.22)1.00.83舍曲林更优其他抗抑郁药更优优势比OR（95%可信区间）vs.舍曲林优势比OR（以氟西汀为对照

12、）22以氟西汀为对照的12种抗抑郁药疗效的比较结果药品名称疗效（有效率）OR（95%区间）安非他酮0.93(0.77-1.11)西酞普兰0.91(0.76-1.08)度洛西汀1.01(0.81-1.27)艾司西酞普兰0.76(0.65-0.89)氟伏沙明1.02(0.81-1.30)米那普仑0.99(0.74-1.31)米氮平0.73(0.60-0.88)帕罗西汀0.98(0.86-1.12)瑞波西汀1.48(1.16-1.90)舍曲林0.80(0.69-0.93)文拉法辛0.78(0.68-0.90)OR=优势比，CI=可信区间. P1氟西汀更优值越小越优24治疗可接受性分析的结果在可接受性

13、方面，艾司西酞普兰、舍曲林、西酞普兰和安非他酮较其它新一代抗精神病药有更好的耐受性“In terms of acceptability, escitalopram, sertraline, citalopram, and bupropion were better tolerated than other new-eneration antidepressants.”25舍曲林与其他抗抑郁药的可接受性直接比较107安非他酮1.51(0.86-2.64)西酞普兰1.49(1.02-2.18)艾司西酞普兰0.81(0.51-1.29)氟西汀0.80(0.56-1.14)氟伏沙明0.68(0.09-

14、5.15)米那普仑0.59(0.20-1.74)米氮平0.76(0.45-1.28)帕罗西汀0.68(0.30-1.54)瑞波西汀0.57(0.12-2.71)文拉法辛0.56(0.24-1.33)1.02舍曲林更优其他抗抑郁药更优优势比OR（95%可信区间）舍曲林vs.0.80.10.5优势比OR（随机对照试验）27以氟西汀作为对照的12种抗抑郁药的可接受性比较结果药品名称可接受性（脱落率）OR （95%区间）安非他酮1.12(0.92-1.36)西酞普兰1.11(0.91-1.37)度洛西汀0.84(0.64-1.10)艾司西酞普兰1.19(0.99-1.44)氟伏沙明0.82(0.62-

15、1.07)米那普仑0.97(0.69-1.32)米氮平0.97(0.77-1.21)帕罗西汀0.91(0.79-1.05)瑞波西汀0.70(0.53-0.92)舍曲林1.14(0.96-1.36)文拉法辛0.94(0.81-1.09)OR=优势比，CI=可信区间. P0.05. OR值1氯西汀更优值越大越优28可接受性的进一步排序分析结果可接受性累积可能性艾司西酞普兰、舍曲林、安非他酮和西酞普兰的可接受性最佳度洛西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和瑞波西汀的可接受性最低29对12种新型抗抑郁药作进一步治疗疗效的排序分析发现艾司西酞普兰和舍曲林在疗效和可接受性上可达到最佳平衡，是中、重度抑郁症急性期治疗的

16、最优选择瑞波西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和度洛西汀为疗效和可接受性较差的药物，不宜用于急性期抑郁症患者的首选研究结果总结30哪个药物更值得推荐？31舍曲林在许多国家的治疗费用均较艾司西酞普兰更低，临床应用更优于艾司西酞普兰文中指出32综合分析疗效可接受性疗效可接受性艾司西酞普兰舍曲林在疗效、可接受性和性价比上达到最佳平衡，可能是中、重度抑郁症急性期治疗的最佳选择性价比33研究结论舍曲林在疗效、可接受性和性价比上可达到最佳平衡，是中、重度抑郁症早期治疗的最佳选择34左洛复为何被推荐为中、重度抑郁症患者急性期治疗的最佳药物？35【解读】左洛复是强效和高选择性的SSRIs，对去甲肾上腺素和多巴胺仅有微弱

17、作用，可能与左洛复具有除抗抑郁作用以外的其他临床益处有关，如抗焦虑作用、不影响警觉性操作等左洛复卓越的疗效与其药理机制有关左洛复中文说明书.36A：5-HT合成B：5-HT释放C：5-HT吸收D：5-HT能神经冲动传导E：5-HT再摄取F：5-HT代谢左洛复通过抑制中枢神经系统突触前神经元对5-HT再摄取而调整突触间隙的5-HT的有效浓度ABCDEFSSRIs：5-羟色胺再摄取抑制剂5-HT：5-羟色胺左洛复是强效和高选择性的SSRIs左洛复中文说明书.37IC50 值越小，对5-HT再摄取抑制的能力越强Hyttel J. Int Clin Psychopharmacol, 1994; 9(s

18、uppl 1): 19-26.抑郁情绪焦虑惊恐发作恐怖症贪食强迫症5-HT功能不足可导致的症状IC50：半数抑制浓度常数左洛复对5-HT再摄取抑制作用突出SSRIs对5-HT再摄取抑制作用的 IC50值比较药品名称IC50值左洛复0.19帕罗西汀0.29西酞普兰1.8氟伏沙明3.8氟西汀6.838DA：多巴胺SSRI类药物中，左洛复对DA的再摄取具有抑制作用左洛复中文说明书.39Bolden-Watson & Richelson. Life Sci. 1993; 52(12): 1023-1029.不同抗抑郁药对DA再摄取抑制作用的比较与DA受体的亲和力(1/Ki100)拮抗5-HT引起的催乳

19、素水平升高不影响注意力改善认知功能增加突触间隙DA水平左洛复对DA具有独特的再摄取抑制作用40【解读】左洛复很少引起镇静作用、抗胆碱作用(如口干、便秘等)和心脏毒性(如心率、血压的变化等)，是安全性很高的抗抑郁药左洛复中文说明书.左洛复卓越的安全性也与其药理机制有关41左洛复文拉法辛西酞普兰左旋西酞普兰帕罗西汀氟伏沙明氟西汀CYP 1A2CYP 2D6CYP 2C9/10CYP 2C19CYP 3A3/4+ + 无或极小的影响 (150%) *该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比美国门诊抑郁诊治指南第二版中对于抗抑郁药对P450酶影响的比较Second Edi

20、tion: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Practitioner 左洛复对P450酶的影响小42使用方法：每日一次，早晚均可，可与食物同服，也可单独服用初始治疗：每日服用一片(50mg)剂量范围：50-200mg/d剂量调整：因左洛复具有线性药代动力学特征，疗效不佳而对药物耐受性较好的患者可增加剂量，剂量的调整时间间隔不应短于1周，服药7日内可见疗效左洛复说明书.左洛复说明书推荐治疗剂量药品名称范围(mg/d)低剂量中位剂量高剂量舍曲林50-200125Lancet研究中舍曲林推荐的中位剂量

21、为75-125mg/d43瑞波西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和度洛西汀为疗效和可接受性较差的药物，不宜用于抑郁患者急性期治疗首选44在中、重度抑郁症患者急性期治疗中，帕罗西汀为何不被推荐与瑞波西汀、氟伏沙明和度洛西汀比较，帕罗西汀在临床上更为常用？45累积可能性累积可能性25项6-12周的随机对照研究*荟萃分析结果(N=4822)疗效可接受性00.20.40.600.20.40.6帕罗西汀舍曲林*包括4项帕罗西汀与舍曲林直接对比的4随机对照研究和帕罗西汀与氟西汀对比的13项随机对照研究以及舍曲林与氟西汀对比的8项随机对照研究疗效可接受性排序排序荟萃分析结果示，舍曲林的疗效和可接受性均较帕罗西汀更优C

22、ipriani A, et al. Lancet. 2009 Jan 28. 46与帕罗西汀相关的疗效分析结果帕罗西汀的疗效仅优于氟西汀和瑞波西汀，而低于舍曲林、安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、氟伏沙明、米那普仑、米氮平、艾司西酞普兰和文拉法辛47帕罗西汀与其他抗抑郁药疗效的直接比较0.11070.3安非他酮1.37(0.56-3.36)西酞普兰0.65(0.44-0.96)度洛西汀1.10(0.74-1.63)艾司西酞普兰0.89(0.61-1.32)氟西汀0.99(0.85-1.22)氟伏沙明1.20(0.74-1.96)米那普仑1.05(0.67-1.65)米氮平0.79(0.59-1.0

23、6)舍曲林0.57(0.30-1.07)文拉法辛0.89(0.58-1.36)1.00.73帕罗西汀更优其他抗抑郁药更优优势比(95%可信区间)帕罗西汀vs.优势比(随机对照试验)48帕罗西汀与其他抗抑郁药疗效的间接比较0.11070.3安非他酮1.06(0.87-1.30)西酞普兰1.08(0.90-1.30)度洛西汀0.97(0.78-1.20)艾司西酞普兰1.30(1.10-1.53)氟西汀0.98(0.86-1.12)氟伏沙明0.96(0.76-1.23)米那普仑1.00(0.74-1.33)米氮平1.35(1.11-1.64)瑞波西汀0.67(0.51-0.86)舍曲林1.22(1.

24、04-1.45)文拉法辛1.27(1.06-1.49)1.00.73帕罗西汀更优其他抗抑郁药更优优势比(95%可信区间)vs.帕罗西汀优势比(以氟西汀为参比)49与帕罗西汀相关的可接受性分析结果帕罗西汀可接受性仅优于瑞波西汀，而低于氟西汀、安非他酮、西酞普兰、度洛西汀、氟伏沙明、米那普仑、舍曲林、米氮平、艾司西酞普兰和文拉法辛50帕罗西汀与其他抗抑郁药可接受性的直接比较0.11070.3安非他酮1.16(0.61-2.20)西酞普兰0.99(0.61-1.60)度洛西汀1.10(0.81-1.50)艾司西酞普兰1.33(0.85-2.07)氟西汀1.08(0.92-1.26)氟伏沙明0.93(

25、0.54-1.60)米那普仑1.14(0.65-1.99)米氮平1.19(0.86-1.65)舍曲林1.47(0.65-3.33)文拉法辛1.19(0.75-1.90)1.00.73帕罗西汀更优其他抗抑郁药更优优势比(95%可信区间)帕罗西汀vs.优势比(随机对照试验)51帕罗西汀与其他抗抑郁药可接受性的间接比较0.11070.3安非他酮0.81(0.65-1.00)西酞普兰0.81(0.65-1.01)度洛西汀1.08(0.84-1.40)艾司西酞普兰0.76(0.62-0.93)氟西汀0.91(0.79-1.05)氟伏沙明1.10(0.84-1.47)米那普仑0.94(0.68-1.31)米氮平0.93(0.75-1.17)瑞波西