中医药大学生物化学JC整理18-药物载体内的肝胆生化(2)课件

1、第 十 九 章 肝 胆 生 化Biochemistry in Liver第一节 概 述肝细胞结构与功能的异质性(heterogeneity)原因不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。I 带 (门管周带 periportal zone)III 带 (小叶中心带 centrolobular zone)II 带 (介于I带与III带之间)以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：目 录肝门管区肝门管区中央静脉中央静脉终末微血管肝细胞分带示意图箭头表示血流方向肝脏形态结构特点两条入肝血管两条输出道路丰富的肝血窦肝细胞微细结构丰富第 二 节肝在物质代谢中的作用Function of Liv

2、er in Material Metabolism 不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出空腹状态肝糖原分解饥饿状态以糖异生为主脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖二、肝在脂类代谢中的作用 回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、脂蛋白的降解 (LDL) 作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。三、肝在蛋白质代谢中的作用在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（40%，球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外,仅

3、在肝合成）在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。清除血氨及胺类，合成尿素。四、肝在维生素代谢中的作用脂溶性维生素的吸收维生素的储存是Vit A、E、K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成维生素的转化Vit D3 25-(OH)-Vit D3水溶性维生素辅酶的组成成分五、肝在激素代谢中的作用激素的灭活 (inactivation of hormone)激素主要在肝中转化，降解或失去活性的过程称为激素的灭活。* 灭活和排泄胆道系统肝分泌胆囊浓缩(肝胆汁)(胆囊胆汁)主要有机成分胆汁酸盐(含量最高)、多种酶类等一、胆

4、汁胆汁酸(bile acids)的概念胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。（一）胆汁酸的分类 按结构分 游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸(conjugated bile acid)二、胆汁酸的代谢 结合胆汁酸（与甘氨酸、牛磺酸结合）CONHCH2CH2SO3H 例：牛磺胆酸例：甘氨胆酸CONHCH2COOH 按来源分初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸(secondary bile acid)初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁

5、酸。次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。目 录胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸次级胆汁酸目 录鹅脱氧胆酸石胆酸次级胆汁酸初级胆汁酸（二）胆汁酸的代谢1. 初级胆汁酸的生成部位：肝细胞的胞液和微粒体中原料：胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路限速酶：胆固醇7-羟化酶 胆固醇(27C)7-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7-羟化酶 过 程胆汁酸肠肝循环概 念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。目 录（三）胆汁酸的功能1.促进脂类的消化与吸收立体构型亲水与疏水两个侧

6、面2.抑制胆汁中胆固醇的析出 (防止胆结石的发生)胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 101疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型第 四 节 胆色素的代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundice胆色素(bile pigment)是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等。胆色素的概念胆红素(bilirubin)来源体内的铁卟啉化合物血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。约80来自衰老红细胞中血红蛋白的分解。一、胆红素的生成与转运生 成 过 程 部位肝、脾、骨髓单核巨噬细胞系统细胞微粒体与胞液中 过程血红蛋白血

7、红素珠蛋白氨基酸胆红素 胆红素的性质亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 胆红素的生成过程胆红素的转运 意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。 竞争结合剂如磺胺药，水杨酸，胆汁酸等 运输形式胆红素清蛋白复合体二、胆红素在肝中的转变摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞 转运内质网在胞浆与配体蛋白结合转化部位：滑面内网质反应：结合反应（主要结合物为 UDP葡萄糖醛酸，UDPGA）酶：葡萄糖醛酸基转移酶产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素胆红素葡糖醛酸一酯 + UDP -葡糖醛酸UDP-葡糖醛酸基转移酶胆红

8、素葡糖醛酸二酯 + UDP 胆红素 + UDP -葡糖醛酸胆红素葡糖醛酸一酯 + UDPUDP-葡糖醛酸基转移酶 葡糖醛酸胆红素的生成排 泄结合胆红素（水溶性强）从肝细胞毛细胆管排泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道。三、胆红素在肠道中的变化和胆色素的肠肝循环 结合胆红素胆素原肠 菌葡萄糖醛酸还原胆素氧化过程胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -尿胆素原胆 素：i -尿胆素，粪胆素， d -尿胆素游离胆红素胆素原的肠肝循环概 念肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环(bilinogen enterohepatic circulation)。

9、胆素原肠肝循环的过程四、血清胆红素与黄疸结合胆红素：与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为结合胆红素，又称直接胆红素。 游离胆红素：未与葡萄糖醛酸结合的胆红素称为游离胆红素，又称间接胆红素。 两种胆红素正常血清胆红素浓度116mol/l (0.1 1mg/dl)4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素 项 目 游离胆红素 结合胆红素 别 名间接胆红素，血胆红素直接胆红素，肝胆红素与葡萄糖醛酸结合未结合结合与重氮试剂反应慢或间接反应迅速直接反应水中溶解度小大经肾随尿排出不能能通透细胞膜对脑的毒性作用大无 两种胆红素的区别黄疸 (jaundice)概念高胆红素血症黄疸种类(按血清胆红素的来源)溶血性黄疸 (he

10、molytic jaundice)肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸(obstructive jaundice)是由于红细胞在单核- 吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高所致。血：游离胆红素 重氮试验（间接阳性）尿：尿胆红素（-） 尿胆素 尿色加深便：颜色加深（一）溶血性黄疸（肝前性黄疸） 由于肝细胞破坏，其摄取转化和排泄胆红素能力降低所致。 血：游离、结合胆红素 重氮试验（直、间接阳性） 尿：尿胆红素（+） 便：颜色变浅或正常（二）肝细胞性黄疸（肝性黄疸） 各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细血管内压

11、力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血, 造成血清胆红素升高所致。 血：结合胆红素 重氮试验（直接阳性） 尿：尿胆红素（+） 尿胆素 尿色变浅 便：颜色变浅，陶土样便（三）阻塞性黄疸（肝后性黄疸） 第 五 节 肝的生物转化作用Biotransformation Function of Liver一、生物转化的概念生物转化的定义一些非营养物质在体内的代谢，改变极性、增加水溶性，使之易排出体外的过程称为生物转化 (biotransformation) 。生物转化的对象内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解

12、毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。 生物转化的主要场所肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。 肝的生物转化作用解毒作用二、生物转化反应的主要类型概 述第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应* 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。* 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。（一）氧化反应最多见的生物转化反应1. 微粒体依赖P450的加单氧酶系：其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。 存在部位：微粒体内(滑面内质网) 组成：Cyt P450，NADPH

13、+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O多环芳烃的生物转化过程目 录2. 线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) 存在部位：线粒体内 催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O3. 醇脱氢酶及醛脱氢酶系 存在部位：胞液中 催化的反应醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。（二）还原反应硝基还原酶类 (nitroreductase)偶氮还原酶类 (azoreductase)还原产物：相应胺类（三）水解反应多种水解酶类结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应 结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团 （四）结合反应目 录2NAD+2NADH+ 2H+UDPG脱氢酶* 催化酶葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases, UGT) 举例：+ UDPGA苯酚+ UDP苯葡糖醛酸苷雌酮2. 硫酸结合反应* 硫酸供体3磷酸腺苷5磷酸硫酸( PAPS)* 催化酶硫酸转移酶 (sulfate trans