华北理工生物药剂学与药物动力学课件06药物排泄

1、第六章药物排泄2022/9/8heuu-lxn2排泄途径肾排泄：大多数药物及其代谢物胆汁排泄：肾外排泄中最主要的途径其他：肠道、肺、 汗腺、乳汁、唾液 排泄的特点大多数药物为被动转运排泄器官药物浓度有治疗价值，也有ADR排泄器官功能障碍引起蓄积2022/9/8heuu-lxn3第一节 药物的肾排泄肾排泄（renal excretion）1. 肾小球滤过（glomerular filtration）2. 肾小管的重吸收（tubular reabsorption）3. 肾小管的分泌（ tubular secretion ） 肾排泄 = 1 - 2 + 32022/9/8heuu-lxn4肾近曲小管

2、：重吸收重要部分（Na+，Cl-，H2O，K+，HCO3-，葡萄糖，氨基酸）（ 血浆蛋白结合药物的分泌）髓袢降支和升支：第一段降支粗段；第二段U形，第三段升支粗段（ H2O 、Na+和Cl-的重吸收）。远曲小管：重吸收（ Na+，Cl-，K+，HCO3- ）和分泌（NH3 ， K+和H+ ）。药物被动重吸收和主动分泌位置。重吸收H2O和 Na+ ，分泌NH3 和H+集合管出球小动脉较入球小动脉细，在血管球内形成较高的压力两层上皮细胞 毛细血管网肾小体 肾单位肾动脉1/10滤过99%重吸收尿2022/9/8heuu-lxn6一、肾小球的滤过作用特点通透性高（610nm小孔）滤过面积大（1.6m2

3、）加压过滤（入球口径大）速度快，量多（180L / 天）血浆蛋白结合的药物不被滤过。 允许相当于或小于白蛋白分子量（68000）的分子滤过（近曲小管重吸收）2022/9/8heuu-lxn7肾小球滤过率glomerular filtration ratio , GFR：单位时间（每分钟）两肾生成的超滤液量。一般采用间接方法进行测定，选择分子量适中，能自由通过肾小球，不被肾小管分泌、重吸收，不被破坏等性质的物质，如菊粉、肌酐。2022/9/8heuu-lxn8血浆中菊粉的量PGFR，尿液中菊粉的量U V，二者相等 GFR U V / P男：125 ml/min ，女：低10肾功能不全，GFR降低

4、2022/9/8heuu-lxn9二、肾小管的重吸收肾小球滤过血浆：180 L / d尿量：1.5 L / d，99%重吸收 主动重吸收：内源性物质，如NaCl：肾小球滤过1 kg/d，尿排出510 g/d 被动重吸收：外源性物质，如药物2022/9/8heuu-lxn10被动重吸收的影响因素药物的脂溶性脂溶性 ，非解离 重吸收 药物代谢后，极性 排泄尿 pH尿量2022/9/8heuu-lxn11尿 pH解离，重吸收 排泄 Handerson-Hasselbalch方程式 弱酸性药物： A- HA 10pH-pKa， pKa = 37.5 弱碱性药物： A- HA 10pKa-pH， pKa

5、 = 612 2022/9/8heuu-lxn12碱化尿液： NaHCO3酸化尿液： NH4Cl，Vc甲基苯丙胺：正常，16h，16尿排泄 NaHCO3，1-2尿排泄 NH4Cl ，70-80尿排泄2022/9/8heuu-lxn13解释巴比妥类中毒：5NaHCO3 200ml，ivgtt 碱化尿液，尿pH 解离度 排泄安定类中毒：（Vc5GS，ivgtt）酸化尿液，尿pH 解离度 排泄2022/9/8heuu-lxn14尿液性质 使排泄增多的药物 碱性巴比妥类、磺胺类、呋喃妥因、保泰松、香豆素类、对氨水杨酸、水杨酸类、萘啶酸、链霉素酸性吗啡、哌替啶、抗组胺药、美加明、氨茶碱、奎尼丁、阿米替林

6、 尿液酸碱性对药物排泄的影响2022/9/8heuu-lxn15尿量药物重吸收为被动转运，一级速度尿量 药物浓度 重吸收 中毒药物解救： 改变尿液pH 服利尿药2022/9/8heuu-lxn16三、肾小管的主动分泌药物 主动转运 分泌排泄 尿 * 阴离子（有机酸）分泌机制* 阳离子（有机碱）分泌机制* 药物转运体：P-gp2022/9/8heuu-lxn17阴离子分泌机制膜上有阴离子的载体弱酸性药物：PAH、水杨酸、SNs阳离子分泌机制膜上有阳离子的载体弱碱性药物：多巴胺、胆碱、普鲁卡因互不干扰， 互不影响逆浓度， 载体，能量竞争性， 饱和性2022/9/8heuu-lxn18抑制肾小管分泌

7、药 使分泌减少的药物 丙磺舒青霉素类、吲哚美辛水杨酸类丙磺舒、保泰松、吲哚美辛双香豆素类氯磺丙脲保泰松乙酰苯磺酰环乙脲羟基保泰松 青霉素 肾小管分泌相互作用的药物2022/9/8heuu-lxn19四、肾清除率renal clearane，Clr：单位时间内，从肾脏清除的含药血浆体积。 2022/9/8heuu-lxn20以尿素为例尿素在血浆中的浓度0.25 mg/ml，每分钟排尿量1ml，尿中的浓度19.5 mg/ml，人体肾血浆流量为660 ml/min，求尿素的肾清除率。尿素在尿中排泄量UV=19.5mg/min，尿素的肾清除率：19.5mg/min / 0.25mg/ml = 78 m

8、l/min，肾脏每分钟能完全清除78ml血浆中的尿素。2022/9/8heuu-lxn21通过肾清除率推测排泄机制正常值为125 mL/min。Clr =125：只有肾小球滤过，如菊粉Clr 125（mL/min）：肾小管的分泌，离子药物Clr 高蛋白食物 糖酶诱导剂：胆汁流量剂型因素分子大小和极性M300：易，500排泄率大；M5000 ：极少有一定极性易排泄（主动转运）肠肝循环2022/9/8heuu-lxn37肾排泄与胆汁排泄相互代偿大鼠结扎肾动脉和肾静脉后，头孢唑啉经胆汁排泄增加4.5倍，结扎胆管，肾排泄从16%增加到50%。2022/9/8heuu-lxn38研究胆汁排泄的方法在体法

9、胆管插管：胆汁2022/9/8heuu-lxn39粪排泄粪便中药物来源：未吸收药物、胆汁排入肠道、药物自肠道排泄。肠上皮细胞P-糖蛋白（P-gp）表达水平沿小肠增加，最高在结肠如地高辛、红霉素、苯妥英等排泄2022/9/8heuu-lxn40 第三节 药物的其他排泄途径一、药物从乳汁排泄 绝大多数药物在乳汁中排泄量2%，但有可能造成一些药物在婴儿体内蓄积，发生严重的毒副作用，因此，哺乳期妇女应禁用或慎用某些药物。2022/9/8heuu-lxn41影响乳汁排泄的因素药物的浓度梯度：母体血药浓度药物的脂溶性弱碱性药物易进入乳汁：乳汁pH 6.8-7.3， pH乳 pH血药物分子量越小，越容易转运

10、。2022/9/8heuu-lxn42乳母慎用药物抗菌类：四环素、氯霉素、红霉素、卡那霉素、磺胺异恶唑等中枢抑制药：苯妥英钠、苯巴比妥、安定、利眠宁等其它：碘化物、奎宁、利血平、灭滴灵、避孕药和抗肿瘤药物等2022/9/8heuu-lxn43二、药物从唾液排出以唾药浓度作为血药浓度的指标，研究药物的代谢动力学。药物主要以被动扩散进入唾液，也有经主动转运的患者服用碳酸锂后，唾液中锂粒子浓度是血浆中浓度的23倍。2022/9/8heuu-lxn44三、药物从肺排泄呼气与肺活量、吸收气体的温度有关四、药物从汗腺排泄 水分、盐类、水杨酸、乳酸和尿素等2022/9/8heuu-lxn45本章要求掌握药物

11、肾排泄的三种机制，影响肾排泄的主要因素；肾清除率的意义。熟悉药物胆汁排泄的过程、特点；肝肠循环概念及其对药物作用的影响。了解药物排泄的其它途径。2022/9/8heuu-lxn46排泄途径肾排泄：大多数药物及其代谢物胆汁排泄：肾外排泄中最主要的途径其他：肠道、肺、 汗腺、乳汁、唾液 2022/9/8heuu-lxn47肾排泄1. 肾小球滤过（glomerular filtration）2. 肾小管的重吸收（tubular reabsorption）3. 肾小管的分泌（ tubular secretion ） 肾排泄 = 1 - 2 + 32022/9/8heuu-lxn48肾小管的重吸收 主动

12、重吸收：内源性物质 被动重吸收：外源性物质，如药物2022/9/8heuu-lxn49尿 pH解离，重吸收 排泄 碱化尿液： NaHCO3酸化尿液： NH4Cl，Vc2022/9/8heuu-lxn50尿量药物重吸收为被动转运，一级速度尿量 药物浓度 重吸收 中毒药物解救： 改变尿液pH 服利尿药2022/9/8heuu-lxn51肾小管的主动分泌药物 主动转运 分泌排泄 尿 * 阴离子（有机酸）分泌机制* 阳离子（有机碱）分泌机制* 药物转运体：P-gp2022/9/8heuu-lxn52肾清除率renal clearane，Clr：单位时间内，从肾脏清除的含药血浆体积。 2022/9/8h