神经系统变性疾病 课件

1、神经系统变性疾病山东大学齐鲁医院神经内科刘颖 概 述定义：神经系统变性疾病又称为神经变性疾病（neurological degenerative diseases），是指遗传性和内源性病因造成的神经元变性和继发脱髓鞘变化的一组慢性、多变化的进展性疾病。概 述理论上，本章抽象，不易看懂，难以理解；实践中，疑难杂病，慢性进展，误诊误治； 俗称“三不”（病因不明，疗效不好，预后不良）；科研上，久攻难克，选题多； 概 述阿尔茨海默病（Alzheimer disease , AD），老龄，隐袭起病，进行性智能衰退，伴有人格改变。9.21为世界痴呆日2012年主题“Dementia:Living toge

2、ther 携手同行”。关注老年痴呆症帕金森病（Parkinson disease, PD）：临床表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态异常等帕金森名人: 美国前总统罗纳德威尔逊里根 比尔克林顿 塞吉布林 陈景润 阿里 米高福克斯 巴金 巩特尔冯哈根斯 邓小平 张光直 弗朗西斯科佛郎哥 阿道夫希特勒 若望保禄二世 皮埃尔特鲁多 萨尔瓦多达利 凯瑟琳赫本 比利葛理翰道 格拉斯麦克阿瑟概 述概 述肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）：临床表现为肌无力、肌萎缩和肌束震颤，伴腱反射亢进、病理征等。当今的“爱因斯坦”斯蒂芬霍金2002年8月，出席有4

3、000多名海内外学者的国际数学家大会。 霍金先生以研究黑洞出发,探索了宇宙的起源和归宿,解答了人类有史以来一直探索的问题时间没有开端,空间没有边界。其著作时间简史:从大爆炸到黑洞被译成40余种文字。北京时间2009年4月24日凌晨在剑桥大学阿登布鲁克医院病逝。概 述神经变性疾病的分类（根据受累的系统）.大脑皮质变性： 阿尔茨海默病（Alzheimer disease. AD） 额颞叶痴呆 （frontotemporal dementia, FTD）.基底神经节变性： 帕金森病 纹状体黒质变性 进行性核上性麻痹 . 脑干小脑变性： 各种小脑型共济失调 橄榄-桥脑-小脑变性概 述. 脊髓变性： 进

4、行性痉挛性截瘫 进行性后索变性. 运动系统变性： 运动神经元病. 自主神经系统变性： Shy-Drager综合征 神经变性疾病的分类（根据受累的系统）概 述神经系统变性疾病的一般临床特点发病隐袭：缓慢进行性发展，病程较长：病灶呈选择性，常常是一定解剖部位的一个或几个系统的神经元受损：症状多样化，几个系统损害的临床症状常常互相重叠：实验室检查变化较少，缺乏具有诊断价值的特异性生物学标志物：影像学检查可以正常，或有轻度至重度的脑萎缩性改变：一、运动神经元病（motor neuron disease, MND）运动神经元病定义：运动神经元病（motor neuron disease, MND）是一组

5、病因未明的选择性侵犯脊髓前角细胞、脑干后组运动神经元、皮质锥体细胞及锥体束的慢性进行性神经变性疾病。临床特征：上、下运动神经元损害的不同组合，表现为肌无力、肌萎缩与锥体束征；感觉和括约肌功能一般不受影响；临床相对少见，发病率1-2/10万；运动神经元病分类：运动神经元病的病变部位与分类病 因病因不清分子遗传机制：家族性ALS占5-10%，铜/锌超氧化物歧化酶(SOD1)基因突变与之有关已被公认，目前发现该基因超过140个突变类型，相继发现TDP43（一种DNA和RNA结合蛋白）等10个基因与ALS有关。氧化应激机制：碳酰蛋白和8-羟基-2-脱氢鸟嘌呤（反应组织氧化损害的指标）在MND患者的脑和

6、脊髓内水平偏高。MND患者肝脏内存在异常线粒体，在神经元坏死和凋亡过程中起重要作用病 因病因不清兴奋性氨基酸介导的神经毒性作用及转运缺陷机制：MND患者的血和脑脊液中谷氨酸水平偏高，过度刺激谷氨酸受体，可引起细胞水肿、诱导细胞凋亡；外源性兴奋性氨基酸可使机体产生类似脊髓前角细胞损害症状。神经营养因子缺乏机制：无足够证据表明神经营养因子缺乏是引起MND的主要病因其他：金属代谢异常，关岛型ALS患者海马神经元中铝、钙、硅含量增高。病 理病理：运动神经元的选择性丢失失神经支配导致的肌纤维萎缩ASL病理诊断标准：运动皮质的大锥体细胞消失，脊髓前角细胞和脑干的运动神经元脱失并出现异常的细胞病理改变，皮质

7、脊髓束变性和脱髓鞘改变。临床表现发病年龄：40岁，男女通常起病形式：单侧上肢的下运动神经元损害症状，手指活动不灵和力弱，伴伸腕困难少数患者从下肢起病，渐延及双上肢，上肢起病约为下肢起病的2倍，临床特征：上、下运动神经元受损的症状和体征并存，表现为肌无力、肌萎缩与锥体束征不同的组合，感觉和括约肌功能一般不受影响。临床表现肌萎缩：大、小鱼际肌前臂、上臂及肩胛带肌下肢肌（眼外肌、括约肌不受累）肌束颤动：（有指导价值）锥体束征：痉挛性瘫痪、剪刀步态、肌张力增高、腱反射亢进、Babinski征阳性延髓麻痹较晚出现，少数为首发症状：构音障碍、吞咽咀嚼困难、舌肌萎缩伴纤颤最终死因：呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染

8、，生存期数月至10余年不等；临床分类肌萎缩侧索硬化（amyotrohpic lateral sclerosis, ALS）：经典型；发病年龄：45岁以上，男性女性；典型上、下运动神经元同时受累的临床特征：首发症状：一侧或双侧手指笨拙、无力，肌肉萎缩（大、小鱼际肌前臂、上臂及肩胛带肌下肢肌），眼外肌、括约肌不受累，肌束颤动；锥体束征（肌张力增高、腱反射亢进、Hoffmann征(+)，Babinski征(+)）进展过程：受累的上肢对侧上肢同侧下肢对侧下肢球部受累延髓麻痹较晚出现，少数为首发症状：预后不良：最终死于呼吸肌麻痹或并发呼吸道感染，生存期数月至10余年不等；临床分类进行性肌萎缩（progr

9、essive muscular atrophy, PMA）：发病年龄：30岁左右，略早于ALS，男性女性；仅限于下运动神经元损害（脊髓前角细胞和脑干运动神经核）：首发症状：一侧或双侧肌肉萎缩、无力，肌张力降低、肌束颤动、腱反射减弱、病理征()，锥体束征（肌张力增高、腱反射亢进、Hoffmann征(+)，Babinski征(+)感觉和括约肌功能不受累；晚期发展至全身肌肉萎缩、无力，生活不能自理，最终常死于肺部感染进展较慢，病程可长达5年以上或更长；临床分类进行性延髓麻痹（progressive bulbar palsy, PBP)：少见发病年龄：4050岁单独损害延髓运动神经核：进行性发音不清、

10、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳，舌肌萎缩明显，伴舌肌纤颤；咽反射消失；同时损害双侧皮质脑干束：强哭强笑、下颌反射亢进 假性球麻痹与真性球麻痹共存；进展较快，12年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染临床分类原发性侧索硬化（primary lateral sclerosis, PLS)：罕见中年以后发病，起病隐匿，进展缓慢首发症状：双下肢对称性僵硬、乏力，逐渐累及双上肢；仅累及锥体束：剪刀步态；进行性发音不清、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳，四肢肌张力痉挛性增高，腱反射亢进、病理征阳性；无束颤和肌萎缩；感觉和括约肌不受累进展慢，可存活较长时间辅助检查神经电生理检查（肌电图）：早期运动神经传导速度基本正常，随病

11、情进展可出现复合肌肉动作电位（CAMP）幅度下降；感觉神经传导一般正常；肌电图：典型失神经支配改变：静息状态下可见纤颤电位、束颤电位、运动单位数目减少四段肌电图：球部、颈、胸、腰骶（球肌、胸锁乳突肌、椎旁肌）神经影像学检查：无特异性，颅脑CT和MRI可见大脑皮质不同程度萎缩；肌肉活检：早期可见散在小范围的萎缩性I型和II型肌纤维，后期可见群组萎缩；随着无创检查的发展，肌肉活检较少作为本病的诊断依据，主要做为临床相关疾病的鉴别诊断 诊 断临床诊断：中年以后的隐袭性起病，慢性进行性病程；以肌无力、肌萎缩和肌束震颤，伴腱反射亢进、病理征等上、下运动神经元同时受累为主要表现；无感觉障碍，有典型神经源性

12、改变肌电图表现诊 断 标 准世界神经病学联盟（WFN）于1994年在西班牙提出了ALS的El Escorial 国际诊断标准：（1998年修订）必需具备 ：临床、肌电图或神经病理检查有下运动神经元损害的证据；临床检查有上运动神经元损害的证据；神经症状和体征在一个部位内进行性扩展或扩展到其他部位。同时排出以下两点：有能解释上或下运动神经元损害的其他疾病的电生理依据。有能解释临床体征和电生理特点的其他疾病的神经影像学依据。鉴别诊断脊髓型颈椎病(CSM)：是易与ALS混淆的临床常见疾病之一。该病由颈椎骨质、椎间盘或关节退行性改变，造成相应部位脊髓伴或不伴神经根受压的一种脊髓病变。该病与ALS均好发于

13、中老年人，临床表现相似，但CSM无舌肌萎缩和束颤、无球麻痹、肌电图正常，可与ALS鉴别。CSM是可治性疾病，手术治疗可明显改善症状和体征，故早期明确诊断有助于治疗及预后的判断，鉴别诊断多灶性运动神经病（multifocal motor neuropathy, MMN）： 中青年发病，慢性进展的局灶性下运动神经元损害；推测与抗神经节苷脂（GM1）抗体相关的自身免疫性疾病；多发生于上肢远端，以手部小肌肉无痛性不对称性无力、萎缩起病，可伴束颤，逐渐波及前臂、上臂，少数患者可有舌肌受累，腱反射活跃；肌电图检查可见神经源性损害，周围神经可见非嵌压部位的运动神经传导阻滞3080%的患者抗GM1抗体滴度升高

14、，IVIG治疗有效鉴别诊断多发性肌炎：本病累及横纹肌，以肢体近端肌群无力为其临床特点，常呈对称性损害，早期可有肌肉肿胀和压痛，晚期出现肌萎缩。多数患者无远端肌受累。诊断标准：对称性肌无力：肢带肌及颈前屈肌无力，在数周至数月内进展，伴或不伴吞咽困难或呼吸肌受累。肌活检异常：I型和型肌纤维坏死、吞噬和再生，嗜碱性粒细胞增多，细胞核有大的膜状囊泡和增大的核仁，肌束周围萎缩，肌纤维大小不等，血管周围的炎性细胞浸润。血清肌酶水平升高，尤其是肌酸激酶（CK）。肌电图：提示肌源性和神经源性病变共同存在。短时限、低幅、多相波的运动单元电位，纤颤波、正锐波和插入活动增加，反复异常的高频放电。 鉴别诊断脊髓灰质炎

15、后综合征：通常在脊髓发生灰质炎后15年，表现为缓慢进展的局灶性肌无力和肌萎缩，类似于PMA，详细的追问病史，即可排除。肯尼迪病：X染色体连锁的遗传性运动神经元病，多见于中年男性，缓慢进展性延髓损害（构音障碍、吞咽困难）、肌无力、萎缩、束颤；无上运动神经元损害、近端对称肌无力有助于鉴别，常有雄激素不足的表现（男性乳房发育、睾丸萎缩、阳痿），基因检测可确诊，鉴别诊断脊肌萎缩症（spinal muscular atropyh, SMA）：遗传性疾病，婴儿、儿童、青少年发病，表现有进行性对称性近端肌无力、肌萎缩、肌束颤动，病理特征是脊髓前角细胞变性，无上运动神经元受累，定位基因5q12.213.3，基

16、因确诊。运动性轴索性周围神经病：临床表现和经典的格林一巴利综合征相似，表现肢体肌无力和肌萎缩，电生理表现为波幅显著下降而传导速度轻度改变，预后较差。本病病程进展中无肌张力增高、腱反射亢进和病理征等锥体束病变征象。鉴别诊断平山病：又称青年上肢远端肌萎缩，系日本学者平山惠造于1959年首先报道的一种良性自限性运动神经元疾病，在临床上与ALS及SMA表现相似而预后截然不同。本病好发于青春早期，男性多见，男女之比约20：1。青春早期隐袭起病的手及前臂远端肌肉无力，随病变进展逐渐出现相应肌群萎缩，多为单侧损害，部分也可表现为不对称双侧损害。多数患者有“寒冷麻痹”，即暴露在寒冷环境中无力症状明显加重；束颤

17、安静状态多不出现，但在手指伸展时常发生。患者受累肢体腱反射正常或偶可低下，通常无疼痛和麻木等感觉障碍表现，也无锥体束征和括约肌功能障碍等。病情在起病后数年内一度缓慢进展，但绝大多数患者在以后5年时间内病情可自然中止，预后与运动神经元病相比明显不同。鉴别诊断平山病：屈颈位的颈椎MRI（平扫+增强）特征性表现：颈椎曲度改变；过屈位颈髓全部前移、变扁平，且颈髓不对称变扁侧与肢体无力萎缩严重侧一致；前移脊髓的脊膜后有月牙形的长和长信号。在横断面中，显示为颈髓不对称、变扁，且与肢体无力萎缩严重一侧一致过屈位可见在前移脊髓的脊膜后有月牙形强化影， 。治 疗治疗：无特殊治疗，效果不佳病因治疗：利鲁唑：199

18、4年美国批准使用，是目前唯一经循 证医学证据支持可能对疾病有益的药物。作用：抗兴奋性氨基酸毒性，抑制中枢神经系统的谷氨酸能神经传导；用法：50mg po bid；适用于轻中症，可以增强肌力，延长ALS患者存活时间和延迟气管切开时间，但不能显著改善症状及根治本病。神经营养因子、自由基清除剂等。治 疗对症治疗：改善患者的生活质量心理治疗：给予患者心理安慰终末期呼吸衰竭的防治：呼吸机应用，维持呼吸道通畅，控制感染。运动神经元病思考题：神经系统变性疾病临床上有哪些共同特点？什么是motor neuron disease？临床特征是什么？包括哪几个类型？ALS的病理诊断标准是什么？主要临床特点是什么？A

19、LS的诊断依据是什么？运动神经元病病例分析：45岁男性，双上肢无力2年，伴双手肌萎缩1年。2年前开始逐渐发生双手无力，开始没在意，后来逐渐发现双上肢持物无力，双手部肌肉萎缩，双上肢前臂变细，伴有肌肉跳动。在当地医院就诊检查颈椎X光片诊断为颈椎病。查体发现双手骨间肌、大小鱼际肌明显萎缩，双侧前臂肌肉也有萎缩。腱反射活跃，双侧Hoffmann征阳性；没有明显感觉障碍。脑神经检查没有发现咽喉部及舌肌异常；双侧下肢检查也未见异常。肌电图检查为四肢均有神经源性改变，并伴有纤颤电位。脊髓MRI显示颈椎骨质增生伴有颈椎间盘疝压迫硬膜囊，但没有压迫脊髓。该病例诊断是？肌萎缩侧索硬化（ALS）运动神经元病病例分

20、析：65岁男性，4年前逐渐发生吞咽困难、饮水呛咳，开始仅有偶尔饮水呛咳，后来逐渐出现吞咽费力，吐字不清，开始可以进流食，近半年进半流食也困难，伴有颈部无力。按照“脑血栓”治疗不见好转，而且越来越重。病程中没有肢体无力及尿便障碍。查体发现舌肌凸凹不平，伸舌无力、咽反射消失，软腭升提无力，明显构音障碍。面肌、眼肌检查未见异常。转头、耸肩无力，并发现明显胸锁乳突肌萎缩。四肢检查未见明显异常。全身无任何感觉障碍，胸锁乳突肌肌电图呈明显神经源性改变。该病例诊断是？进行性延髓麻痹（PBP）运动神经元病病例分析：33岁男性，逐渐发现双上肢无力半年来诊。查体：神清语利，脑神经检查未见异常。四肢未见明显肌萎缩及

21、肌束震颤，肌力正常，肌张力增高，腱反射亢进，双侧Hoffman征和Babinski征阳性。未发现感觉障碍。头部CT、TCD、脊髓MRI、肌电图未发现异常。该病应该考虑为？ 原发性侧索硬化（PLS）二、阿尔茨海默病Alzheimers Disease, AD阿尔茨海默病概述：发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的5070 目前认为AD在痴呆阶段之前还存在一个极为重要的痴呆前阶段临床表现：记忆障碍、失语、失用、失认视空间能力损害抽象思维和计算力损害 人格和行为的改变等。阿尔茨海默病流行病学：65岁以上老年人AD

22、患病率在发达国家约为4%8%，我国约为3%7%，随年龄增长，患病率逐渐上升，女性高于男性发病危险因素低教育程度 膳食因素吸烟女性雌激素水平降低高血糖高胆固醇高同型半胱氨酸血管因素阿尔茨海默病病因及发病机制： 位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因突变 家族性AD 位于14号染色体的早老素1（presenilin 1, PS1）基因突变 (常显) 位于1号染色体的早老素2（presenilin 2, PS2）基因突变 散发性AD： 载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）基因，APOE4携带 （占90%以上） 者是散发

23、性AD的高危人群 散发性AD阿尔茨海默病发病机制：多种假说1、-淀粉样蛋白（A）瀑布假说 ：A的过度生成与清除失衡是导致神经 元变性和痴呆发生的起始事件 2、 Tau蛋白假说：过度磷酸化的Tau蛋白导致神经元纤维缠结，破坏神经 元及突触的正常功能3、神经血管假说：脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且A 清除能力下降，导致认知功能损害4、其他: 细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍 阿尔茨海默病病理：脑的体积缩小和重量减轻脑沟加深、变宽脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩 阿尔茨海默病大脑外观脑沟加深、变宽，脑回萎缩图9-1阿尔茨海默病脑组织冠状切面双侧海马明显萎缩，海马旁

24、回变窄，侧脑室相应扩大阿尔茨海默病组织病理学改变：1. 神经炎性斑（neuritic plaques, NP）2.神经原纤维缠结（neurofibrillary tangle, NFT）3.神经元缺失和胶质增生 图9-2 阿尔茨海默病脑内病理表现 NP：神经炎性斑；NFT：神经原纤维缠结NPNFT阿尔茨海默病阿尔茨海默病临床表现：隐袭起病，持续进行性发展临床症状1.认知功能减退2.非认知性神经精神症状 病程演变痴呆前阶段 轻度认知功能障碍发生前期（pre-mild cognitive impairment, pre-MCI 轻度认知功能障碍期（mild cognitive impairment

25、, MCI）痴呆阶段阿尔茨海默病痴呆前阶段： 轻度认知功能障碍发生前期（pre-mild cognitive impairment, pre-MCI）， 轻度认知功能障碍期（mild cognitive impairment, MCI）记忆力轻度受损，学习和保存新知识能力下降；神经心理学检查有减退，未达到痴呆程度；痴呆阶段：1、轻度：主要表现是记忆障碍首先近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退视空间障碍疲乏、焦虑和消极情绪人格障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑阿尔茨海默病痴呆阶段：2、中度：记忆障碍继续加重工作、学习新知识和社会接触能力减退逻辑思维、综合分析能力减退、言语重复、计算力

26、下降明显的视空间障碍行为和精神异常人格改变局灶性脑部症状：失语、失用、失认癫痫、强直少动综合征 3、重度：前述各项症状逐渐加重情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧失、卧床，与外界接触能力丧失四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍全身并发症阿尔茨海默病辅助检查：1、实验室检查：血、尿常规、血生化检查均正常CSF检查可发现A42水平降低，总tau蛋白和磷酸化tau蛋白增高2、脑电图：早期脑电图改变主要是波幅降低和节律减慢病情进展，可逐渐出现较广泛的活动晚期则表现为弥漫性慢波阿尔茨海默病3、影像学检查：CT检查见脑萎缩、脑室扩大头颅MRI检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩SPECT和PET检查，可见顶叶

27、、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低双侧颞叶、海马萎缩（MRI）顶叶、额叶、颞叶和海马区血流和代谢降低 PET检查（AD)阿尔茨海默病4、神经心理学检查：认知评估领域应包括：定向力；记忆功能；言语功能；应用能力注意力；知觉（视、听、感知）执行功能 常用工具： 大体评定量表：简易精神状况检查量表（MMSE）阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）长谷川痴呆量表（HDS）Mattis痴呆量表认知能力筛查量表（CASI）等 分级量表 临床痴呆评定量表（CDR） 总体衰退量表（GDS） 精神行为评定量表痴呆行为障碍量表（DBD）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）神经精神问卷 （NPI）

28、 用于鉴别的量表 Hachinski缺血量表 阿尔茨海默病4、神经心理学检查：AD患者画图：平面正方形能完成，立方体、房子和树不能完成，无形状和结构阿尔茨海默病阿尔茨海默病5、基因检查：有明确家族史的患者可进行APP、PS1、PS2基因检测，突变的发现有助于确诊阿尔茨海默病诊断：在诊断AD前，首先确定患者是否符合痴呆的诊断标准至少以下2个认知域损害，可伴或不伴行为症状：学习和记忆能力；语言功能（听、说、读、写）；推理和判断能力；执行功能和处理复杂任务的能力；视空间功能；可伴或不伴有：人格、行为改变；工作能力或日常生活能力受到影响；无法用谵妄或精神障碍解释AD痴呆阶段的临床诊断标准：很可能的AD

29、痴呆： 核心临床标准：符合痴呆诊断标准；起病隐袭，症状在数月至数年中逐渐出现；有明确的认知损害病史；表现为遗忘综合征（学习和近记忆下降，伴1个或1个以上其他认知域损害），或者非遗忘综合征（语言、视空间或执行功能三者之一损害，伴1个或1个以上其他认知域损害）AD痴呆阶段的临床诊断标准：很可能的AD痴呆： 排除标准：伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；有路易体痴呆的核心症状；有额颞叶痴呆的显著特征；有原发性进行性失语的显著性特征；有其他引起进行性记忆和认知功能损害的神经系统疾病，或非神经系统疾病，或用药证据AD痴呆阶段的临床诊断标准：很可能的AD痴呆

30、： 支持标准：在以知情人提供和正规神经心理测验得到的信息为基础的评估中，发现进行性认知下降的证据；找到致病基因（APP、PS1或PS2）突变的证据AD痴呆阶段的临床诊断标准：可能的AD痴呆：有以下任一情况，即可诊断：1）非典型过程符合很可能的AD痴呆诊断标准中的第1和4条，但认知障碍突然发生，或病史不详，或认知进行性下降的客观证据不足2）满足AD痴呆的所有核心临床标准，但具有以下证据：伴有与认知障碍发生或恶化相关的卒中史，或存在多发或广泛脑梗死，或存在严重的白质病变；有路易体痴呆特征；有引起进行性记忆和认知功能损害的其他神经系统疾病，或非神经系统疾病，或用药证据AD痴呆阶段的临床诊断标准：AD

31、源性MCI痴呆：有以下任一情况，即可诊断：1）符合MCI的临床表现由患者主诉，或者知情者、医生发现的认知功能改变一个或多个认知领域受损的客观证据，尤其是记忆受损日常生活力保持独立性未达痴呆标准2）发病机制符合AD病理生理过程：排除血管性、创伤性、医源性引起的认知功能 有纵向随访发现认知功能持续下降的证据 有与AD遗传因素相关的病治疗： 1. 生活护理 2. 非药物治疗 3. 改善认知功能的药物 1）改善认知功能 ：胆碱酯酶抑制剂：多奈哌齐、加兰他敏 NMDA受体拮抗剂：美金刚，中晚期 脑代谢赋活剂：奥拉西坦 2）控制精神症状4.支持治疗 阿尔茨海默病预后： AD病程约为510年，少数病人可存活

32、10年或更长的时间，多死于肺部感染、泌尿系感染。阿尔茨海默病三、额颞叶痴呆Frontotemporal Dementia, FTD概述：额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)是一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征 以明显的人格、行为改变和认知障碍为特征 可合并帕金森综合征和运动神经元病 FTD在所有痴呆患者中占6，在70 岁以下的痴呆患者中占817额颞叶痴呆病因及发病机制：病因不清，可能的机制：额叶及颞叶皮层5-羟色胺(5-HT )能递质减少 脑组织及脑脊液中多巴胺释放下降 毒蕈碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少 多数患者具有明显的家族史，Tau基因突变导

33、致过度磷酸化，影响微管形成，促使微管崩解，并在神经元内形成不溶性沉积物，引起神经元损害额颞叶痴呆病理：大体病理 :脑萎缩，主要累及额叶和/或前颞叶 双侧常不对称性，多数患者左半球受累严重 杏仁核萎缩较海马明显 灰质和白质均可受累 侧脑室呈轻中度扩大额颞叶痴呆 额颞叶痴呆（额叶和前颞叶脑萎缩） 额颞叶痴呆（额叶和前颞叶脑萎缩）病理：组织病理 : 星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变 萎缩皮质神经元数目明显减少 部分神经元呈膨胀变性，即为Pick细胞，细胞浆内含嗜银Pick小体。含有Pick小体的患者可以诊断为Pick病，约占FTD的1/4 部分FTD患者中可见泛素阳性包涵体 额颞叶痴呆临床表现：

34、 发病年龄：3090岁，65岁以后发病罕见 起病隐袭，进展缓慢 女性多于男性 约半数患者有家族史，遗传方式为常染色体显性遗传 社会行为学改变是额颞叶痴呆早期的主要症状：固执、易激惹或者情感淡漠、抑郁，行为异常、 举止不当、对外界漠然以及冲动行为 额颞叶痴呆临床表现： 90的FTD患者部分或完全缺乏自知力 2/3的患者有中至重度的淡漠和言语异常 1/2以上有中至重度的活动过多、失抑制、社会意识丧失、持续动作或不讲个人卫生 部分患者可出现特征性的Kluver-Bucy综合征：表现为迟钝、淡漠口部过度活动，任何东西都放入口中试探 易饥、过度饮食、肥胖等食性改变 性行为增加等额颞叶痴呆临床表现： 随病

35、情进展，患者可出现认知障碍 记忆障碍较轻，空间定向保存较好 行为、判断和语言能力明显障碍 可出现妄想及感知觉障碍 可出现锥体系或锥体外系损害 额颞叶痴呆辅助检查： 1.影像学检查 CT或者MRI有特征性的额叶和（或）前颞叶萎缩，双侧多不对称性，脑回变窄、脑沟增宽，侧脑室额角扩大，额叶皮层和前颞极皮层变薄 SPECT多表现为不对称性额、颞叶血流减少 PET多显示不对称性额、颞叶代谢减低 额颞叶痴呆辅助检查： 2.神经心理学检查 记忆、注意相关测验，额颞叶痴呆患者的表现较AD好，记忆缺损的模式属于“额叶型”遗忘 执行功能的相关测验则相反，额颞叶痴呆患者的表现较差 非认知行为，如自知力缺乏、人际交往

36、失范、反社会行为或淡漠、意志缺失等，比认知测验更能区分二者 额颞叶痴呆诊断：McKhann等2001年提出的FTD的临床诊断标准1、行为或认知损害的进展表现为： 人格的早期和进行性改变，以调整行为困难 为特征，经常导致不恰 当的反应； 语言的早期和进行性改变，以语言表达困难或严重命名障碍和找词困 难为特征2. 上述行为或认知损害导致显著的社会或职业功能缺损，与病前功能水平比较有明显下降3. 病程以隐匿起病、持续加重为特征额颞叶痴呆诊断：McKhann等2001年提出的FTD的临床诊断标准4. 上述行为或认知损害并不是由于其它神经系统 疾病（如脑血管意外）、躯体疾病（如甲状腺功能减低）或药物依赖

37、所致5. 排除谵妄期间发生的损害6. 损害不能用精神疾病（如抑郁症）解释额颞叶痴呆治疗：本病目前无有效治疗方法，主要以对症治疗为主 乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效 对于易激惹、好动、有攻击行为的患者可以给予镇静剂 如出现Kluver-Bucy综合征，应注意控制饮食 晚期主要防止呼吸道、泌尿系统感染及褥疮等额颞叶痴呆预后： 较差，病程512年 多死于肺部及泌尿系感染、褥疮等并发症额颞叶痴呆四、路易体痴呆Dementia with Lewy Bodies, DLB概述：是一种神经系统变性疾病 临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神症状 发病率仅次于Alzheimer病 老

38、年人中DLB的患病率为3.6%7.1%男性较女性略多 发病年龄在6080岁之间 路易体痴呆病因及发病机制：尚未明确，多为散发机制假说1. -突触核蛋白基因突变 2. Pakin基因突变 路易体痴呆病理：Lewy体是神经元内圆形嗜酸性（HE染色）的包涵体，分布于大脑皮层，并深入边缘系统（海马和杏仁核等）、黑质或脑干其它核团 细胞免疫发现Lewy体内含有泛素蛋白，-突触核蛋白 Lewy体并不为路易体痴呆所特有，帕金森病等神经退行性疾病均可出现非特异性变化：老年斑；神经原纤维缠结；局部神经元丢失；微空泡变 突触消失；神经递质枯竭等（这些变化在帕金森病和Alzheimer病也可见到，但分布和严重程度不

39、一，因此可以鉴别）路易体痴呆临床表现：认知功能损害：表现为执行功能（executive function）和视空间功能障碍（visuospatial impairment）突出 ，而近记忆功能早期受损较轻路易体痴呆3个核心症状波动性认知障碍 帕金森综合征 视幻觉 临床表现：波动性认知障碍（fluctuating cognition） ：突发而又短暂的认知障碍，之后又戏剧般地恢复。此期间患者认知功能、定向能力、语言能力、视空间能力、注意力和判断能力都有下降视幻觉(visual hallucination) ：5080患者在疾病早期就有视幻觉，其内容生动，另也可出现听、嗅幻觉帕金森综合征（park

40、insonism syndrome）：表现运动迟缓、肌张力增高和静止性震颤，与经典PD相比，静止性震颤常常不太明显。其他症状有睡眠障碍、自主神经功能紊乱和性格改变等路易体痴呆临床表现：快速动眼期睡眠行为障碍 （rapid eye movement sleep behavior disorder）：被认为是路易体痴呆最早出现的症状。患者在快速动眼期睡眠会出现肢体运动和梦呓自主神经功能紊乱 ：体位性低血压、性功能障碍、便秘、尿潴留、多汗、少汗、晕厥、眼干口干等。自主神经紊乱可能由于脊髓侧角细胞损伤所致性格改变：攻击性增强、抑郁等 路易体痴呆辅助检查：1、实验室检查：无特异性；2、影像学检查：颅脑C

41、T和MRI无特异性，可见皮层萎缩SPECT和PET：多巴胺能示踪显像(123I-FP-CIT, 18F-dopa)显示纹状体的多巴胺能活性降低 脑血流灌注显像（99mTc-HMPAO/99mTc- ECD/123I- IMP）血流灌注低 脑代谢显像（18F-FDG PET）示枕叶皮层的代谢率比较低 路易体痴呆辅助检查：3、神经心理学检查：认知功能障碍主要表现视空间功能障碍 经心理学检查：认知功能障碍主要表现视空间功能障碍 路易体痴呆 患者临摹的小屋 A.正确的小屋图形 B.路易体痴呆（DLB）患者临摹的图形路易体痴呆诊断：必须具备的症状：进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功能 认知功能

42、以注意、执行功能和视空间功能损害最明显 疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记忆障碍越来越明显 三个核心症状：若同时具备以下三个特点之二，诊为很可能(probable)DLB； 若只具备一个，则诊断为可能的（possible）DLB波动性认知功能障碍，患者的注意和警觉性变化明显；反复发作的详细成形的视幻觉自发的帕金森综合征症状路易体痴呆诊断：提示性症状：具备一个或一个以上的核心症状，并且具有以下症状之一者则诊断为很可能路易体痴呆；没有核心症状，但具备以下一条以上症状者为可能的路易体痴呆：(1) 有REM期睡眠障碍 (2) 对抗精神病类药物过度敏感 (3) SPECT或PET提示基底节多巴

43、胺能活性降低路易体痴呆诊断：支持证据（DLB患者常出现，但不是诊断特异性的症状）：（1）反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失（2）自主神经功能紊乱（如直立性低血压、尿失禁）（3）其他感官的幻觉、错觉（4）系统性妄想（5）抑郁（6）CT或MRI提示颞叶结构完好（7）SPECT/PET提示枕叶皮质的代谢率降低（8）心肌造影提示间碘苄胍（MIBG）摄取降低（9）脑电图提示慢波，颞叶出现短阵尖波路易体痴呆诊断：不支持DLB诊断的条件：（1）脑卒中的局灶性神经系统体征或神经影像学证据（2）检查提示其他可导致类似临床症状的躯体疾病或脑部疾病 （3）痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状对症状发生顺序的要求：对于路易体

44、痴呆，痴呆症状一般早于或与帕金 森症候群同时出现 如果帕金森症候先出现，则应参照“1年原则”（1-year rule），即帕金森症候出现后1年内发生痴呆，可考虑路易体痴呆，而1年后出现的痴呆应诊断为帕金森合并痴呆路易体痴呆治疗： 胆碱脂酶抑制剂：改善认知的首选药物： 多奈哌齐：改善视幻觉； 卡巴拉汀：改善淡漠、焦虑、幻觉； 可改善运动障碍：美金刚胆碱脂酶抑制剂无效时，可选用新型非典型抗精神病药物如阿立哌唑、氯氮平、喹硫平；选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用 经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪可用于AD病，但禁忌用于DLB左旋多巴可加重视幻觉，并且对帕金森症状改善不明显，故应当

45、慎用 路易体痴呆预后：本病预后不佳，寿命预期为57年，较Alzheimer病短 患者最终死因常为营养不良、肺炎、摔伤、褥疮等 路易体痴呆五、痴呆的鉴别诊断 AD VD性别 女性多见 男性多见病程 进展性，持续进行性发展 波动性进展自觉症状 少 常见，头痛、眩晕、肢体麻木等认知功能 全面性痴呆，人格崩溃 斑片状损害，人格相对保留伴随症状 精神行为异常 局灶性神经系统症状体征CT/MRI 脑萎缩 脑梗塞或出血灶PET/SPECT 颞、顶叶对称性血流低下 局限性、非对称性血流低下AD与血管性痴呆（VD）的鉴别FTDAD自知力丧失常见，早期即出现常见，疾病晚期出现摄食改变食欲旺盛，酷爱碳水化合物类物质

46、厌食、体重减轻更多见刻板行为常见罕见言语减少常见疾病晚期出现失抑制常见可有，但程度较轻欣快常见罕见情感淡漠常见，严重常见，不严重自我忽视/自我照料能力差常见较少，疾病晚期出现记忆损害疾病晚期才出现早期出现，严重执行功能障碍早期出现，进行性加重大部分患者晚期才出现视空间能力相对保留早期受累计算能力相对保留早期受累FTD 与 AD的鉴别 DLB AD命名 相对保留 受累 短中期回忆 相对保留 受累 再认功能 相对保留 受累 言语流畅性 损害严重 可有，但程度较轻视觉感知 损害严重 可有，但程度较轻操作任务 损害严重 可有，但程度较轻运动损害 严重 晚期出现神经精神障碍 严重 路易体痴呆患者运动及神

47、经精神障碍更重，生活自理能力更差DLB 与 AD的鉴别六、多系统萎缩multiple system atrophy (MSA)概述 一组成年期发病、散发性的神经系统变性疾病 临床表现 1、自主神经功能障碍 2、对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合征 3、小脑性共济失调和锥体束征多系统萎缩概述 一组成年期发病、散发性的神经系统变性疾病 临床表现 1、自主神经功能障碍 2、对左旋多巴类药物反应不良的帕金森综合征 3、小脑性共济失调和锥体束征由于起病时累及这三个系统的先后不同，所以造成的临床表现各不相同随着疾病的发展，最终出现这三个系统全部损害的病理表现和临床表现国外流行病学调查显示50岁以上人群中

48、MSA的年发病率约为3/10万，中国尚无完整的流行病学资料多系统萎缩病因及发病机制： 未明MSA患者很少有家族史 -突触核蛋白基因rs11931074、rs3857059和rs3822086位点多态性可增加MSA患病风险 其他候选基因包括：tau蛋白基因（MAPT）、Parkin基因等环境因素的作用尚不十分明确，有研究提示职业、生活习惯（如有机溶剂、塑料单体和添加剂暴露、重金属接触、从事农业工作）可能增加MSA发病风险 发病机制假说：原发性少突胶质细胞病变假说神经元本身-突触核蛋白异常聚集，造成神经元变性死亡多系统萎缩病理：在神经胶质细胞胞浆内发现嗜酸性包涵体（MSA的病理学标志），神经元丢失

49、和胶质细胞增生病变主要累及纹状体-黑质系统、橄榄-脑桥-小脑系统和脊髓的中间内、外侧细胞柱和Onuf核MSA包涵体的核心成分为-突触核蛋白，因此，MSA和帕金森病、Lewy体痴呆、一起被归为突触核蛋白病（synucleinopathy）多系统萎缩临床表现：成年期发病， 5060岁发病多见，平均发病年龄为54.2岁 男性发病率稍高 缓慢起病，逐渐进展首发症状多为自主神经功能障碍、帕金森综合征和小脑性共济失调，少数患者也有以肌萎缩起病的 不论以何种神经系统的症状群起病，当疾病进一步进展都会出现两个或多个系统的神经症状群多系统萎缩 传 统 目 前 纹状体黑质变性 帕金森综合征（MSA-P) （str

50、iatonigral degeneration, SND） （parkinsonism） 橄榄脑桥小脑萎缩 小脑性共济失调（MSA-C) （ olivopontocerebellar atrophy, OPCA） （cerebellar ataxia） Shy-Drager综合征 （Shy-Drager syndrome, SDS） 多系统萎缩（MSA）亚型多系统萎缩临床表现：1、自主神经功能障碍（autonomic dysfunction ）：往往是首发症状，也是最常见症状尿失禁、尿频、尿急和尿潴留、男性勃起功能障碍，男性最早出现的症状是勃起功能障碍，女性为尿失禁体位性低血压瞳孔大小不等和H

51、orner综合征吞咽困难哮喘、呼吸暂停和呼吸困难，严重时需气管切开斑纹和手凉，有特征性多系统萎缩临床表现：2、帕金森综合征（parkinsonism）：MSA-P亚型的突出症状，也是其他亚型的常见症状之一主要表现为运动迟缓，伴肌强直和震颤双侧同时受累，但可轻重不同抗胆碱能药物可缓解部分症状多数对左旋多巴（L-dopa）治疗反应不佳；1/3患者有效，但维持时间不长，且易出现异动症（dyskinesias）等不良反应多系统萎缩临床表现：3、小脑性共济失调（cerebellar ataxia）：MSA-C亚型的突出症状，也是其他MSA亚型的常见症状之一进行性步态和肢体共济失调，下肢表现为突出有明显的构音障碍和眼球震颤等小脑性共济失调检查发现下肢受累较重的小脑病损体征合并皮质脊髓束和锥体外系症状时常掩盖小脑体征的发现多系统萎缩临床表现：4、其他：20的患者出现轻度认知功能损害吞咽困难、发音障碍睡眠障碍：睡眠呼吸暂停、睡眠结构异常和REM睡眠行为异常其他锥体外系症状：肌张力障碍、腭阵挛和肌阵挛皆可见，手和面部刺激敏感的肌阵挛是MSA的特征性表现部