【重要医学知识】运动障碍性疾病改

1、运动障碍性疾病Movement Disorders 1、概念:运动障碍疾病(movement disorders)即锥体 外系统疾病 ，主要表现随意运动调节功能障碍, 是一组以运动迟缓、不自主运动、肌张力异常姿 势步态障碍等运动症状为主要表现的神经系统疾 病。肌力、感觉及小脑功能正常。2、病变部位为基底核(basal ganglia) 概述基底核 3个主要神经环路皮质-皮质环路:大脑皮质尾状核、壳核内侧苍白球丘脑大脑皮质（直接通路）黑质-纹状体环路:黑质与尾状核和壳核间往返联系纤维纹状体-苍白球环路:尾状核、壳核外侧苍白球丘脑底核内侧苍白球（间接通路）基底核的基本神经元环路皮质功能过度抑制输出

2、增加基底节病变大脑皮质-基底核-丘脑-大脑皮质环路活动异常黑质-纹状体多巴胺能通路基底节输出增加纹状体、丘脑底核病变基底节输出减少皮质运动功能受到过度抑制皮质运动功能受到过度易化肌张力增高-运动减少：强直少动肌张力降低-运动过多：不自主运动乙酰胆碱(Ach)：脑内新纹体含量最高，对纹体 有兴奋作用。多巴胺（DA)：黑质及新纹体含量最高，对纹 体主要是抑制作用去甲肾上腺素（NE) 5-羟色胺（5-HT)r-氨络酸（GABA)谷氨酸相关神经递质：帕金森病Parkinson disease, PD第二节1、掌握帕金森病的临床表现2、熟悉治疗方法3、了解帕金森病鉴别诊断、锥体外系的主要组 成部分、病变

3、时出现的症状目的要求1、帕金森病(Parkinsondisease, PD) 震颤麻痹(paralysis agitans) 中老年常见的神经系统变性疾病2、临床特征: 静止性震颤 运动迟缓 肌强直 姿势平衡障碍一、概述3、病理特征: 黑质多巴胺(DA)能神经元变性缺失路易体(Lewy body)形成Monograph by James Parkinson(1817)Parkinson(1817)首先描述ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY(Paralysis

4、Agitans) 65岁以上人群患病率1700/10万 两性患病率无显著差异，男性略多于女性二、流行病学 随年龄增高患病率增高特发性PD病因至今未明三、病因和发病机制1. 环境因素 流行病学:长期接触杀虫剂、除草剂、某些工业化 学品与PD发病有关 1-甲基-4-苯基-1、2、3、6四氢吡啶(MPTP) 10%患者有家族史，绝大多数为散发1）-突触核蛋白(synuclein)基因突变-常染色体显 性遗传，表达产物是路易小体主要成分2）目前至少发现10个单基因（PARK 110）与家族 性PD连锁的基因位点,其中6个已克隆 synuclein、Parkin、PINK1、UCH-L1、DJ-1、 L

5、RRK22.遗传因素 3. 年龄老化 生理性DA神经元退变, 是PD的促发因素4.多因素交互作用 黑质DA能神经元死亡 目前认为PD发病可能与多种因素有关, 多种发病机制参与遗传因素环境因素临床症状 生理老化自由基线粒体功能衰竭钙超载兴奋氨基酸 细胞凋亡 其他受累脑区： 中缝核 迷走神经背核 蓝斑四、病理1.基本病变 部位：黑质 典型病理特点 黑质、蓝斑核含黑色素DA神经元 进行性大量丧失(50%70%) 残留的黑质DA能神经元胞浆内 出现嗜酸性包涵体Lewy体病理 含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失正常脑PD 脑改良Bielschowsky银染显示含-突触核蛋白、泛素病理Parkins

6、on病黑质致密部DA神经元内的Lewy体HE染色PD: 黑质-纹状体系统多巴胺含量显著减少(80%)2、生化改变DAACh功能相对亢进肌张力, 运动神经生化改变与症状成正比 多在60岁后发病, 偶有20余岁发病 起病隐袭, 缓慢进展六、临床表现（一）PD的一般特点首发症状: 静止性震颤 60%70% 步态异常 12% 肌强直 10% 运动迟缓 10% 症状不对称-“N”型进展1. 静止性震颤3. 运动迟缓2. 肌强直4. 姿势步态障碍（二）PD主要的临床症状 四大主征拇指与食指“搓丸样”动作(pill-rolling), 46Hz静止性震颤1. 静止性震颤(static tremor)多为首发

7、症状， 自一侧上肢开始, 不对称静止性震颤特点:安静时出现, 随意运动减轻紧张时加剧, 入睡后消失铅管样强直(lead-pipe rigidity)： 屈肌和伸肌均受累, 被动运动关节阻力 始终增高, 似弯曲 软铅管 “路标现象”特殊屈曲体姿2. 肌强直(rigidity)特点: 被动运动关节时阻力增加铅管样强直齿轮样强直(cogwheel rigidity): 肌强直静止性震 颤, 均匀阻力有断 续停顿, 似转动齿轮齿轮样强直 面具脸(masked face)表情肌活动少, 面容呆板，双眼凝视, 瞬目减少3. 运动迟缓(bradykinesia)行走和转身缓慢语音低语速慢运动迟缓特点:随意运

8、动减少和缓慢手指精细动作困难&僵住小写症(micrographia)做重复性动作时表现为速度变慢和幅度减小步态: 早期:下肢拖曳上肢摆动消失 后期:翻身困难，自坐位、卧位起 立困难，启动困难,小步态,慌张步态：帕金森病患者迈步后以 极小的步伐越走越快， 不能及时止步冻结现象：帕金森病患者行走过程 中全身僵住，不能动弹 姿势: 站-屈曲体姿4. 姿势障碍转弯时躯干僵硬, 用 连续小步使躯干与头 部一起转动慌张步态1）感觉障碍 疾病早期即可出现嗅觉减退或睡眠障碍 中晚期常有肢体麻木、疼痛，可伴不安腿综合征2）自主神经功能障碍 便秘、多汗、脂溢性皮炎、流涎、性功能障碍、排 尿障碍、体位性低血压3）精

9、神障碍 近半数有抑郁，常伴焦虑，10-30%晚期发生认知 功能减退、痴呆、幻觉2.非运动症状有时可先于运动症状发生七、辅助检查1.血、脑脊液 常规正常，CSF中高香草酸（HVA）含量可降低2.影像学 CT、MRI检查无特征性所见 PET 和 SPECT检测: 早期可显示脑内多巴胺转运体 （DAT）功能,DA递质合成,可早期诊断&病情监 测，D2-R功能影像其活性在早期呈失神经超敏， 后期低敏。3.其他 嗅觉检查早期患者嗅觉减退，经颅超声黑质回声增强心脏间碘苯甲胍闪烁照相术可显示心脏交感神经元的功能，早期摄取量减少1. PD临床诊断标准八、诊断&鉴别诊断四主征必备运动迟缓 及至少具备静止性震颤、

10、肌强直或姿势平衡障碍 中一项， 症状不对称 中老年发病, 缓慢进行性病程左旋多巴治疗有效患者无眼外肌麻痹、小脑体征、锥体系损害和肌 萎缩1）继发性帕金森综合征：病因明确药物：神经安定剂、利血平、甲氧氯普胺等毒物：MPTP、 CO 、锰汞 、甲醇、乙醇 血管性：多发脑梗死、低血压休克 感染：脑炎后、慢病毒感染外伤：拳击性脑病2. 鉴别诊断2）伴发于其他神经变性疾病的帕金森综合症 进行性核上性麻痹、Shy-Drager综合征 橄榄脑桥小脑萎缩、肝豆状核变性 路易体痴呆、皮质基底核变性3）其他 原发性震颤 抑郁症 脑血管病 发病年龄早, 姿势性或动作性震颤, 常影响头部引起点头或摇晃, 无肌强直和运

11、动迟缓饮酒和服心得安震颤显著减轻约1/3的患者有家族史特发性震颤 药物治疗（首选且主要方法） 手术治疗 康复治疗 心理治疗 护理 只能改善症状，不能阻止病情发展 2.用药原则：剂量滴定，最小剂量达到满意效果 一般原则与个体化特点相结合九、治疗1.综合治疗：（一）治疗原则：（二）药物治疗1.保护性治疗：目的：延缓疾病发展 改善患者症状原则：一旦诊断，及早进行目前临床可用药物： 主要单胺氧化酶B型抑制剂 （MAO-B） （新一代雷沙吉兰） 多巴胺受体激动剂 辅酶Q10 1期：单侧症状2期：双侧症状，但没有影响平衡。3期： 平衡受影响，轻度到中度疾病。直立反射障 碍，但患者可以独立生活。4期：严重疾

12、病，但患者可以自行走动和站立。5期：在没有他人帮助的情况下，只能卧床或坐轮椅。 Hoehn-Yahr分期（1）何时开始治疗 用药时机:早期可不用, 影响生活和工作时用 （2）首选药物原则 1）老年前期(=65岁）2.症状性治疗早期帕金森病（Hoehn-Yahr -级） 无智能减退 有智能减退 1.多巴胺受体激动剂 复方左旋多巴可作首选2. MAO-B或加用维生素E3.复方左旋多巴合用COMT抑制剂4.金刚烷胺和（或）抗胆碱能药5.复方左旋多巴(一般1、2、4无效时用） 老年前期(=65岁）或伴智能减退者： 首选 -复方左旋多巴 可加用-多巴胺受体激动剂 MAO-B COMT抑制剂 尽量不选-苯

13、海索（3）治疗药物 副作用: 口干、视物模糊、便秘、排尿困难 严重可有幻觉、妄想, 可加重认知障碍禁用：闭角型青光眼、前列腺肥大 对震颤、强直均有效, 对运动迟缓疗效差，主 要用于震颤明显且年轻患者安坦(artane) 12mg, 3次/d, p.o1) 抗胆碱能药副作用: 不安、意识模糊、下肢网状青斑、踝部水肿、心 律失常 慎用: 肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病 禁用: 哺乳期妇女2) 金刚烷胺(amantadine)促进DA释放&减少DA再摄取, 改善运动减少、 强直 和震颤等, 单独或与安坦合用, 适于早期轻症患者50mg-100mg, 2次/d, p.o不宜300mg/d目前控制症

14、状最有效药物-PD治疗的金标准替代机制: 外源性多巴胺前体(L-Dopa)透过 血脑屏障(BBB)DA能神经元摄取和脱羧DA3) DA替代药物(复方L-Dopa)最基本最有效药物 对震颤、运动迟缓和肌强直疗效均好 可改善PD病人所有临床症状 早期小剂量、晚期可合用DA受体激动剂2）复方L-Dopa (L-Dopa+多巴脱羧酶抑制剂)1）L-Dopa 控释片(作用时间长)： 美多巴动力平衡系统Madopar HBS息宁控释片(Sinemet CR)标准片：美多巴(Madopar)- L-Dopa+苄丝肼息宁(Sinemet)-L-Dopa+卡比多巴弥散型美多巴(Madopar dispersib

15、le)(起效快) 小剂量开始: 开始用62.5mg(1/4片), bid-tid 缓慢加量: 视症状控制增至125mg, bid-tid 最大剂量: 250mg, tid-qid 剂量个体化: 根据年龄、症状类型和严重度确定 注意副作用空腹用药(餐前1h和餐后2h)标准剂Madopar250(L-Dopa+苄丝肼)首选药适用于症状波动、早期轻症患者不能替代美多芭作为首选药物控释剂 缺点: 生物利用度较低, 起效缓慢 优点: 血药浓度稳定, 作用时间长, 利于控制症状波动Madopar HBS (L-Dopa+苄丝肼)息宁(Sinemet CR)适应证: 吞咽障碍需迅速改善症状者 清晨运动不能

16、“开”期延迟, 下午“关闭”状态 剂末肌张力障碍患者 10min起效, 作用维持时间同标准型弥散型美多芭禁用: 闭角型青光眼、精神病 慎用: 活动性消化道溃疡 周围性副作用（急性）: 恶心、呕吐、体位性低血压, 偶有心律失常 中枢性副作用（迟发合并症）: 运动症状波动、异动症、精神症状DA替代药物-副作用并发症生活质量权衡利弊,早期小剂量使用L-Dopa 迟用L-Dopa不利: 药物疗效 活动能力生活质量 工作能力 死亡率可能 药物治疗注意： 4) DA受体激动剂：目前推崇首选， 可避免“脉冲” 刺激， 尤早期年轻患者， 早期可单用 中晚期与复方L-Dopa合用 分类：1.麦角类：溴隐亭 导致

17、心脏瓣膜病和肺胸膜纤维化 2.非麦角类： 普拉克索 罗匹尼罗 比贝地尔 罗替戈汀 阿扑吗啡目前国内上市的有：1.比贝地尔缓释片：初始剂量50mg/d, 每周增加50mg, 有效剂量150mg/d,tid2.普拉克索:开始0.125mg,tid 每周增加0.125mg 有效剂量0.5-0.75mg,tid 早期病人可单用 中期病人可与复方L-Dopa合用 不易引起异动症&症状波动 目前国内有司来吉兰(selegiline) 成分: 丙炔苯丙胺(deprenyl) 剂量：2.5-5mg早中服用 慎用：胃溃疡 禁止：与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI)合 用 抑制神经元内DA分解, 增加脑内DA含量

18、5) 单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂-L-Dopa增效剂增加脑内DA含量机制抑制L-Dopa在外周代谢加速通过血脑屏障阻止胶质细胞内DA降解 增强Madopar疗效 减少症状波动 单独使用无效6) 儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂柯丹即恩托可朋答是美即托可朋Stalevo:恩托可朋、左旋多巴、卡比多巴组合制剂 服用便利不良反应：腹泻、头疼、多汗、口干、转氨酶升高 腹痛、尿色变浅3.症状性治疗-中期帕金森病治疗（Hoehn-Yahr 级） a.添加复方左旋多巴 b.添加其他4.症状性治疗-晚期治疗（Hoehn-Yahr -级） ： 力求改善症状 处理运动并发症和非运动症状 治疗 增加

19、每日服药次数 增加每次服药剂量 用缓释剂或加辅助药疗效减退或剂末效应(wearing-off)（1）运动并发症： 药物剂量、用法等治疗方案调整 手术治疗：脑深部电极刺激术1) 症状波动(motor fluctuation) 表现 每次用药有效时间 出现运动功能下降 用药后又改善 “开-关 ” (on-off)现象 指症状在突然缓解（开期）与加重（关期）之间波 动，多见于晚期患者，处理困难 表现: 运动不能(关)与运动 改善(开)交替出现 开期常伴异动症 关期可僵住(freezing) 与服药时间、血药浓度无关 治疗可试用： 长效DA受体激动 剂 皮下持续注射左旋 多巴 表现： 舞蹈-手足徐动

20、单调刻板不自主动作 肌张力障碍分类:剂峰运动障碍双向运动障碍肌张力障碍2) 异动症(dyskinesia)，又称运动障碍 常表现为不自主的舞蹈样、肌张力障碍样动作， 可累及头面部、四肢、躯干 表现: 血药浓度高峰期 (用药12h)出现运 动增多 与用药过量和DA受 体超敏有关剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia) 治疗: 减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂 表现: 剂初&剂末期运动障碍 机制不清, 治疗困难双相运动障碍(biphasic dyskinesia) 治疗: 用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂 表现: 足、小腿痛性痉挛 多发

21、于清晨服药前 清晨肌张力障碍肌张力障碍(dystonia)治疗: 睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根据剂峰、剂末运动障 碍发生时间增减复方 L-Dopa用量 （2）非运动症状 包括感觉障碍、自主神经功能障碍、精神障碍 1）感觉障碍：麻木、疼痛、痉挛、睡眠障碍 嗅觉障碍 失眠与运动症状有关睡前加用复方左旋多巴控释片 伴有RLS睡前加用DR激动剂 2）自主神经功能障碍 最常见便秘，其次泌尿障碍和体位性低血压便秘多饮水 高纤维食物 停用抗胆碱能药 通便药泌尿障碍减少晚餐后进水量 试用抗胆碱能药-奥昔布宁、莨菪碱体位性低血压增加盐、水摄入 睡眠时提高床头，穿弹力裤

22、缓慢变换体位 -肾上腺素能药米多君 表现多样: 生动的梦境 抑郁、焦虑、欣快、 轻躁狂 错觉、幻觉、精神错乱 意识模糊 治疗: 调整药物&剂量, 无效可用 奥氮平(olanzepine) 喹硫平(quetiapine) 氯氮平(risperidone)3) 精神症状调整药物：依次逐减或停用抗胆碱能药、金刚烷胺、 司来吉兰或DR激动剂丘脑底核毁损切除术:靶点为苍白球内侧部、丘脑腹中间核和丘脑底核脑深部电刺激(DBS)异体胚胎中脑黑质细胞移植术干细胞移植 总体评价: 不适合早期患者,术后仍须坚持服药 毁损术有效,但不提倡 DBS是中晚期PD患者药物治疗无效时的较好选择 细胞移植术干细胞移植尚处在实

23、验室阶段 （三） 手术及干细胞治疗 加强护理, 减少并发症: 晚期卧床者适用心理疏导 功能训练: 语言、进食、行走等训练和指导 针灸改善症状 改进日常用具 房间、卫生间的扶手,防滑橡胶桌垫,餐具把手提高生活自理能力（四）中医、康复治疗及心理治疗 变性疾病, 无根治方法早期患者: 合理的DA治疗, 可维持数年工作 和生活自理能力 晚期患者: 全身僵直, 卧床不起 常见的死因：肺炎、骨折等并发症预后第四节 肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration, HLD（一）掌握 肝豆状核变性的病因和临床表现（二）熟悉 肝豆状核变性的实验室检查（三）了解 肝豆状核变性的发病机理和治

24、疗方法大纲要求：一、概述 铜代谢障碍 脑基底节变性和肝功能损害 也称Wilson病(WD), 患病率0.53/10万,我国较多见 临床特征: 神经系统表现: 锥体外系症状、精神症状 角膜: K-F色素环 肝硬化、肾功能损害二、病因和发病机制Cu白蛋白铜蓝蛋白, 结合紧密氧化酶活性, 呈蓝色Cu-2球蛋白肝细胞中P型铜,结合疏松容易沉积在组织中 P 型 铜 转 运ATP 酶1、正常铜代谢血液肝细胞内 十分复杂 P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区1985年WD基因位于13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区基因突变功能蛋白异常

25、脑、肝、肾和角膜铜沉积自由基损伤结构功能改变P型铜2、病因和发病机制神经元显著减少、脱失,轴突变性, 星形胶质细胞增生壳核病变明显,苍白球和尾状核次之,皮质 亦可受侵 三、病理病变累及肝、脑、肾&角膜等细胞脂肪变性、含铜颗粒增加、线粒体破坏肝细胞灶性坏死、纤维增生结节性肝硬变缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积 肝脑角膜四、临床表现多见于5-35岁，少数成年期发病以肝脏症状起病者平均年龄11岁以神经症状起病者平均年龄19岁1.神经症状 尾状核、壳核受损征:主要是锥体外系症状 静止性或姿势性震颤、肌强直、运动迟缓、屈曲姿 势、慌张步态、构音障碍、舞蹈-手足徐动 小脑受损征：共济失调和语言

26、障碍 锥体系损害：腱反射亢进、病理征阳性、假性球 麻痹 下丘脑损害：肥胖、高血压、高血压，少数发生癫 痫发作2.精神症状 情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、兴奋 躁动、动作幼稚或怪异、攻击行为、生活懒散等 少数幻觉、妄想、人格改变、自杀3.肝脏症状 80%发生肝脏受损症状，大多表现为慢性肝病症状 肝硬化突发性肝功能衰竭 可伴脾肿大溶血性贫血和血小板减少症 可伴食道静脉曲张呕血眼部K-F环本病特征性体征角膜色素(Kayser-Fleischer ring, KF)环4.眼部异常5.其他：皮肤色素沉着 血清CP0.2g/L(正常值0.260.36g/L) CP氧化酶活力200g/24h (正常50g/24小时) (3)肝铜量 确诊WD的金标准之一 正