替吉奥S临床研究进展培训课件

1、替吉奥S临床研究进展替吉奥S临床研究进展主要内容S-1 介绍S-1 在胃癌中的应用 姑息治疗 一线： S-1 vs. 5-Fu civ? 联合化疗是否可提高疗效？ 二线：5-Fu 失败后 S-1 是否有效？ 个体化: 哪些人群更适于 S-1 治疗？ 辅助治疗S-1在其它肿瘤中的应用替吉奥S临床研究进展2主要内容S-1 介绍替吉奥S临床研究进展2S-1组成摩尔比替加氟 (FT)5-Fu前体药物,具有优良口服生物利用度,在肝微粒体细胞色素P450代谢酶系CYP2A6作用下转变为5-Fu,发挥抗肿瘤作用吉美嘧啶(CDHP)强效竞争性抑制DPD对5-Fu的分解，提高血液和肿瘤组织中5-Fu的浓度和作用

2、时间奥替拉西钾(OXO)奥替拉西钾经口服吸收后可在胃肠道内选择性地作用于OPRT(乳清酸磷酸核糖转移酶)，阻断5-Fu磷酸化,减轻5-Fu引起的胃肠道毒副作用10.41替吉奥S临床研究进展3S-1组成摩尔比替加氟 (FT)5-Fu前体药物,具有优良口S-1作用机制分解代谢合成代谢OxoOOHCOOKNHNNOXO1OOHCOOKNHNNCDHPOHHOClN0.4OHHOClNDPDCDHPF-Ala手足综合征神经毒性心脏毒性肝微粒体P450代谢酶 (CYP2A6)5-FUOXO胃肠道FdUMP胃肠毒性(腹泻,口腔炎)肿瘤FdUMP抗肿瘤活性骨髓FdUMP骨髓毒性OPRT1TegafurOOF

3、ONHNOOFONHNUeno H, et al. Oncology 2005; 69:421-7. 半衰期延长至13h，更适合口服给药CDHP替吉奥S临床研究进展4S-1作用机制分解代谢合成代谢OxoOOHCOOKNHNNO齐鲁制药苏立(S-1)生物等效性试验及中国癌症患者药代动力学特性 试验医院中国人民解放军济南军区总医院南京医科大学第一附属医院山东大学齐鲁医院青岛大学医学院附属医院邹卉瑜,等. 替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学杂志 2010；26(5): 349-353.苏立50mg5天爱斯万50mg5天药代动力学和生物等效性试验N=21癌

4、症患者R苏立50mg5天爱斯万50mg5天LC-MS/MS法测定血浆FT/5-Fu/ CDHP/OXO浓度平均体表面积1.85m2，相当于27mg/m2替吉奥S临床研究进展5齐鲁制药苏立(S-1)生物等效性试验及中国癌症患者药代动力替加氟吉美嘧啶奥替拉西钾5-FU苏立 vs 爱斯万具有生物等效性苏立或爱斯万平均血药浓度-时间曲线(n=21)邹卉瑜,等. 替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学杂志 2010；26(5): 349-353.替吉奥S临床研究进展6替加氟吉美嘧啶奥替拉西钾5-FU苏立 vs 爱斯万具有生物等S-1 在胃癌中的应用姑息治疗辅助治

5、疗替吉奥S临床研究进展7S-1 在胃癌中的应用姑息治疗替吉奥S临床研究进展7S-1是否可替代 5-Fu civ?晚期胃癌的一线治疗替吉奥S临床研究进展8S-1是否可替代 5-Fu civ?晚期胃癌的一线治疗替吉奥日本JCOG9912研究更新分析结果5-Fu CIV vs S-1 vs IPRandomized Phase III Study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (

6、JCOG9912) 1Updated results of randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 21 Boku,et al. Lancet Oncol 2009;10(11): 1063-1069.2 J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4514)替吉奥S临床研究进

7、展9日本JCOG9912研究更新分析结果Randomized P无法手术/复发胃癌/初治患者 (n=704)(2000.11-2006.1)5-Fu CIV (n=234)5-Fu 800mg/m2/day, CIV, d1-5 , q 4 weeks不合格0例，未治疗2例CPT-11+DDP (n=236)CPT-11 70 mg/m2, iv, d1,15DDP 80 mg/m2, iv, d1,q 4 weeks不合格0例，未治疗2例S-1 (n=234)S-1 40 mg/m2, po, bid, d1-28,q 6 weeks 不合格1例R非劣效性研究优效性研究主要终点：总生存 (O

8、S)次要终点：到治疗失败的时间 (TTF) 非住院生存时间 (NHS) 不良事件 (AE) 客观缓解率(ORR)Stratified by (minimization)研究中心PS 0/1/2不可切除 复发 vs 辅助化疗 复发 vs 无辅助化疗 Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 替吉奥S临床研究进展10无法手术/复发胃癌/初治患者 (n=704)5-Fu CIV RR(%) PFS (m) p value OS (m) p value5-Fu 9 2.9 10.8S-1 28 4.2 0.0027 11.4 0.0005

9、(non-inferiority) IP 38 4.8 0.0001 12.3 0.0552 (superiority) Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 疗效比较PFSOS2007年2月首次分析证实S-1总生存期非劣于 5-Fu CIV (P0.001)IRI+DDP 总生存率的有效性验证未见明显差异 (P=0.055)替吉奥S临床研究进展11 RR(%) 更新分析2008年4月更新分析证实S-1 2年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.023)IRI+DDP 2年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.019)

10、2-year Survival(%) p value 5-Fu 14 S-1 21 0.0002(non-inferiority) 0.0233 (superiority) IP 18 0.0194 (superiority) Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 替吉奥S临床研究进展12更新分析2008年4月更新分析证实 2-不良反应比较 6个月以内3-4级不良反应发生率(%)Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 替吉奥S临床研究进展13不良反应比较 6个月以内

11、3-4级不良反应发生率(%)BoJCOG 9912 研究结论在总生存期方面，更新分析显示 2 年总生存率 S-1 优于5-Fu CIV (21% vs 14%), IP优于5-Fu CIV (18% vs 14%);在 RR, PFS 方面，S-1 优于 5-Fu；不良反应 S-1与 5-Fu 均较轻，IP 较重；替吉奥S临床研究进展14JCOG 9912 研究结论在总生存期方面，更新分析显示 2中国 SC-101 试验 S-1 vs SP vs FP替吉奥S临床研究进展15中国 SC-101 试验替吉奥S临床研究进展15初治晚期或转移性胃癌(n=230)S-15-FU+CDDPS-1+CDD

12、P治疗失败后可转至 S-1 随机分组主要指标: ORR次要指标: TTF、OS、安全性Jin M, et al. ASCO 2008 替吉奥S临床研究进展16初治晚期或转移性胃癌(n=230)S-15-FU+CDDPSORR 比较分组 n CR PR SD PD NE RR(%) p 值S-1 77 1 18 15 25 8 24.7 0.062SP 74 1 27 31 10 5 37.8 -FP 73 0 14 28 18 13 19.2 0.021 S-1 二线治疗nCRPRSDORR41151114.6%(6/41）FP组73 例患者中有 41例治疗失败后 转到 S-1 单药治疗Jin

13、 M, et al. ASCO 2008 替吉奥S临床研究进展17ORR 比较分组 n CR PR OS*截止2007年 1 月 15日,随访 224 例, 死亡 94 例 (42%),存活 115 例,失访 15 例.*: Logrank test治疗组n死亡MST (day)95%CIP-值*S-17741267202323 5-Fu小 结替吉奥S临床研究进展22含S-1方案 vs. 含5-Fu 方案疗效： S-1 联合化疗是否可提高疗效？替吉奥S临床研究进展23联合化疗是否可提高疗效？替吉奥S临床研究进展23SPIRITS 研究 SP vs. S-1 Koizumi W, et al.

14、Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.替吉奥S临床研究进展24SPIRITS 研究Koizumi W, et al. LaSPIRITS 研究 随机主要终点 : 总生存期次要终点 : PFS / TTF / ORR / 安全性S-1S-1 40mg-60mg/m2,po, bid, days 1-28 q6wksS-1+CDDPS-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-21CDDP 60mg/m2, day 8 q5wksKoizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21.替吉奥S临

15、床研究进展25SPIRITS 研究 随机主要终点 : 总生存期S-1S-2418061230364248544.06.0MonthsHR=0.57 (95% CI: 0.440.73)Log-rank, p5-Fu civDPD 酶低表达者S-15-Fu civDPD酶高表达者，S-1的PFS优于IPDPD酶低表达者，S-1的PFS劣于IP替吉奥S临床研究进展42DPD含量可能是晚期胃癌一线治疗方案IP、S-1、5-Fu的% 存活率1009080706050403020100随机后时间（月）0246810121416182022242628303234Log-rank Test: p=0.19

16、83相对危险度: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05)中位总生存时间:CS: 8.6 months CF: 7.9 monthsCS（顺铂/S1）CF（顺铂/5-Fu）N at riskS-1:5-FU:52147940234127621217212490694836241464005084523853262501991561167956352619128310欧美 FLAGS 研究：CS vs. CF 总生存期相近Ajani, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53. 替吉奥S临床研究进展43% 存活率100随机后时间（月）

17、02468101214161替吉奥S临床研究进展44替吉奥S临床研究进展44S1+DOCS-1 40mg/m2 po bid d1-14多西他赛 35mg/m2 iv d1,83周为一个周期注：S-1组分替加氟主要经肝脏P450酶中的CYP2A6代谢为5-FuW/W(野生型/野生型) n=14, 28%W/V(野生型/突变型) n=26, 52%V/V(突变型/突变型) n=10, 20%W野生型 (CYP2A6*1)V 突变型 (CYP2A6*4,*7,*9,*10)n=50例初治转移性胃癌根据CYP2A6基因分型(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7

18、): 1147-1155)韩国II期：S-1+多西他赛治疗转移性胃癌替吉奥S临床研究进展45S1+DOC注：S-1组分替加氟主要经肝脏P450酶中的CYCYP2A6基因突变率越高预后越差CYP2A6基因型RR多变量P值mPFS(月)HR多变量P值W/W (n=14)79%8.11W/V (n=26)65%0.216.91.060.39V/V (n=10)30%0.043.14.50.0009野生型/野生型野生型/突变型突变型/突变型(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155)替吉奥S临床研究进展46CYP2A6基因突变率越高预后越差C

19、YP2A6基因型RR多变9080706050403020100人群发生率%北美裔非洲人高加索人中国人韩国人日本人正常75%50% 无CYP2A6活性亚裔人种和欧美人种CYP2A6酶活性比较(Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155)替吉奥S临床研究进展4790人群发生率%北美裔非洲人高加索人中国人韩国人日本人正常小结弥漫型胃癌的 DPD mRNA 水平明显高于肠型胃癌;对弥漫型胃癌、DPD 高表达者 S-1 更有优势；S-1 疗效还与 CYP2A6 基因突变有关；CYP2A6活性存在人种差异。替吉奥S临床研究进展48小结弥漫型胃癌的

20、DPD mRNA 水平明显高于肠型胃癌;替S-1 用于胃癌的术后辅助治疗ACTS-GC - S-1 vs. 单纯手术 -替吉奥S临床研究进展49S-1 用于胃癌的术后辅助治疗ACTS-GC 替吉奥S临床研Study DesignSurgery alonen=529S-1 (n=530)S-1: 40-60 mg bid for 28 days Q6wks for 1 yearStratified by : Institute Stage II / IIIA / IIIB*50% AJCC Stage II40% Stage III45% T3-4，90% N+*Japanese Classif

21、ication of Gastric Carcinoma, 13th edtion,1999 Primary Endpoint Overall Survival Secondary Endpoints Relapse-free survival SafetyS Sakuramoto : N Engl J Med 357, 1810-20, 2007D2根治术D2(94%), D3(6%)N=1059R替吉奥S临床研究进展50Study DesignSurgery aloneS-1 ( 分组 3年 RFS (%)* 5年 RFS (%)* 3年OS (%) * 5年OS (%)*Surgery

22、59.6 53.1 70.1 61.1 Surgery + S1 72.2 65.4 80.1 71.7P 值 0.001 - 0.003 -* Sakuramoto S, et al. N Engl J Med, 2007, 357: 1810-20 * 2010 ESMO2010年ESMO 5年结果证实：S-1明显提高5年生存率, 降低复发率替吉奥S临床研究进展51 分组 3年 RFS (%)* SiteS-1(n=529)单纯手术(n=530)复发患者数目162 (30.6%)221 (41.7%)局部11 (2.1%)17 (3.2%)淋巴结30 (5.7%)54 (10.2%)腹膜7

23、7 (14.6%)100 (18.9%)血行转移61 (11.5%)71 (13.4%)ACTS-GC 5年更新结果复发部位S-1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发替吉奥S临床研究进展52SiteS-1单纯手术复发患者数目162 (30.6%)22替吉奥S临床研究进展53替吉奥S临床研究进展53替吉奥S临床研究进展培训课件替吉奥S临床研究进展55替吉奥S临床研究进展55S-1 用于其它肿瘤肺癌肠癌胰腺癌胆道肿瘤替吉奥S临床研究进展56S-1 用于其它肿瘤肺癌替吉奥S临床研究进展56 S-1 用于非小细胞肺癌替吉奥S临床研究进展57 S-1 用于非小细胞肺癌替吉奥S临床研究进展57对照组Carbopl

24、atin: AUC6 d1Paclitaxel : 200mg/m2 d1 repeated every 3 weeks试验组Carboplatin: AUC5 d1S-1: 80-120mg*/body d1-14repeated every 3 weeksStage IIIB/ 非小細胞肺癌年龄 20-74歳,PS 0-1,未接受过化疗H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 主要终点:OS（非劣性）次要终点:PFS、RR、safety、QOL随机PC vs. SC: LETS 研究替吉奥S临床研究进展

25、58对照组试验组Stage IIIB/ 非小細胞肺癌H. Yo020406080100（%）051015202530观察期间（月） Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel所有病例 282 281事件数 134 134mOS (m) 15.3 13.3Hazard比(99.2% CI)=0.928(0.671-1.283)非劣效性的单侧p值: 0.002生存率OS 相近H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 替吉奥S临床研究进展59020406080100（%）0510

26、15202530观察期020406080100051015202530 Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel所有病例 282 281事件数 248 251Hazard Ratio(95% CI) = 0.998 (0.837-1.190)PFS中位值 4.1个月 4.7个月（%）无进展生存率观察期间（月）PFS 相近H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 替吉奥S临床研究进展60020406080100051015202530 血液学毒性（Grade3/4）(CTC

27、AE Ver.3.0)Carboplatin/S-1(n = 279)Carboplatin/Paclitaxel(n = 279)例数%例数%P白细胞减少155.49132.6 .001嗜中性粒细胞减少5921.121476.7 .001贫血5319.04716.8.68血小板减少9132.6269.3 .001H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 替吉奥S临床研究进展61 血液学毒性（Grade3/4）(CTCAE Ver非血液学毒性（全Grade）Carboplatin/S-1(n = 279)C

28、arboplatin/Paclitaxel(n = 279)例数%例数%P发热性中性粒细胞减少（Grade3/4)31.1207.2 .001恶心17462.413749.1.002呕吐9534.16623.7.007腹泻9132.65820.8.002神经系统障碍（感觉性）4415.822681.0 .001关节痛227.918867.4 .001脱发269.321476.7 .001(CTCAE Ver.3.0)H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 替吉奥S临床研究进展62非血液学毒性（全Grade

29、）Carboplatin/S-1C肺癌二线以上 n RR(%) DCR(%) PFS OS二线 50 12.5 39.6 2.5m 8.2m2. 三/四线 35 5.7 40.0 208d1. Totani Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Nov;64(6):1181-5. 2. Ono A, et al. Int J Clin Oncol. 2010 Apr;15(2):161-5. 替吉奥S临床研究进展63肺癌二线以上 n 研究结论CBPS-1 方案与 CBPPTX 方案疗效相当，毒副反应有所差异。CBPS-1 在便利性和依从性方面有优

30、势。H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 替吉奥S临床研究进展64研究结论CBPS-1 方案与 CBPPTX 方案疗效相当 S-1 用于肠癌替吉奥S临床研究进展65 S-1 用于肠癌替吉奥S临床研究进展65 Regimen n RR(%) PFS(m) OS(m) p value一线： 1. S-1+LV 56 57.0 6.7 24.3 2. S-1+Oxa 52 47.1 6.4 3. S-1+ Iri 38 63.2 10.0 29.1二线: FIRIS III期 4. IRIS 213 5.8

31、19.5 P=0.039 FOLFIRI 213 5.1 18.2 (non-inferiority) 1.Koizumi W ,et al. Ann Oncol. 2010 Apr;21(4):766-71. 2. Hong J, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Aug 24. 3.Shiozawa M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Oct;66(5):987-924. Muro K, et al. Lancet Oncol. 2010 Sep;11(9):853-60. S-1 用于晚期肠癌

32、一、二线治疗的研究替吉奥S临床研究进展66 Regimen n RR(5-Fu 失败后 S-1 是否还有效？ - S-1 单药用于二、三线 过去化疗 n RR(%) DCR PFS(m) OS(m)1. 5-Fu/Iri 27 7 2.8 10.5 5-Fu/Iri/Oxa 23 0 2.7 4.72. 5-Fu based 19 13.3 60 5.4 13.9 (12 二线，7三线）1.Yasui H, Jpn J Clin Oncol. 2009 May;39(5):315-20.2. Yokoyama T, Gan To Kagaku Ryoho. 2009 Oct;36(10):1667-70.替吉奥S临床研究进展675-Fu 失败后 S-1 是否还有效？ 胰腺癌 Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m