女性内分泌疾病概论课件

1、女性内分泌疾病概论北京大学第三医院生殖中心陈新娜闭经时根据激素判断卵巢状态FSH 3.2 IU/L, LH 2.4 IU/L, E2 320 pmol/L, P 2.3 nmol/LFSH 13.2 IU/L, LH 2.4 IU/L, E2 135 pmol/L, P 2.3 nmol/LFSH 3.2 IU/L, LH 12.4 IU/L, E2 1056 pmol/L, P 2.3 nmol/LFSH 3.2 IU/L, LH 2.4 IU/L, E2 220 pmol/L, P 5.3 nmol/LFSH 3.2 IU/L, LH 2.4 IU/L, E2 600 pmol/L, P

2、60 nmol/LFSH 23.2 IU/L, LH 12.4 IU/L, E2 73.4 pmol/L, P 2.3 nmol/LFSH 1.2 IU/L, LH 0.6 IU/L, E2 27 kg/m2 常见胰岛素抵抗 & 高雄激素BMI 30 kg/m2 几乎都是胰岛素抵抗 & 高雄激素营养师指导+医生+理疗师+丈夫的支持 限制热量( 减少碳水化合物的摄入) + 咨询 & 监测 + 体育锻炼 + 动力体重减轻 10%: LH 空腹胰岛素 睾酮 月经规律 自然排卵 CC反应无生育要求PCOS的治疗治疗目的:调整月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重。改变生活方式，减轻体重：适当节制饮食，坚持

3、长期有效的体育锻炼，争取6个月内体重减少8%-10%。调节月经周期，降低雄激素水平：达英35 无雄激素增高者，可定期用孕激素撤退出血，预防子宫内膜增生和子宫内膜癌。肥胖且胰岛素抵抗者可以使用二甲双胍。有生育要求无排卵PCOS的治疗治疗目的:促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠。改变生活方式，减轻体重：降低全部体重的5%或更多可恢复排卵而达到妊娠，对降低流产率也非常有意义，是肥胖PCOS患者的一线治疗。降低雄激素水平：达英35 有生育要求PCOS的治疗胰岛素抵抗的治疗胰岛素增敏剂二甲双胍: 用法：每日500 mg ,逐渐增加至每次500 mg ,每日三次或850 mg ,每日二次,一般23 周

4、加至足量。最好在三餐前30分钟服用，共用36个月。 增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌, 改善胰岛素抵抗可以增加对CC的敏感性。PCOS患者常常存在高雄激素血症和高胰岛素血症,采用达英35和二甲双胍纠正内分泌紊乱将会提高促排卵药物的促排卵效果。二甲双胍的应用应仅限于胰岛素抵抗的患者。 PCOS与HSG初次促排卵治疗前应精液分析，可不必行HSG。若3个周期有排卵仍未孕，应重新评估，包括精液分析和HSG。PCOS患者HSG显示为双侧输卵管上举， 并非输卵管粘连引起， 而大多是因为双侧卵巢增大， 而导致输卵管伞端位置偏高。PCOS患者因月经次数

5、少且无排卵无妊娠史，合并盆腔炎症粘连的可能性小。促排卵治疗CC氯米芬 促排卵治疗的一线药物，排卵率可达到75%，妊娠率达到35%-40%。机制：氯米芬具有类雌激素作用，和弱的抗雌激素作用。作用机制是竞争性结合下丘脑的雌激素受体，解除内源性强活性雌激素对下丘脑垂体的负反馈抑制作用，增加下丘脑促性腺激素释放激素的脉冲释放，使LH 和FSH 分泌增加，促进卵泡发育，成熟排卵。要求体内有一定的雌激素水平，150pmol/L时应用效果最好。CC的副作用影响宫颈黏液，精子不宜生存与穿透;影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，子宫内膜薄不利于胚胎着床。 解决的方法：当优势卵泡出现后外源性添加雌激素，如补佳乐，1mg

6、/d改善宫颈粘液。若内膜薄，则需用补佳乐4-6mg/d持续至内膜增厚或排卵后。CC的副作用轻度卵巢增大和多胎妊娠的风险；潮热、腹胀和视觉障碍的可能。CC抵抗的治疗高雄激素明显的患者，可于睡前应用地塞米松或强的松以减少肾上腺来源的雄激素分泌。前1-2个周期应用口服避孕药对卵巢进行抑制，可提高CC的敏感性。应用胰岛素增敏剂二甲双胍。若仍无反应，可尝试应用芳香化酶抑制剂（来曲唑）或联合应用外源性促性腺激素，或直接改为促性腺激素促排卵。CC抵抗PCOS的治疗CC抵抗胰岛素增敏剂促性腺激素其他药物治疗卵巢打孔术二甲双胍 hMG vs FSH Setup vs stepdown protocols地塞米松

7、OCP预治疗芳香化酶抑制剂 ，来曲唑Letrozole, Anastrozole芳香化酶抑制剂-来曲唑芳香化酶( Aromatase)是细胞色素P450酶复合物，可催化雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇。来曲唑可抑制卵巢雌激素的合成，早卵泡期可解除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用, 使促性腺激素分泌增加；另外在外周通过阻止雄激素( T)向雌激素转化, 使卵巢内T一时性积聚, 卵巢内雄激素的蓄积可增加FSH基因表达, 从而提高卵泡对FSH的敏感性；卵泡内聚集的雄激素可刺激胰岛素样生长因子1 ( IGF)及其他细胞因子，协同FSH促进卵泡生长，可诱导排卵。来曲唑的优缺点由于不阻断雌激素受体，故不

8、影响宫颈粘液和内膜厚度。目前关于安全性和有效性的研究，认为来曲唑有效且安全，虽目前仍不是FDA推荐的促排卵药物，但几乎可替代CC，有望成为促排卵的一线治疗药物。来曲唑不阻断下丘脑的受体，故体内产生的雌激素对FSH的负反馈调节是完整的，所以相对于CC来说，不易发生多卵泡发育和多胎妊娠来曲唑半衰期短，仅2天。来曲唑的用法用于PCOS患者的适应症: (1) CC治疗时注射HCG日子宫内膜厚度 5个；(3) CC抵抗者；（4）解冻移植周期。月经周期第3-7天服用来曲唑1.257.5mg/d, 均有效, 常用有效剂量为2.5-5mg/d。 CC和AI的作用机制比较ERERE2FSHDay 5CCERER

9、ERERE2FSHAIDay 5ERERCCAIFrom Homburg, RCC和AI的作用机制比较ERERDay 10FSHE2ERERE2FSHDay 10CCAIFrom Homburg, R要求生育的肥胖PCOS的治疗原则生活方式改变：节食和运动药物治疗：二甲双胍和/或减肥药严重肥胖：外科手术妊娠进一步治疗促排卵：克罗米芬克罗米芬抵抗：二甲双胍/CC或来曲唑辅助生殖治疗：IUI/IVF妊娠PCOS患者用Gn促排卵的理想效果获得1-2个卵泡发育而不是许多大卵泡的发育。PCOS患者用Gn促排卵的风险多个卵泡生长，放弃周期。OHSS及多胎风险卵巢扭转发生原因：PCOS窦前及小窦卵泡的数量是

10、普通卵巢的6-8倍。卵泡发育停滞在2-9mm大小，闭锁的速度慢且对外源性FSH十分敏感。PCOS患者Gn促排卵的方案低剂量递增方案（ Low dose Step-Up）低剂量递增方案（ Low dose Step-Up）具体用法自然月经或撤退出血 (如内膜 8mm 或闭经)D337.5-75 IU HMG/ FSH (75 IU起始会导致 20% 周期取消率)14天内每周两次B超监测1个优势卵泡 ( 10mm)维持 HMG/ FSH 剂量直至卵泡 18mm5000-10000 iu hCG 14天无优势卵泡 增加剂量至75 iu/d 用7天，此后每周增加 37.5 iu/d 直至最大剂量225

11、 iu/d 每周两次B超监测至出现优势卵泡 如果4个卵泡大于 15mm取消周期; 下次以更低的剂量起始 (25 - 37.5iu) 低剂量递增方案 7 14 21 28 14 21 28 （长） PCOS促排卵治疗的二线方案小剂量FSH递增的诱导排卵方案3122.51.53.5433122.51.53.5433122.51.53.54375-112.5 IU50-75 IU100-150 IU1477Days低剂量递增方案原则: 寻找引起单卵泡发育的“阈值”优点: 27kg/m2年龄 37 岁成功率预防OHSS和多胎妊娠 按照严格的标准严密监测:1) 取消周期，取消HCG注射，几乎可完全避免O

12、HSS。2) 中途转为IVF。3）穿刺抽吸多余卵泡，保留2-3个大卵泡。HCG减半。4）改用GnRHa促卵泡成熟排卵，如阿拉瑞林150g或达菲林0.1mg皮下注射，可预防OHSS。5）已用HCG的OHSS高危患者可预防性应用溴隐亭（2.5mg 肛塞。之后严密监测，及时治疗。无排卵PCOS的促排卵流程无排卵PCOS 减体重 二甲双胍3-6个周期CC IUI妊娠妊娠CC+二甲双胍失败3-6个周期低剂量FSH IUI妊娠IVF-ET卵巢打孔术 CC或FSH妊娠妊娠病例1女性，28岁，身高157cm，体重70Kg，BMI=28.4，月经稀发，7-8/3-6个月，原发不孕，伴痤疮、多毛。末次月经2个月前

13、，计划怀孕来就诊。超声示：双侧卵巢均稍增大且每侧均有12个以上小窦卵泡，无优势卵泡。内膜1.6cm，回声强，呈蜂窝状。血激素6项：PRL30 ng/ml,FSH 6 IU/L, LH 12.6 IU/L, E2 230 pmol/L，P 0.7 nmol/L, T 2.6 ng/L.问题1.诊断？2.应做哪些进一步的检查？3.如果暂时不想怀孕，如何治疗？4.计划怀孕，如何治疗？PCOS的促排卵及IUI的适应征至少一侧输卵管通畅的PCOS患者经正规促排卵指导同房治疗3个月仍未妊娠时。丈夫轻度少弱精症的至少一侧输卵管通畅的PCOS患者。（双清洗上游法或梯度离心法）IUI的方法精子形态及处理后精子数

14、量与IUI成功率Effect of sperm morphology and number on success of intrauterine insemination Fertil Steril 2009;91:77781.IUI要求精子的最低标准是: 处理后活动精子总数大于2百万。精子形态与IUI妊娠结局Predictive value of strict criteria sperm morphology for intrauterine insemination outcomes. Fertil Steril Vol. 80, Suppl. 3, September 2003病例22

15、3岁女性，原发闭经及不孕，发育幼稚，体检：乳房小、无阴毛，妇科检查：子宫小。阴道B超：幼稚子宫，双侧卵巢小，隐约可见极小卵泡回声。血激素：PRL 6.3ng/ml，FSH 2 IU/L，LH 0.3 IU/L, E2 73.4 pmol/L, T 1.2 nmol/L.问题1.诊断？2.应做哪些进一步的检查？3.如果暂时不想怀孕，如何治疗？4.计划怀孕，如何治疗？有怀孕的可能吗？低促性腺激素性性腺功能不全原发者是先天性的，称为“特发性低促性腺激素性性腺功能不全”，男女均可发病，男性大约 1/10,000，女性1/50,000，男女比率 4:1 到 5:1. 继发者叫下丘脑性闭经，是一种获得性

16、GnRH 缺乏的形式，主要发生于年轻女性，与过量的运动、严重的体重下降和精神刺激有关，更易发生于神经性厌食者。特发性低促性腺激素性腺功能减退症（idiopathic hypogonadotropic hypogonadism, IHH)是指下丘脑GnRH合成分泌缺陷致使垂体促性腺激素（Gn，包括FSH和LH）分泌不足的性腺功能减退。临床根据嗅觉表型分为嗅觉丧失或减退的Kallmann综合征（KS）和嗅觉正常的IHH（normosmic IHH，nIHH）分泌GnRH的神经元细胞源自外胚层的嗅基板，并与嗅神经共享同一迁移途径，若发生迁移途径异常或不到位即可导致KS的发生。Cariboni A.

17、Maggi R.Kallmanns syndrome, a neuronal migration defect. Cell Mol Life Sci, 2006, 63(21):2512-2526.IHH是一种与遗传相关的多基因疾病， KS在男性中的发生率为1/10000，而女性为1/50000。临床表现及远期影响无性征发育；男性小睾丸（4ml）、小阴茎（3个），应逐渐减少药量，预防OHSS和多胎妊娠。所以HA患者促排卵治疗的特点是起始用药量多(2-4支/d)、总用药量多(平均60支)、用药时间长（平均23-25天）、易出现多个卵泡发育、易发生OHSS和多胎妊娠，及时采取措施可预防病例223岁

18、女性，原发闭经及不孕，发育幼稚，体检：乳房小、无阴毛，妇科检查：子宫小。阴道B超：幼稚子宫，双侧卵巢小，隐约可见极小卵泡回声。血激素：PRL 6.3ng/ml，FSH 2 IU/L，LH 0.3 IU/L, E2 73.4 pmol/L, T 1.2 nmol/L.问题1.诊断？2.应做哪些进一步的检查？3.如果暂时不想怀孕，如何治疗？4.计划怀孕，如何治疗？有怀孕的可能吗？病例3女性，35岁，G1P0，继发闭经2年，继发不孕。既往月经规律，33岁后闭经，并出现潮热、出汗症状，用人工周期后好转。间断人工周期治疗。查体无特殊，阴道超声示：子宫偏小，内膜薄，双侧卵巢极小，未探及卵泡回声。闭经期查血

19、激素：FSH 65 IU/L, LH 35 IU/L, E212IU/L卵巢功能减退可能 2.基础E2水平:250pmol/L, 即使FSH正常，提示可能卵巢功能减退。 3.基础血抗苗勒氏管激素（AMH):0.5-1.1ng/ml卵巢功能减退。三、 COS反应史：卵泡数、取卵数、Gn用量及天数、E2峰值。ART次数四、卵巢的超声学观察：窦卵泡数（AFC）和卵巢体积卵巢低反应(POR)是的COS过程中的重要难题POR(Poor Ovarian Response )：是指在IVF-ET周期卵巢对促排卵药物反应差，主要表现为:促排卵后获得卵子数目少血雌二醇( E2 )峰值低发生率：约占接受COS患者

20、的25%左右主要病理基础是卵巢储备的下降，确切机制尚未阐明结局：着床率低、妊娠率低（包括累积妊娠率）POR的主要特征卵巢功能低下（poor response,reduced ovarian reserve)IVF中发生率5%-18%，没有确切的定义，多种定义 包括：HCG日成熟卵泡数小于2-5个且取卵数小于3-5个。促排卵第5天血清E2水平100pg/ml，或E2峰值13-15IU/L, 年龄38岁, 基础窦卵泡数5个 2011 ESHRE consensus of POR:the bologna criteria三项中符合两项： 40岁，或任何其他POR的危险因素。既往POR史（常规促排卵方

21、案取卵数3个）卵巢储备功能预测指标异常（如AFC5-7, AMH0.5-1.1ng/ml）高龄低反应指1+2 或1+3。 pregnenoloneDHEAtestosteroneestrogen Burger HG. Androgen production in women. Fertil Steril 2002; 77(Suppl 4):S35.随着年龄增长，循环中的DHEA水平下降。Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Saunders; 2

22、008. p. 683DHEA Changes with Aging DHEA（脱氢表雄酮）2000年Casson 等首次报道了DHEA在卵巢反应低下患者中的应用。 Casson PR, Lindsay MS, Pisarka MD, et al. Dehydroepiandrosterone supplementation augments ovarian stimulation in poor responders: a case series. Hum Reprod 2000; 15:21292132.2005年, Barad and Gleicher 报道了一个特殊病例，一位43岁卵巢

23、功能低下的妇女，经过9个月持续补充DHEA（25mg Tid），在连续8次IVF中共获得66个冻存胚胎。 Barad D, Gleicher N. Increased oocyte production after treatment with dehydroepiandrosterone. Fert Stert 2005; 84:756. Peking University Third Hospital Peking University Third Hospital Barad D, Gleicher N. Increased oocyte production after treatme

24、nt with dehydroepiandrosterone. Fert Stert 2005; 84:756.DHEA的病例对照研究2007年, Barad 等报道了190例卵巢功能低下年龄超过30岁的妇女的病例对照研究。两组接受相同的卵巢刺激方案。研究组89例，DHEA 25mg Tid治疗至少4个月。109例妇女为对照组。DHEA组取消率为14.3% ，对照组为 25.7%。 临床妊娠率DHEA组28.1%，对照组 10.9% (P40mIU/ml(两次 间隔1个月以上）发病率 1%，原发闭经占10-28%，继发闭经占4-18% 20岁1/10000，30岁1/1000，35岁1/250

25、。卵巢早衰临床表现 低雌激素症状（潮热、出汗、易激惹、注意力下降、性欲减退 性交痛、阴道干） 不孕 远期并发症（骨质疏松 心血管疾病 老年性痴呆） 短暂或间断的卵巢功能的恢复：阴道B超可发现4160 有卵泡结构，有妊娠可能。但不可预测和改善。 自身免疫性疾病的病史:甲低27%，Addisons病3.2% 卵巢早衰的病理生理卵泡衰竭卵泡功能失调原始卵泡池不足卵泡闭锁加速自身免疫因素，占5卵泡数太少，优势卵泡易黄素化不能成熟正常排卵。60卵巢早衰的诊断单次FSH40IU/L作为诊断标准是错误的诊断标准：年龄40IU/L。检查：染色体；甲状腺功能；血糖；自身抗体（ANA、TG、ACA、RF);骨密度

26、; 筛查FMR1基因。卵巢早衰的暂行分类X染色体的细胞遗传学的异常结构异常或X染色体缺失X三体伴或不伴嵌合体酶的缺失17 - 羟化酶或 17,20-裂解酶的缺失芳香化酶的缺乏半乳糖血症其它遗传学改变与脆性 X染色体相关 (FMR1 基因前突变) (发病率6% )BPES基因突变(染色体 3q)AIRE基因突变PMM2基因突变卵巢早衰的暂行分类（续）促性腺激素分泌或功能缺陷受体或受体后缺陷FSH 受体突变LH 受体突变分泌无生物活性的促性腺激素环境因素化疗药物电离辐射病毒感染手术损伤或完全切除卵巢早衰的暂行分类（续）免疫失调其它自身免疫性疾病相关 (发病率15-20%; 4% 有类固醇细胞的自身

27、免疫)独立的因素与先天性胸腺发育不全有关特发性卵巢早衰的治疗心理治疗很重要，帮助患者正确认识疾病。目前仍没有恢复卵巢正常的功能的有效的治疗方法。没有任何治疗能使POF妇女自然受孕的几率增加，DHEA？雌孕激素替代治疗（HRT）最重要 建议一直用到50岁，雌激素最好选用皮肤贴剂，无卵巢功能的年轻妇女应比年龄大的妇女需要更多的雌激素来缓解雌激素缺乏的症状。预防骨质疏松：除HRT外，每天保证1200mg的钙的摄入。VitD 400800IU/天，体育锻炼，如走路、瑜珈或太极等。卵巢早衰的治疗赠卵胚胎移植术 是POF患者获得妊娠的最有效的治疗 1984年Lutjen报道了世界第一例卵巢早衰卵子赠送获得

28、成活新生儿促排卵治疗 无肯定疗效免疫治疗 无肯定疗效，对明确自身免疫性疾病患者有效卵母细胞的冻存：适用于POF高危人群，正逐步应用卵巢的冻存和移植：适用于POF高危人群，尚在研究阶段 2004年10月Donnez J等首次报道一例人卵巢组织冻存后自体移植使卵巢功能恢复并分娩活胎卵巢早衰的治疗-促排卵58例特发性卵巢早衰患者随机分组：研究组GnRHa +Gn+地塞米松（29例），对照组 GnRHa +Gn+安慰剂（29例）。地塞米松组6例排卵 (20.7%) ，安慰剂组3例排卵 (10.3%) 。地塞米松组有2例单胎妊娠。用地塞米松除有点嗜睡和疲劳症状 无其他不适。 结论：对于染色体核型正常的卵巢早衰患者，应用地塞米松和垂体降调节后促排卵治疗对卵巢功能的恢复可能有益。 Reprod Biomed Online. 2007 Aug;15(2):215-9. 卵巢早衰的治疗- 卵巢移植Hum Reprod. 2008 Jul;23(7):1531-7. Epub 2008 Feb 18 单卵双胎间卵巢移植：8例接受冻存组织的移植，7例新鲜皮质移植（