肾脏疾病肾功能慢性减退的机制培训课件

1、肾脏疾病肾功能慢性减退的机制肾脏疾病肾功能慢性减退的机制肾功能慢性减退的病理基础肾小球硬化肾小管的萎缩、毁损间质纤维化肾脏疾病肾功能慢性减退的机制2肾功能慢性减退的病理基础肾小球硬化肾脏疾病肾功能慢性减退的机大量临床与基础研究问题仍未彻底解决取得了许多鼓舞人心的进展肾脏疾病肾功能慢性减退的机制3大量临床与基础研究肾脏疾病肾功能慢性减退的机制3肾功能减退的重要因素原发病肾单位丧失的不良后果 肾小球毛细血管内高压 肾小球肥大 蛋白尿肾脏疾病肾功能慢性减退的机制4肾功能减退的重要因素原发病肾脏疾病肾功能慢性减退的机制4危险因素高血压 高磷高脂血症 性别高蛋白饮食 种族肾单位数少 交感神经活性肾脏疾病

2、肾功能慢性减退的机制5危险因素高血压 高磷肾脏相关因素糖尿病药物：肾毒性肥胖尿道梗阻/返流妊娠肾脏疾病肾功能慢性减退的机制6相关因素糖尿病肾脏疾病肾功能慢性减退的机制6肾脏疾病（原发和继发）肾单位破坏肾脏的代偿（结构与功能）肾脏疾病肾功能慢性减退的机制7肾脏疾病（原发和继发）肾脏疾病肾功能慢性减退的机制7肾小球血流动力学的代偿变化高灌注高滤过球囊内高压为SNGFR的改变，RA/RE及kf肾脏疾病肾功能慢性减退的机制8肾小球血流动力学的代偿变化高灌注肾脏疾病肾功能慢性减退的机制结构代偿：肾脏肥大生化改变细胞生长/肥大肾脏重量增加肾脏疾病肾功能慢性减退的机制9结构代偿：肾脏肥大生化改变肾脏疾病肾功

3、能慢性减退的机制9肾小球肥大RNA/DNA增加蛋白/DNA增加小球容积增加肾脏疾病肾功能慢性减退的机制10肾小球肥大RNA/DNA增加肾脏疾病肾功能慢性减退的机制10小球容积增加上皮细胞系膜区基质增加小球毛细血管长度肾脏疾病肾功能慢性减退的机制11小球容积增加上皮细胞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制11肾脏肥大直接致肾小球硬化增加毛细血管壁张力： 内皮细胞 上皮细胞 系膜细胞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制12肾脏肥大直接致肾小球硬化肾脏疾病肾功能慢性减退的机制12血流动力学改变所致损害上皮细胞改变 肾小球损害硬化系膜细胞/基质区改变小管间质改变肾脏疾病肾功能慢性减退的机制13血流动力学改变所致损害上

4、皮细胞改变肾脏疾病肾功能慢性减退的机PGC上升 肾小球毛细血管机械张力增加内皮细胞：剥离，基底膜暴露 血小板聚集，血栓形成上皮细胞：剥离，基底膜暴露，球囊粘连固有细胞向成纤维细胞转型肾脏疾病肾功能慢性减退的机制14PGC上升 肾小球毛细血管机械张力增加内皮细胞：受压细胞表面粘附分子：ICAM-1等细胞/生长因子：ET，bFGF，AII，TGF，TNF，INF-等血小板粘附屏障功能破坏肾脏疾病肾功能慢性减退的机制15内皮细胞：受压细胞表面粘附分子：ICAM-1等肾脏疾病肾功能系膜细胞胶质及其它基质成分合成TGF-细胞增殖/成纤维细胞转型肾脏疾病肾功能慢性减退的机制16系膜细胞胶质及其它基质成分合

5、成肾脏疾病肾功能慢性减退的机制1毒物炎症 影响足突细胞免疫机械肾脏疾病肾功能慢性减退的机制17毒物肾脏疾病肾功能慢性减退的机制17足突细胞代偿 肥大 形成多核巨细胞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制18足突细胞代偿肾脏疾病肾功能慢性减退的机制18受损后早期：正常形态改变，足突消失中期：胞体变小，假足形成晚期：与GBM分离形成闭塞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制19受损后早期：正常形态改变，足突消失肾脏疾病肾功能慢性减退的机小管上皮细胞参与：证据：肾小球病变与小管间质改变密切相关（60年代末）小管间质病变可预测肾功能下降肾脏疾病肾功能慢性减退的机制20小管上皮细胞参与：证据：肾小球病变与小管间质改变密切相

6、关（6机制小球基底膜通透性增加大分子物质小管毒性小球血流动力学改变肾灌注下降小管缺血免疫机制炎症介质及细胞生长因子：从小球小管代谢机制小管上皮细胞生物学变化：间质纤维化母细胞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制21机制小球基底膜通透性增加大分子物质小管毒性肾脏疾病肾功能滤过蛋白对小管的影响内饮代谢过量溶酶体破裂蛋白的毒性：间质炎症硬化抗原提取肾脏疾病肾功能慢性减退的机制22滤过蛋白对小管的影响内饮代谢过量溶酶体破裂肾脏疾病肾功小管细胞激活：炎症因子：补体，TNF-，IL-1 mcp-1 单核细胞、T淋巴细胞TGF-1：ECM积聚肾脏疾病肾功能慢性减退的机制23小管细胞激活：炎症因子：补体，TNF-，I

7、L-1肾脏疾病小管细胞分化为纤维母细胞小鼠小管上皮细胞 转染FSP-1 纤维母细胞FSP反义寡核苷 抑制转化小鼠小管上皮细胞 EGF或TGF- 纤维母细胞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制24小管细胞分化为纤维母细胞小鼠小管上皮细胞 转染FSP-1 小管间质病变 GFR下降1、小管萎缩致密斑 TGF2、球后毛细血管堵塞 RBF下降3、管周毛细血管压迫小管萎缩肾脏疾病肾功能慢性减退的机制25小管间质病变 GFR下降1、小管萎缩致密斑 TGF肾脏肾小球固有细胞：不仅是结构细胞、被动受害者主动参与肾小球炎症疾病的发病机制 I、系膜细胞的增强 II、分泌合成、降解细胞外基质 III、趋化因子 IV、粘附分子

8、肾脏疾病肾功能慢性减退的机制26肾小球固有细胞：不仅是结构细胞、被动受害者肾脏疾病肾功能慢性肾内细胞浸润细胞：巨噬细胞 淋巴细胞部位：肾小球 小管间质肾脏疾病肾功能慢性减退的机制27肾内细胞浸润细胞：巨噬细胞肾脏疾病肾功能慢性减退的机制27肾脏病慢性进展细胞浸润机制单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及纤维化物质（趋凝血、ROS、蛋白溶解性物质、细胞因子、生长因子等）T淋巴细胞：参与肾损伤（分泌细胞因子及与单核巨噬细胞交互作用）血小板：通过促使小球内凝血分泌TGF及PDGF肾脏疾病肾功能慢性减退的机制28肾脏病慢性进展细胞浸润机制单核、巨噬细胞：它们可分泌趋炎症及细胞因子与粘附因子巨噬细胞活化产生

9、多种细胞因子IL1、TNF粘附因子、化学趋化因子、细胞因子新有肾脏细胞在IL1、TNF作用下都可产生细胞因子、化学趋化因子上述作用在AngII作用下加剧肾脏疾病肾功能慢性减退的机制29细胞因子与粘附因子巨噬细胞活化产生多种细胞因子IL1、TNF T细胞 单核/巨噬 纤维性细胞因子 （IL-I、IL-I 、TNF - ） 生长因子（PDGF、FGF、TGF- ） 小管细胞 宿主纤母细胞 肌纤母细胞 ECM产生 间质纤维形成 肾脏疾病肾功能慢性减退的机制30 T细胞 TGF生物功能促进细胞外基质合成促进ECM基因生成促进PAI-I生成抑制MMP促进TIMP促进1整合素表达促进凋亡细胞死亡（包括肾小

10、球内皮细胞及近端肾小管细胞）肾脏疾病肾功能慢性减退的机制31TGF生物功能促进细胞外基质合成肾脏疾病肾功能慢性减退的机AII的非血流动力学作用NFkB：细胞粘附因子 细胞因子醛固酮肾脏疾病肾功能慢性减退的机制32AII的非血流动力学作用NFkB：细胞粘附因子肾脏疾病肾功能醛固酮心肌细胞胶原合成/纤维化安体舒通可抑制抵消RAS阻断的肾脏保护作用肾脏疾病肾功能慢性减退的机制33醛固酮心肌细胞胶原合成/纤维化肾脏疾病肾功能慢性减退的机制3醛固酮的传统认识调节水盐代谢血压肾脏疾病肾功能慢性减退的机制34醛固酮的传统认识调节水盐代谢血压肾脏疾病肾功能慢性减退Epstein: Nephrol Dial T

11、ransplant, Volume 18(10).October 2003.1984-1992肾脏疾病肾功能慢性减退的机制35Epstein: Nephrol Dial Transpla蛋白尿肾小球基底膜通透性免疫反应与炎症反应/肾单位丧失detachment：内皮细胞/上皮细胞AII可使通透性增加：血流动力学/非血流动力学肾脏疾病肾功能慢性减退的机制36蛋白尿肾小球基底膜通透性肾脏疾病肾功能慢性减退的机制36蛋白尿参与肾脏损害肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加 ET-1，mcp-1，TGF-等分泌增加 NF-kB转录增加 溶酶体损伤特殊蛋白的作用：补体 HDL/LDL IGF-1 转铁蛋白蛋白系膜

12、区的沉积肾脏疾病肾功能慢性减退的机制37蛋白尿参与肾脏损害肾小管上皮细胞重吸收蛋白增加肾脏疾病肾功能脂代谢异常肾病综合征糖尿病肾病肾功能不全肾移植后肾脏疾病肾功能慢性减退的机制38脂代谢异常肾病综合征肾脏疾病肾功能慢性减退的机制38慢性肾脏病常有脂质异常尿中白蛋白丢失脂蛋白酶丢失甘油三脂消除障碍AGE对LDL的作用原发病肾脏疾病肾功能慢性减退的机制39慢性肾脏病常有脂质异常尿中白蛋白丢失肾脏疾病肾功能慢性减退的肾脏疾病中脂质代谢异常 胆固醇 甘油三酯 HDL肾病综合征 慢性肾衰 血液透析 CAPD 肾移植 肾脏疾病肾功能慢性减退的机制40肾脏疾病中脂质代谢异常 高脂血症是否确实参与肾脏病变 进

13、展？肾脏疾病肾功能慢性减退的机制41高脂血症是否确实参与肾脏病变 肾脏疾病肾功能高脂血症肾脏影响的证据1、遗传性LCAT( lecithin-cholesterol acyltransferase)缺陷：蛋白尿2、肝病伴部分血脂蛋白组分异常： 慢性肾小球损害3、糖尿病患者4、肥胖Zucker大鼠5、高胆固醇饮食予豚鼠和新西兰兔肾脏疾病肾功能慢性减退的机制42高脂血症肾脏影响的证据1、遗传性LCAT( lecithin机制：1、ROS：reactive oxygen species2、炎症过程3、刺激JG的肾素分泌4、内皮细胞功能损害：抑制NO所致扩血管5、凋亡作用6、APOB脂蛋白：与甘油三脂

14、有关7、有原发肾脏病变肾脏疾病肾功能慢性减退的机制43机制：肾脏疾病肾功能慢性减退的机制43血流动力学机制1、高脂饮食大鼠，肾小球内压升高2、脂质刺激巨噬细胞释放血管活性物质3、脂肪酸衍生的血管活性物质，干扰NO4、OX-LDL破坏血管内皮功能NO减少5、血粘度增高 血流减慢肾脏疾病肾功能慢性减退的机制44血流动力学机制1、高脂饮食大鼠，肾小球内压升高肾脏疾病肾功能高血脂肾损害的特征肾小球内巨噬细胞积聚肾小球肥大系膜区肥大PGc增高肾脏疾病肾功能慢性减退的机制45高血脂肾损害的特征肾小球内巨噬细胞积聚肾脏疾病肾功能慢性减退临床上：饮食/药物抑制不同结果缺大系列RCT材料肾脏疾病肾功能慢性减退的

15、机制46临床上：饮食/药物抑制肾脏疾病肾功能慢性减退的机制46高蛋白摄入：血流动力学： 肾血流/GFR增加 肾血管阻力下降 氨基酸,glucagon, NO, ET 有关非血流动力学：氧化损伤, 氨肾脏疾病肾功能慢性减退的机制47高蛋白摄入：血流动力学：肾脏疾病肾功能慢性减退的机制47过高蛋白饮食对肾病的影响高血流动力学 RAS兴奋高分解代谢 尿毒症毒素、氧化性应激过多水、钠钾 ANP、利钠因子、醛固酮高磷 PTH酸中毒 糖皮质激素、蛋白分解代谢肾脏疾病肾功能慢性减退的机制48过高蛋白饮食对肾病的影响高血流动力学 RAS兴限制蛋白摄入动物试验效果明确临床上：缺乏较信服资料 病人数，随访时间 肾

16、功能变化的精确评估 meta 分析：危险性下降67%肾脏疾病肾功能慢性减退的机制49限制蛋白摄入动物试验效果明确肾脏疾病肾功能慢性减退的机制49限制蛋白：降低肾小球高滤过 减少肾小球肥大 TGF-表达下降 PGDF表达下降动物：低蛋白摄入可降低进展速率人：倾向：摄入0.8-1.0g/Kg 注意营养不良及补充必需 AA肾脏疾病肾功能慢性减退的机制50限制蛋白：降低肾小球高滤过肾脏疾病肾功能慢性减退的机制50高血压高危因素严格控制起动肾脏病变？肾脏疾病肾功能慢性减退的机制51高血压高危因素肾脏疾病肾功能慢性减退的机制51高血压对慢性肾病影响发生率很高60-80%程度严重与肾脏进展直接相关与率中、心

17、脏许多并发症有关慢性肾病合并高血压有特殊要求各病期选择用药有特殊要求肾脏疾病肾功能慢性减退的机制52高血压对慢性肾病影响发生率很高60-80%程度严重肾脏疾病肾ACEI：降血压 降蛋白尿机制：降低身体及小球高压 以致肾小球的肥大增生 降低小球对蛋白的通透性 细胞外基质积聚下降：合成减少 降解增多 减轻炎症细胞的反应、纤维细胞的活性肾脏疾病肾功能慢性减退的机制53ACEI：降血压肾脏疾病肾功能慢性减退的机制53随机双盲对照409病人开博通、常规降压药血压控制相似需透析及移植病人降一平 Lewis N Engl J Med 1993；329：1456肾脏疾病肾功能慢性减退的机制54随机双盲对照40

18、9病人肾脏疾病肾功能慢性减退的机制54AIPRI研究：病人 小球：192、 间质：105、 高血压：97、 多囊肾：64、 未知：104Ccr30-60ml/min3月常规抗高血压Screen分组： benazepil 安慰剂同时用：CCB，-block， loop利尿终点： 1） Scr上升二倍； 2） 需透析结果： 3年后，ACEI减一半在小球病中特别明显，与基础蛋白尿有关肾脏疾病肾功能慢性减退的机制55AIPRI研究：肾脏疾病肾功能慢性减退的机制55非糖尿病：随机双盲583例患者：肾功能受损benazepril3年随访Cr上升一倍的发生率减一半在小球病中特别明显与基础蛋白尿有关 Masc

19、hio G et al N Engl J Med 1996；334：939肾脏疾病肾功能慢性减退的机制56非糖尿病：随机双盲肾脏疾病肾功能慢性减退的机制56血管紧张素II受体阻滞剂：AII：许多重要生理作用： 血压与肾功能病理：高血压、血管病、心肌肥厚 心衰、进行性肾功能衰竭需要进一步临床资料#肾脏疾病肾功能慢性减退的机制57血管紧张素II受体阻滞剂：AII：许多重要生理作用：肾脏疾病RENAAL 总结 (I)对于2型糖尿病肾病病人:科素亚延缓首要综合终点(血清肌酐加倍/终末期肾病/死亡)的发生、延缓 ESRD 的进展科素亚能减少蛋白尿、延缓肾功能恶化的进展 (1/sCr 斜率).科素亚减少因

20、心衰所致的住院. 所有这些益处都不依赖其降压作用.Data on file, MSD肾脏疾病肾功能慢性减退的机制58RENAAL 总结 (I)对于2型糖尿病肾病病人:Data RENAAL总结(II) 对于2型糖尿病肾病病人:科素亚与安慰剂在常规治疗的基础上，在所有原因所致的死亡、心梗、中风、血管重建术不稳定心绞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在这些病人中，科素亚耐受性好。Data on file, MSD肾脏疾病肾功能慢性减退的机制59RENAAL总结(II) 对于2型糖尿病肾病病人:Data 抗高血压作用：与其它降压药基本相似与双克合用效果更明显重的高血压与其它药合用降压起

21、步较慢无提高心率作用需长时间的研究肾脏疾病肾功能慢性减退的机制60抗高血压作用：与其它降压药基本相似肾脏疾病肾功能慢性减退的机CCBA： 与其它血管扩张剂比：无水钠潴留 与ACEI比：无高钾肾脏疾病肾功能慢性减退的机制61CCBA：肾脏疾病肾功能慢性减退的机制61CCBA： 双氢吡啶 Phenylalklamines（异博定） benzothiazepins（diltiazem）组织特异性不同用途不一：心律失常 高血压肾脏疾病肾功能慢性减退的机制62CCBA： 双氢吡啶肾脏疾病肾功能慢性减退的机制62能降低糖尿病肾病蛋白尿能改善肾功能必须严格降压肾脏疾病肾功能慢性减退的机制63能降低糖尿病肾病

22、蛋白尿肾脏疾病肾功能慢性减退的机制63肾脏疾病肾功能慢性减退的机制培训课件CCB对肾脏保护作用的机制探讨对血流动力学的影响对细胞增生、纤维化的影响 对细胞因子的影响肾脏疾病肾功能慢性减退的机制65CCB对肾脏保护作用的机制探讨对血流动力学的影响肾脏疾病肾CCB广泛应用与肾脏疾病降压作用快、效果好不引起GFR下降主要为在降压基础上对肾脏保护作用大多有降蛋白尿作用，部分效果较好特别适合应用于缺血性肾脏疾病与RAS阻断药合用可达到最好效果肾脏疾病肾功能慢性减退的机制66CCB广泛应用与肾脏疾病肾脏疾病肾功能慢性减退的机制66高磷的影响钙-磷沉积：线粒体损伤，氧化损伤PTH的作用：心血管系统 糖耐受

23、脂代谢肾脏疾病肾功能慢性减退的机制67高磷的影响钙-磷沉积：线粒体损伤，氧化损伤肾脏疾病肾功能慢性降磷：限磷饮食/磷结合剂降蛋白尿降低肾小球硬化/肾功能减退防止甲旁亢与限蛋白饮食有叠加效应肾脏疾病肾功能慢性减退的机制68降磷：限磷饮食/磷结合剂降蛋白尿肾脏疾病肾功能慢性减退的机制性别/种族男性女性 慢性肾炎/ADPKD 高血压/蛋白摄入/脂质异常 雄激素黑人/白人：发生率高，程度严重 基因：社会经济状态 糖尿病/高血压发生肾脏疾病肾功能慢性减退的机制69性别/种族男性女性肾脏疾病肾功能慢性减退的机制69肾单位的数目平均：60万/肾，标准差：20万肾单位少： 基因遗传 先天发育：环境，营养，药物等 （低出生儿）对肾病及高血压的易感增加大多时间较长肾脏疾病肾功能慢性减退的机制7