转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识课件

1、转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识中山大学肿瘤医院 陈功 转移性结直肠癌维持治疗中国专家共识中山大学肿瘤医院 陈功声明 本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容中可能涉及未在中国批准的临床适应症。处方请参考国家药品食品管理局批准的药品说明书。贝伐珠单抗在中国的适应症为：贝伐珠单抗联合以 氟尿嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。卡培他滨在中国结直肠癌领域的适应症为: . 结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于 期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。. 结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（）

2、适用于转移性结直肠癌的一线治疗。 声明 维持治疗的定义和必要性维持治疗是指一线治疗一段时间后，达到最佳疗效且处于疾病稳定状态时，采用低强度、低毒性的药物持续治疗。以达到延长患者的无进展生存期，减少不良反应，延缓肿瘤相关症状的复发时间，提高患者生活质量。维持治疗的定义和必要性维持治疗是指一线治疗一段时间后，达到最：维持治疗与持续治疗疗效相当疗效相同不良反应减少 N DDC(m) OS(m) PFS(m) 311 9.0 19.3 9.0 309 10.6 21.2 8.7 . . ; (): .维持治疗 直至治疗失败 ：维持治疗与持续治疗疗效相当疗效相同不良反应减少 N ：维持治疗显著优于间歇治

3、疗维持治疗显著延长、和 . . ; (): . N DDC(m) OS(m) PFS(m) 98 13.1 23.8 8.6 104 9.2 19.5 6.6维持治疗 无治疗一线治疗后的维持治疗对于患者是非常必要的，是适合多数患者的一种治疗策略：维持治疗显著优于间歇治疗维持治疗显著延长、和 . .适合维持治疗的患者人群研究名称一线化疗方案诱导化疗时间接受维持治疗标准维持治疗方案个周期个周期个周期卡培他滨中山大学肿瘤研究所个周期卡培他滨北京大学肿瘤医院个周期卡培他滨 周卡培他滨个周期西妥昔单抗个周期西妥昔单抗贝伐单抗周期无贝伐单抗厄洛替尼 贝伐单抗个周期贝伐单抗卡培他滨贝伐单抗个周期贝伐单抗卡培

4、他滨奥沙利铂贝伐单抗周贝伐单抗 贝伐单抗周贝伐单抗厄洛替尼或卡培他滨节拍结直肠癌维持治疗研究汇总表一线治疗 个月后获得最大获益，治疗反应为完全缓解（）、部分缓解（）或疾病稳定（）的患者，适合采用维持治疗适合维持治疗的患者人群研究名称一线化疗诱导化疗接受维持维持治一线治疗的方案一线治疗的方案一线诱导治疗的时长研究名称一线化疗方案诱导化疗时间接受维持治疗标准维持治疗方案个周期个周期个周期卡培他滨中山大学肿瘤研究所个周期卡培他滨北京大学肿瘤医院个周期卡培他滨 周卡培他滨个周期西妥昔单抗个周期西妥昔单抗贝伐单抗周期无贝伐单抗厄洛替尼 贝伐单抗个周期贝伐单抗卡培他滨贝伐单抗个周期贝伐单抗卡培他滨奥沙利铂

5、贝伐单抗周贝伐单抗 贝伐单抗周贝伐单抗厄洛替尼或卡培他滨节拍结直肠癌维持治疗研究汇总表一线诱导治疗的时长研究名称一线化疗诱导化疗接受维持维持治疗方一般化疗个月，大多数患者会获得最佳疗效，个月后部分患者因神经毒性、骨髓抑制等不良反应需停止标准化疗。临床医生需权衡疗效和安全性，决定一线诱导治疗时长，目前建议个月。年转移性结直肠癌诊疗指南中建议的一线治疗时长为个月。多项临床研究显示一线治疗个月后患者如达到最佳疗效，即可进入维持治疗阶段。强烈建议在使用或（卡培他滨奥沙利铂）化疗个月后停止奥沙利铂，如果出现不可接受的神经毒性则应更早停止，继续维持方案中其他药物治疗直至肿瘤进展，已经出现神经毒性的患者不应

6、再使用奥沙利铂，直至神经毒性接近消失。一般化疗个月，大多数患者会获得最佳疗效，个月后部分患者因神经不可手术晚期肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益治疗模式的选择治疗方案的选择保证生活质量阻止肿瘤进展改善肿瘤相关症状延长生存. , . . ; : . , ; (): . . . ()不可手术晚期肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益治疗维持治疗的方案单用化疗药物的维持治疗因各种原因无法使用靶向药物的患者，可以采用单用化疗药物维持治疗卡培他滨单药维持治疗方案在我国患者人群中得到了充分验证治疗模式的选择持续治疗间歇治疗维持治疗化疗方案的选择延长生存改善肿瘤相关症状阻止肿瘤进展保证生活质量生

7、存时间和生活质量维持治疗的方案单用化疗药物的维持治疗因各种原因无法使用靶 , . . (). 主要终点: 次要终点: ，耐受性和 中位(月) (月)期非随机对照研究证实：续贯患者更多生存获益 , . . (). 主要终点: 中位(月) 在转移性结直肠癌一线治疗中，使用（或）进行诱导化疗后持续使用单药卡培他滨进行维持治疗的多中心随机期临床研究岁可测量病灶 ()或 周疾病控制(, , )观察()卡培他滨维持( )()主要终点：无进展生存()次要终点：总生存()，客观缓解率()及安全性在转移性结直肠癌一线治疗中，使用（或）进行诱导化疗后持续使用主要研究终点：(总人群)生存概率PFS (月)维持(审查

8、)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持()观察()主要研究终点：(总人群)生存概率PFS (月)维持(审查)危次要研究终点：(总人群)生存概率OS (月)维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持()观察()次要研究终点：(总人群)生存概率OS (月)维持(审查)危险亚组分析：( )组别中位时间(月)维持()观察() (月)生存概率生存概率中位时间(月)维持()观察()人群中位时间(月)维持()观察()人群维持(审查)观察(审查)危险数维持观察维持(审查)观察(审查)危险数维持观察亚组分析：( )组别中位时间(月)维持()观察() 亚组分析：( ) (月)生存概率生存概率

9、人群人群中位时间(月)维持()观察()维持(审查)观察(审查)危险数维持观察维持(审查)观察(审查)危险数维持观察中位时间(月)维持()观察()亚组分析：( ) (月)生存概率生存概率人群人群中位时间级与治疗相关的毒性事件事件卡培他滨观察()值白细胞减少贫血血小板减少腹泻手足综合症乏力恶心，呕吐粘膜炎级与治疗相关的毒性事件事件卡培他滨观察()值白细胞减停止维持治疗的主要原因卡培他滨观察()()()疾病进展()()不可耐受毒性()患者要求()()研究者决定()()死亡()()其他()()停止维持治疗的主要原因卡培他滨观察()()()疾病进展(进展后治疗二线治疗卡培他滨观察()()()奥沙利铂重新

10、诱导()()伊立替康()()抗()()伊立替康抗()()贝伐珠单抗伊立替康()()无系统治疗()()转移病灶切除()进展后治疗二线治疗卡培他滨观察()()()奥沙利铂重新诱结 论维持治疗对于大多数的患者是非常必要的，可以明显减少不良反应，提高患者的生活质量。 或一线诱导化疗后，采用卡培他滨单药进行维持治疗可延长患者时间，毒副反应可耐受，为患者维持治疗提供了新的治疗策略。 结 论维持治疗对于大多数的患者是非常必要的，可以明显减少不良 ：贝伐单药维持 , . ; : .研究主要终点：既往未曾治疗的转移性结直肠癌 周期 周期持续治疗至进展单药维持至进展维持治疗的方案靶向药物单药维持治疗 ：贝伐单药维

11、持 , . ; : .研究主要终点：既：西妥昔单药维持筛选一线化疗维持治疗疾病进展主要研究终点：随 机 : 组组值 (月)(, )(月)(, )()(, )个月比例()(, ) 既往未治疗基因野生型(外显子)患者 西妥昔单抗 每周：西妥昔单抗单药（）： 西妥昔单抗（）维持治疗的方案靶向药物单药维持治疗在化疗和靶向药物联合方案治疗获益的患者中，如果患者不能耐受即使是较低毒性的化疗，也可以单独使用靶向药物维持治疗。：西妥昔单药维持筛选一线化疗维持治疗疾病主要研究终点：随 *自随机起；安维汀；卡培他滨；厄洛替尼；氟尿嘧啶卡培他滨；观察含贝伐珠单抗的维持治疗Bev +卡培他滨一线mCRC贝伐珠单抗 +

12、 CapeOx (6 周期)STOP and GO(优效)主要终点PFSBev单药贝伐珠单抗 + CapeOx (6周期)MACRO(非劣效)主要终点PFSBev +厄洛替尼Bev +FOLFOX7/CapeOx 2/FOLFIR(612 周期)DREAM(优效)主要终点PFSBev +CapeOxCAIRO3(优效)主要终点PFS2Bev +低剂量的卡培他滨Bev5-FU/LV或卡培他滨CapeOx /FOLFOX+ Bev再次诱导至二次进展PD1AIO0207(非劣效)主要终点TFSPD1CapeOx /FOLFOX+ Bev诱导(24 周)Bev + CapeOx(6周期)() () :

13、 : : *: *: *: *: : : *: *: *维持治疗的方案化疗药物和靶向药物联合维持治疗*自随机起；安维汀；卡培他滨；厄洛替尼；氟尿嘧啶卡培他滨；观 , . .维持治疗卡培他滨 , 连续贝伐珠单抗 , , 研究前诱导治疗：贝伐 卡培他滨 , . 奥沙利铂 , 贝伐珠单抗 , 观察卡培他滨贝伐珠单抗再次使用贝伐组织学确认的年龄岁 个周期贝伐一线治疗后可进一步接受 贝伐治疗转移灶不可接受根治性切除 ()主要研究终点： , . .维持治疗研究前诱导治疗：观察卡培他滨再061218243036PFS1估计值1.00.80.60.40.20279841810765时间(月)观察：278173

14、96533618104.18.5未包括随机前6周期Bev+卡培他滨诱导治疗(4-5个月) 观察维持分层HRp值中位 PFS1 4.1m95%CI: 3.9-4.2 8.5m95%CI: 6.5-10.3 0.43 95%CI: 0.36-0.52 0.0001校正HR 0.39 95%CI: 0.33-0.48CAP-B： , . .061218243036PFS1估计值1.0主要终点观察维持分层HRp值中位 PFS2 8.5m95%CI: 7.4-10.4 11.7m95%CI: 10.1-13.3 0.67 95%CI: 0.56-0.81 0.00018.511.7PFS2估计值1.00

15、.80.60.40.20时间(月)061218243036未包括随机前6周期Bev+卡培他滨诱导治疗(4-5个月) 对于PFS1后任何原因导致患者未再次接受贝伐珠单抗+CapeOx治疗的患者，PFS2=PFS1279182101371612727820613676462613校正HR 0.64 95%CI: 0.53-0.76 , . .观察：主要终点观察中位 PFS28.511.7PFS2估计值1.0观察 N=279 11.1m 95%CI:10.3-12.60.00.20.40.60.81.0061218243036维持 N=278 13.9m 95%CI:12.3-15.6中位TT2PD

16、分层 HR 0.68 95%CI:0.57-0.82P值 0.0001校正HR 0.64 95%CI:0.53-0.77包括随机分组前6周期口服氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂及贝伐珠单抗诱导治疗(4-5m)*TT2PD=至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予口服氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂及贝伐珠单抗在内的任何治疗进展的时间TT2PD估计值时间 (月) , . .观察 N=279 11.1m 95%CI , . .18.121.6OS估计值1.00.80.60.40.20时间(月)0612182430362792511981318961352782582061591127239自随机

17、前诱导治疗开始后的中位观察22.4m 95% CI 20.8-24.9维持25.9m 95% CI 23.7-28.4观察维持分层HRp值中位 OS 18.1m95%CI: 16.3-20.2 21.6m95%CI: 19.4-23.8 0.89 95%CI: 0.73-1.07 0.22校正HR 0.83 95%CI: 0.68-1.01观察： , . .18.121.6OS估计值1.00.80维持治疗观察期间的生活质量维持治疗期间患者的生活质量得以维持，临床非劣效于观察组。1008060402000102030405060观察 N=248维持 N=243平均QoL评分组间差异:3.9(95

18、%CI 1.2;6.5) P=0.004(无临床意义，10) , . .维持治疗观察期间的生活质量维持治疗期间患者的生活质量得以维持主要终点：至策略失败时间()：自随机(开始维持治疗)至维持治疗和再次治疗后的二次进展时间 或(如无再次治疗的情况下)使用二线(新)药或无进一步治疗的时间非劣效性定义为的 上限不超过次要终点包括：、毒性、生活质量、(首次诱导)、(再次诱导)、无治疗间期 维持治疗持续时间、切除率、中止治疗原因、转化性研究既往未经治疗不可切除非进展性 mCRC (n=852*)Bev + FU*Bev 单药观察Bev+FU诱导治疗* (24 周)R进展再次开始 Bev+ FU *评估是

19、否符合入组标准; 5-FU, 叶酸或口服氟尿嘧啶类药物 (FP) , . .维持治疗持续直至疾病进展，除外：发生不可接受的毒性、患者拒绝、持续治疗对患者不再有意义主要终点：至策略失败时间()：自随机(开始维持治疗)至既往未：全组时间(月)00.20.40.60.81.0无事件率4812162024283236382610141822263034Log-rank检验: p=0.099FP/贝伐珠单抗 (n=141) , 115 事件数：中位6.8个月贝伐珠单抗 (n=153), 129 事件数：中位6.5个月无治疗 (n=153), 138 事件数：中位6.1个月中位 TFS 所有患者: 6.5

20、月 (自随机)6.16.56.80Bev vs. FP/Bev: HR=0.98; 95%CI:0.76-1.26; P=0.85无治疗 vs. FP/Bev: HR=1.22; 95%CI:0.96-1.57; P=0.11 , . .：全组时间(月)00.20.40.60.81.0无事件率48自维持治疗开始后的 , . .B vs A: HR=1.21; 95% CI: 0.951.56; log-rank p=0.13C vs A: HR=2.06; 95% CI: 1.602.66; log-rank p0.001C vs B: HR=1.57; 95% CI: 1.241.99; l

21、og-rank p0.001FP/贝伐珠单抗 (n=141), 事件数116贝伐珠单抗 (n=153), 事件数135无治疗 (n=153), 事件数145中位PFS1 所有患者: 4.6月 (自随机)00.20.40.60.81.0无事件率481216202428323638261014182226303403.64.86.2时间(月)自维持治疗开始后的 , . .B vs A: HR=自维持治疗起的 , . .FP/贝伐珠单抗 (n=157), 70 事件数：中位23.8个月贝伐珠单抗 (n=156), 67 事件数：中位26.2个月无治疗 (n=156), 66 事件数：中位23.1个月

22、中位OS 所有患者: 23.7月(自随机) N=473中期分析:203 事件数Log-rank p=0.7000.20.40.60.81.0无事件率510152025303540450时间(月)23.126.223.8自维持治疗起的 , . .FP/贝伐珠单抗 (n=1*自随机起；安维汀；卡培他滨；厄洛替尼；氟尿嘧啶卡培他滨；观察Bev +卡培他滨一线mCRC贝伐珠单抗 + CapeOx (6 周期)STOP and GO(优效)主要终点PFSBev单药贝伐珠单抗 + CapeOx (6周期)MACRO(非劣效)主要终点PFSBev +厄洛替尼Bev +FOLFOX7/CapeOx 2/FOL

23、FIR(612 周期)DREAM(优效)主要终点PFSBev +CapeOxCAIRO3(优效)主要终点PFS2Bev +低剂量的卡培他滨Bev5-FU/LV或卡培他滨CapeOx /FOLFOX+ Bev再次诱导至二次进展PD1AIO0207(非劣效)主要终点TFSPD1CapeOx /FOLFOX+ Bev诱导(24 周)Bev + CapeOx(6周期)() () : : : *: *: *: *: : : *: *: *对于化疗和靶向药物联合治疗有效的患者，推荐选用毒性较低的化疗（氟尿嘧啶类）和靶向药物维持治疗。其中贝伐珠单抗卡培他滨维持治疗的证据最为明确。维持治疗的方案化疗药物和靶向

24、药物联合维持治疗含贝伐珠单抗的维持治疗*自随机起；安维汀；卡培他滨；厄洛替尼；氟尿嘧啶卡培他滨；观（）奥沙利铂 (周期), , , , , 周期奥沙利铂 (周期), 卡培他滨 , , 周期 伊立替康 , , , , , 周期 , . .mFOLFOX7 + 贝伐珠单抗aCapeOx2 +贝伐珠单抗bFOLFIRI +贝伐珠单抗c随机未PDn=222n=2242007年1月4日-2011年10月13日诱导阶段 (N=700)维持阶段 (N=446)登记贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg q3w) + 厄洛替尼 (150 mg/d)直至PD贝伐珠单抗 (7.5 mg/kg q3w) 直至PD维持治疗的方案靶向和靶向药物联合维持治疗（）奥沙利铂 (周期), , , : 维持治疗阶段 (主要终点)生存率()时间 (周)组中位(月)( )( )安维汀()()安维汀 厄