第六章精神神经疾病治疗药修改课件

1、第六章精神神经疾病治疗药修改2022/10/8第六章精神神经疾病治疗药修改第六章精神神经疾病治疗药修改2022/10/3第六章精神神经发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数日；1938年，电击，控制癫痫发作，也可减轻抑郁症，至今严重抑郁症仍使用电惊厥疗法；1928年发现脑中第一个神经递质ACH；1948年发明碳酸锂，用于抗躁狂，1970年FDA正式通过；1952年分离到利血平，次年用作镇静药；1950年代，单胺氧化酶抑制剂开发成功，异丙烟肼成为现代第一个抗抑郁药；第六章精神神经疾病治疗药修改发展历史20世纪初，抑郁症的早期治疗，巴比妥类，使意识丧失数1958年发表丙咪嗪的

2、抗抑郁作用；1968年Carlsson的研究成果，5-羟色胺再摄取抑制剂，2000年Nobel奖。1987年氟西汀上市，94年全球最畅销药品第二名；1954年FDA批准氯丙嗪正式上市；1954年“神奇的药物”眠尔通，第一棵“摇钱树”；1961年利眠宁上市，前所未有的成功；1963年地西泮上市，迅速成为药物史上应用最为广泛的处方药！身体依赖性、心理依赖性、成瘾性大量出现人类对于镇静药的需求是永无止境的。第六章精神神经疾病治疗药修改1958年发表丙咪嗪的抗抑郁作用；第六章精神神经疾病治疗药修第一节 抗精神病药 Antipsychotic drugs（抗精神分裂症药 Antischizophreni

3、c drugs） 吩噻嗪类 Phenothiazines 噻吨类 Thioxanthenes 丁酰苯类 Butyrophenones 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 苯酰胺类 Benzamides 二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines 氢化吲哚酮类 Hydroindolones 第六章精神神经疾病治疗药修改第一节 抗精神病药 Antipsychotic drugs1.1 吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药1 吩噻嗪类 (Phenothiazines )抗精神病

4、药失之东隅，收之桑榆。第六章精神神经疾病治疗药修改1.1 吩噻嗪类药物的结构及作用 由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪药名R1R2作用强度氯丙嗪 ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪 AcetylpromazineN(CH3)2COCH3 C区 A区； B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体；吩噻嗪类药物与多巴胺受体结合：1.2 吩噻嗪类药物的构效关系（97-98）第六章精神神经疾病治疗药修改 与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应；吩噻嗪类药物与 C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降；2

5、位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度；2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠（固定药物构象，产生优势构象）； A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。第六章精神神经疾病治疗药修改 C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直第六章精 吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1, 3, 4位取代活性降低；2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序 CF3 Cl COCH3 H OH;2位含硫取代基主要用于止吐。构效关系第六章精神神经疾病治疗药修改 吩噻嗪环上取代构效关系第六章精神神经疾病治疗药修改 烷基侧链的改变母核与侧链氨基

6、之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失；侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。第六章精神神经疾病治疗药修改 烷基侧链的改变第六章精神神经疾病治疗药修改 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型：母核硫原子可用 -O-, -CH2-, -CH=CH-, -CH2CH2-等取代；母核氮原子可用-C=取代，衍生出噻吨类。第六章精神神经疾病治疗药修改 吩噻嗪母核的改变，产生新结构类型：第六章精神神经疾1.3 吩噻嗪类药物的体内代谢（红色为活性代谢物）第六章精神神经疾病治疗药修改1.3 吩噻嗪类药物的体内代谢（

7、红色为活性代谢物）第六章精神1.4 吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪核易被氧化变质，日光及重金属离子有催化作用;如盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下氧化变质。 可致病人光化毒反应。第六章精神神经疾病治疗药修改1.4 吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪核易被氧1.5 代表药物用途： 抗精神病药。用于治疗精神分裂症、躁狂症等，也用于镇吐、低温麻醉、人工冬眠等。 性质： 氯丙嗪结构中含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。本品易在空气中氧化，加入对氢醌等防治氧化。验证试验： 与氧化剂例如硝酸或三氯化铁试液反应，即显红色。盐酸氯丙嗪（Chlorpromazine Hydrochloride)N,N-dim

8、ethyl-2-chloro-10H-phenothazine-10propanamine HydrochlorideN,N二甲基2氯10H吩噻嗪10丙胺盐酸盐第六章精神神经疾病治疗药修改1.5 代表药物用途：盐酸氯丙嗪（Chlorpromazi合成：课本 P100第六章精神神经疾病治疗药修改合成：课本 P100第六章精神神经疾病治疗药修改奋乃静（Perphenazine)性质： 分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加稀盐酸溶解后加热至80C,加入过氧化氢溶液，即显深红色。如加硫酸溶解，显樱桃红色。 药效： 抗精神病比氯丙嗪强610倍，有镇吐作用，锥体外副作用。4-3-(2-chloro-10H

9、-phenothazine-10-ly)-proply-1-phperazineethanol4-3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)-丙基-1-哌嗪乙醇第六章精神神经疾病治疗药修改奋乃静（Perphenazine)性质：4-3-(2-c盐酸氟奋乃静(Fluphenazine Hdrochliride)及其酯衍生物性质：（1）分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加硫酸溶解，显淡红色，温热后变成红褐色。 （2）氟奋乃静作用时间短，需68小时给药一次，制成其庚酸酯（庚氟奋乃静，Fluphenazine Enanthate）或癸酸酯（癸氟奋乃静，Fluphenazine Decanoate），为其

10、前体药物，可24周给药一次，作用时间延长。 化学名：4-3-2-(三氟甲基)-10H-10-吩噻嗪基丙基-1-哌嗪乙醇二盐酸盐第六章精神神经疾病治疗药修改盐酸氟奋乃静(Fluphenazine Hdrochlir2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药药名RX氯普噻吨 ChlorprothixeneN(CH3)2Cl氨砜噻吨 ThiothixeneSO2N(CH3)2氟哌噻吨 FlupenthixolCF3珠氯噻醇 ZuclopenthixolCl第六章精神神经疾病治疗药修改2、噻吨类 Thioxanthenes抗精神病药药名RX氯普侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isome

11、r），反之为E型（trans-isomer）活性一般 cis trans几何异构体：第六章精神神经疾病治疗药修改侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反代表药物：氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登Tardan)(Z)N,N二甲基3（2氯9H亚噻吨基）1丙胺3（2chloro-9H-thioxanthen-9-yleden)-N,N-dimethyl-1-propanamine 加硝酸后显亮红色，在紫外灯下溶液显绿色。在光照和碱性条件下，双键分解。得到2氯噻吨和2氯噻吨酮。第六章精神神经疾病治疗药修改代表药物：氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登Ta 药

12、效：对精神分裂症和神经官能症效果良好，作用比氯丙嗪强，毒性小。合成：P103；第六章精神神经疾病治疗药修改 药效：对精神分裂症和神经官能症效果良好，作用3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药药名R1R2氟哌啶醇 HaloperidolOH溴哌利多 BromoperidolOH三氟哌多 TrifluperidolOH第六章精神神经疾病治疗药修改3、丁酰苯类 Butyrophenones 抗精神病药药名R丁酰苯类药物的构效关系第六章精神神经疾病治疗药修改丁酰苯类药物的构效关系第六章精神神经疾病治疗药修改药名R1R2苯哌利多 BenperidolH替米哌隆 TimiperoneH匹泮

13、哌隆 PipamperoneCONH2第六章精神神经疾病治疗药修改药名R1R2苯哌利多 BenperidolH替米哌隆 Tim第六章精神神经疾病治疗药修改第六章精神神经疾病治疗药修改结构改造： 二苯丁基哌啶类 Diphenylbutylpiperidines 长效抗精神病药第六章精神神经疾病治疗药修改结构改造： 二苯丁基哌啶类 Diphenyl二苯丁基哌啶类 (Diphenylbutylpiperidines)长效抗精神病药第六章精神神经疾病治疗药修改二苯丁基哌啶类 (Diphenylbutylpiperidi5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药 选择性多巴胺D2受体拮抗剂 通过局麻

14、药物结构改造得到。对中脑边缘系统多巴胺功能亢进有明显抑制作用；抗精神病和抗抑郁，作用强，副作用小。第六章精神神经疾病治疗药修改5、苯酰胺类 Benzamides 抗精神病药 代表药物第六章精神神经疾病治疗药修改代表药物第六章精神神经疾病治疗药修改6、二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类 Dibenzodiazepines and Dibenzoxazepines药名XR1R2R3氯氮平 ClozapineNHHClCH3氯噻平 ClothiapineSClHCH3洛沙平 LoxapineOClHCH3阿莫沙平 AmoxapineOClHH作用机理：P110第六章精神神经疾病治疗药修改6、二苯并氮杂卓

15、类和二苯并氧氮卓类 Dibe代表药物：氯氮平（Clozapine）8氯11（4甲基1哌嗪基）5H二苯并b,e 1,4-二氮杂卓；8-chloro-11-(4-methy-1-piperazinyl-5H-dibenzo b,e1,4 diazepine 广谱抗精神病药物，适应难治疗精神分裂症；有严重副作用（粒细胞减少），锥体外系副作用低，有成瘾性。代谢反应： N去甲基化、苯环氧化、N氧化和脱氯反应。第六章精神神经疾病治疗药修改代表药物：氯氮平（Clozapine）8氯11（4甲第六章精神神经疾病治疗药修改第六章精神神经疾病治疗药修改7、氢化吲哚酮类 （Hydroindolones）抗精神病药第

16、六章精神神经疾病治疗药修改7、氢化吲哚酮类 （Hydroindolones）抗精神病药抗精神病药基本结构第六章精神神经疾病治疗药修改抗精神病药基本结构第六章精神神经疾病治疗药修改8、抗精神病药新进展降低毒副作用第六章精神神经疾病治疗药修改8、抗精神病药新进展降低毒副作用第六章精神神经疾病治疗药修第二节 抗抑郁药 Antidepressant drugs 5羟基色胺和去甲肾上腺素含量失衡，导致精神失常。（课本P111）5-Hydroxytryptamine Hydrochloride 第六章精神神经疾病治疗药修改第二节 抗抑郁药 5羟基色胺和去甲肾上腺素去甲肾上腺素重摄取抑制剂 Norepine

17、phrine-reuptake inhibitors5羟色胺重摄取抑制剂 Serotonin-reuptake inhibitors单胺氧化酶抑制剂 Monoamine oxidase inhibitors非典型的抗抑郁药 Atypical antidepressants抗抑郁药分类第六章精神神经疾病治疗药修改去甲肾上腺素重摄取抑制剂抗抑郁药分类第六章精神神经疾病治疗药1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）药名R1R2丙米嗪 ImipramineH(CH2)3N(CH3)2地昔帕明 DesipramineH(CH2)3NHCH3氯米帕明 ClomipramineCl(CH2)3N(C

18、H3)2曲米帕明 TrimipramineHCH2CH(CH3)CH2N(CH3)2生物电子等排原理吩噻嗪类二苯并氮杂卓第六章精神神经疾病治疗药修改1、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）药进一步利用电子等排原理进行结构改造：氧氮卓结构。第六章精神神经疾病治疗药修改进一步利用电子等排原理进行结构改造：氧氮卓结构。第六章精神神进一步利用电子等排原理进行结构改造：苯并氮卓结构。第六章精神神经疾病治疗药修改进一步利用电子等排原理进行结构改造：苯并氮卓结构。第六章精神代表药物：阿米替林盐酸盐 （Amitriptyline Hydrochloride）N,N-二甲基3（10，11-二氢5H二苯并a,d环庚三烯5亚基）1丙胺盐酸盐；3-(10,11-dihydro-5H-dibenzo a,d cyclohepten-5-ylidene)-N,N-dimethyl-1-propanamide hydrochloride性质、合成、药效和代谢：课本P117。第六章精神神经疾病治疗药修改代表药物：阿米替林盐酸盐N,N-二甲基3（10，11-二2、5羟色胺重摄取抑制剂 Sero