抗乙肝病毒核苷类药物比较

1、抗乙肝病毒核苷（酸）类药物的比较背 景 介 绍 抗乙肝病毒核苷（酸）类药物结构、药代动力学比较抗乙肝病毒核苷（酸）类药物疗效及不良反应比较抗乙肝病毒核苷（酸）类药物耐药管理特殊人群治疗抗乙肝病毒治疗核苷（酸）类药物选择抗乙肝病毒核苷（酸）类药物小结背景介绍HBV 感染是目前全球发病率和病死率均较高的重要公共卫生问题。目前临床上治疗乙肝病毒的药物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药物。干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的一线用药。通过对抗乙肝病毒核苷（酸）类药物疗效，不良反应，耐药问题的比较，为临床应用时

2、药物选择提供参考。一、结构分类 嘧啶类拉米夫定嘌呤类（无环磷酸盐类）嘌呤类（L型核苷类）二、药代动力学比较LAMLdTADVETVTDFTAF体内活性成分拉米夫定三磷酸盐替比夫定三磷酸盐阿德福韦二磷酸恩替卡韦三磷酸盐替诺福韦双磷酸盐二磷酸替诺福韦达峰时间（h）11-40.58-40.5-1.51-20.48生物利用度（%）80-855925半衰期（h）5-71412151032代谢清除均不是CYP450酶系统的底物，抑制剂或诱导剂，主要通过肾脏清除。CYP3A4LAMLdTADVETVTDFTAF用法用量100mg1/日600mg1/日10mg1/日0.5-1mg1/日300mg1/日25mg

3、1/日食物对口服吸收的影响餐前餐后均可餐前餐后均可餐前餐后均可空腹服用（餐前或餐后至少2h）与食物同服与食物同服进食导致吸收延缓 CmaxAUC生物利用度可增大约40%随高脂肪餐给与，暴露量增加65%三、疗效比较短期治疗（48-52周）HBeAg阳性HBV DNA转阴率ALT复常率HBsAg转阴率LAM36-4441-720-1LdT60770.5ETV67682ADV13-2148-540TDF76683长期治疗（2到8年）LAM58LdT56701.3ETV94805ADV5577TDF9813LdT 抗病毒活性优于 LAMADV抗病毒效力相对较低，且起效慢ETV、TDF属于强效的抗病毒药

4、物1 中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）核苷类药物LAMLdTETV核苷酸类药物ADVTDFTAF核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小不同，因此肾脏对两类药物的清除率也不一样四、不良反应比较核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制肾小管分泌肾近曲小管细胞肾小球滤过基底外层膜顶膜血尿核苷酸核苷X肌酐清除率(CrCl)肾小球滤过率(GFR)MRP-4MRP-4：多药耐药相关转运蛋白-4OAT-1,3：有机阴离子转运蛋白-1,3OAT-1,3基底膜转运蛋白顶膜转运蛋白近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位肾小管转运蛋白完成一次主动转运需消耗大量ATP，

5、因此线粒体毒性导致的转运蛋白功能异常可使核苷酸类药物聚集在肾近曲小管1核苷酸类药物发生肾损伤一般早期以肾小管损伤为主，后期发生肾小球损伤，可出现eGFR下降2AS.Ray et al, antimicrobial agents & chemotherapy Oct.2006, 3297-3304.宁玲, 等. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(5):981-985.摄入血3Vit D3PTH甲状旁腺激素(PTH)骨钙素活性维生素(Vit D3)成纤维细胞生长因子-23(FGF-23)(-)尿骨当核苷酸类药物引起肾功能受累时，肾小管对磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，最终导致骨矿

6、化平衡破坏，骨密度下降核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制Wong GL,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2018 Mar;47(6)730-737.药物上市时间指南推荐不良反应ADV2005长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病，特别是范可尼综合征的发生TDF2014一线长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生 NAs相关范可尼综合征主要见于ADV治疗患者，在TDF治疗患者中也有少量个案报道。就发生时间而言，范可尼综合征多发生于ADV或TDF治疗4年以上的患者。大部分患者在将抗病毒治疗药物由ADV或TDF换用ETV等后病情可缓解。1 朱菡, 等.

7、 阿德福韦酯致范可尼综合征2例分析J. 中华肝脏病杂志,2015,23(4):302-303.2 Hwang HS et al . Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJ. epatology,2015,62(4):1318-1320.3Vigano M, Brocchieri A, Spinetti A, et al. Tenofovirinduced fanconi syndrome in chronic

8、 hepatitis B monoinfected patients that reverted after tenofovir withdrawalJ. J Clin Virol,2014,61(4):600-603.TAFTAF是依赖RNA的DNA聚合酶抑制剂，是替诺福韦(TFV)的前药。1 Murakami E，et a1Antimicrob Agents Chronicle，2015，59(6)：35633569TAF通过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被羧酸酯酶1 (CESl)水解，转换成TFv，而起到抑制病毒复制的作用，由于CESl在肝脏中是高表达的，所以TAF对抑制乙肝病

9、毒的复制具有一定的靶向作用1。TAF的半衰期比TDF明显延长，只需不到1/10的剂量即可抗病毒。血浆中TAF代谢释放的TFV浓度更低，肾小管的TFV暴露也更低，大大提高了TAF的肾脏安全性，降低了基于肾小管损害而发生的低磷骨病的风险。Agarwal K等人进行的期临床试验中，将873名HBeAg-e阳性的患者随机分为两组TAF(25mg)TDF(300mg)48周HBV DNA29IU/mL64%67%48周ALT正常72%67%96周HBV DNA29IU/mL73%75%1Agarwal K, et al. Journal of Hepatology. 2017;66 (suppl 1):

10、S478另一项试验中，425名HBeAg-e阴性的患者随机分为两组TAF(25mg)TDF(300mg)48周HBV DNA29IU/mL83%75%96周HBV DNA29IU/mL90%91%由于TAF在药代动力学和药效学上的优点，使得其给药剂量远远低于TDF，因此，同属于核苷酸类的TAF安全性较高，对肾和骨骼的毒性较小。药物推荐2015 CHINA对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用ETV或LdT治疗2017 EASL需接受治疗的HBsAg阳性透析患者推荐使用ETV或TAF治疗2018 AASLD肾功能不全或

11、具有骨病风险的患者推荐使用ETV或TAF治疗指南关于存在肾损伤风险患者接受核苷类似物治疗的推荐意见European Association for the Study of the Liver.J Hepatol. 2017 Aug;67(2)370-398.Terrault NA,et al.Hepatology. 2018 Apr;67(4)1560-1599.中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2015年版).中国肝脏病杂志.2015;7(3):1-18.既往核苷类似物暴露的患者，推荐TAF患者eGFR50 ml/min时，ETV应调整剂量；肌酐清除率（C

12、rCl）15ml/min的成人或青少年（年龄12岁以上或体重至少35kg）, 或CrCl15ml/min接受透析的患者，使用TAF无需调整剂量。肌酐清除率15mL/min或肾脏透析患者不建议服用TAF2017EASL指南不推荐TDF治疗骨病、肾功能不全患者European Association for the Study of the Liver.J Hepatol. 2017 Aug;67(2)370-398.2017年EASL1更新：针对某些特殊人群，优选ETV或TAF，而不是TDF*年龄60岁骨病长期使用激素或其他降低骨密度的药物有脆性骨折史骨质疏松肾功能改变*eGFR60 ml/mi

13、n/1.73m2尿白蛋白30mg或中度蛋白尿低磷血症(2.5mg/dl)透析123乳酸酸中毒 NAs相关乳酸酸中毒的根本原因是NAs相关线粒体损伤，截止目前抗HBV的NAs相关乳酸酸中毒报道仅见ETV或LdT单药治疗的个案报道或NAs联合治疗个案报道，总体发生率极低。，但如不及时发现与处理有可能引起较为严重的临床后果。周围神经病及肌损伤 2009年起，不断有关于LdT相关周围神经病病例报道，相关研究提示在LdT单药治疗患者中1%患者出现周围神经病表现，而在LdT + pegIFN联合治疗患者中有15.7%患者出现相关表现1。因此应该避免使用LdT与IFN制剂的联合治疗方案进行抗HBV治疗。 据

14、Matthew等报道，约0.5%的LdT治疗患者出现肌病2。肌病患者可表现为肌无力与肌痛等，肌肉活检可有肌炎等表现，换用ETV等其他NAs，病情可缓解。国内偶有LdT治疗出现横纹肌溶解病例报道3。1 Goncalves J, Laeufle R, Avila C. Increased risk with combination of telbivudine and pegylated-interferon alfa-2a in study CLDT600A2406,compared to uncommon rate with telbivudine monotherapy from the N

15、ovartis global databaseJ. J Hepatol,2009,50:S329-S330.2 WANG M, DA Y, CAI H, et al. Telbivudine myopathy in a patient withchronic hepatitis BJ. Inter J Clin Pharm,2012,34(3):422-425.3 曾俊涛, 陈静, 郭峰. 替比夫定致横纹肌溶解症一例J. 海南医学,2010,21(23):133.药物上市时间指南推荐不良反应LAM1999肌损伤LdT2007有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒的报道，本品与IFN-类合用时可

16、致周围神经病，应列为禁忌ETV2005一线严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告ADV2005长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病，特别是范可尼综合征的发生TDF2014一线长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生TAF2018一线海外受试者中发现头痛，恶心，疲劳核苷和核苷酸类药物不良反应总结核苷和核苷酸类药物耐药是一个极为重要的问题，一旦患者发生耐药，会增加发生肝功能失代偿和肝细胞癌的风险，增加长期治疗的医疗成本临床试验数据显示：LAM：1年耐药率24% 5年耐药率70%LdT : 2年 HBeAg 阳性 25% HBeAg 阴性 11%ADV ：5年 HBeAg 阳性 42% H

17、BeAg 阴性 29%ETV： 3年 日本 1.7% 香港 1.2%TDF: 2次期临床试验结果，单药治疗3年，未检测到相关耐药位点突变TAF: 期临床试验，用药3年无耐药发生五、核苷（酸）类药物耐药率比较LAMLdTADVTDFETV一个耐药位点突变高耐药屏障药物交叉耐药三个耐药位点突变交叉耐药可降低药物的耐药基因屏障，如LAM耐药患者，仅需再出现一个位点突变即可对ETV耐药。六、特殊人群的应用LAMLdTADVETVTDF妊娠分级CBCCB2015CHINA2017 EASL2018AASLD备注TAF在孕妇中的使用因未进行研究缺乏数据支持妊娠患者儿童患者药物推荐备 注2015 CHINA

18、211岁也可选用ETV治疗1217岁可选用ETV或TDF治疗2017 EASL2岁以上可选用ETV，LAMTDF获批用于12岁以上儿童2018 AASLD2岁以上可选用ETV，LAMTDF获批用于12岁以上儿童TAF安全性缺乏数据小 结LAMLdTADVTDFETVTAF指南推荐不良反应乳酸酸中毒周围神经病肾损伤骨病范可尼综合症肾损伤骨病乳酸酸中毒肾损伤患者妊娠分级CBCBC儿童用药用法餐前餐后均可餐前餐后均可餐前餐后均可与食物同服提高生物利用度40%空腹（前后2h） 进食导致吸收延缓 Cmax、AUC需随食物服用1.Hwang HS, Park CW, Song MJ. Tenofovir-

19、associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJ. Hepatology, 2015, 62 (4) :1318-1320.2. Murakami E，Wang T，Park Y，et a1Implications of efficient hepatic delivery by tenofovir alafenamide(GS-7340)for hepatitis B virus therapyJAntimicrob Agents Chronicle，2015，59(6)：35633569.3. Buti M, Gane E, Seto WK, et al.Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of patients with HBeAg- negative chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind,phase 3,non-inferiority trialJ. Lancet Gastroenter