脂肪乳与药物中毒课件

1、脂肪乳与药物中毒 主要内容脂肪乳的构成与特点脂肪乳解毒作用 改进的脂肪乳剂中，大豆油含量减少，添加了生物活性脂肪酸，如橄榄油。Helfrick & Abelson5 个月女孩静脉输注 10% 橄榄油乳剂恢复健康并长大Intralipid100% 大豆油 Lipofundin MCT/LCT物理混合MCT/LCTClinOleic80% 橄榄油20% 大豆油 Structolipid结构脂肪乳SMOFlipid 大豆油/MCT/鱼油大豆油/MCT/橄榄油/鱼油Omegaven鱼油添加剂1961198419981996194420002005脂肪乳剂的发展脂肪酸分类：链长 长链脂肪酸（形成长链甘油

2、三酯LCT） 碳原子超过14个的脂肪酸 中链脂肪酸（形成中链甘油三酯MCT） 含612个碳原子的脂肪酸 短链脂肪酸 含24个碳原子的脂肪酸 脂肪乳的分类：LCT 以大豆油为原料得到的LCT 自1964 年问世以来,在临床广泛应用 1424个碳原子的甘油三酯代谢供能需线粒体膜上的生物氧 化酶系统（肉毒碱）参与约60%的脂肪酸为必需脂肪酸脂肪乳的分类：MCT较少依赖肉毒碱，可迅速进入细胞线粒体氧化不能提供必需脂肪酸含的辛酸具有中枢神经系统毒性, 可产生麻醉样作用甚至导致昏迷使用纯MCT可产生酮体, 限制用于糖尿病、酸中毒和酮中毒患者脂肪乳的分类：SCT尚未生产，处于动物试验和临床试用阶段主要由未吸

3、收的膳食纤维在结肠经酵解而成, 是结肠黏膜细胞的主要能量来源用于预防和治疗肠道黏膜的结构和功能损害静脉用短链脂肪酸制剂具有一定毒性传统脂肪乳的优势和劣势长链脂肪乳物理混合中/长链脂肪乳优势输液耐受性较好包括两种必需脂肪酸：亚油酸(N-6)和亚麻酸(N-3) 优势不依赖肉毒碱转运氧化代谢快、供能快劣势供能慢血浆甘油三酯较高多不饱和脂肪酸含量过多免疫系统影响肺功能影响脂质过氧化 劣势MCT水解过快辛酸的中枢神经系统毒性如何保持优点，同时减少缺点 把MCFA和LCFA放置在同一个甘油分子上，降低MCFA的水解速度，提高LCFA的水解速度使之成为： 结构脂肪乳不同脂肪乳，水解供能模式图能量释放时间LC

4、TMCTSTG正常生理需求英脱利匹特物理混合MCT/LCT结构脂肪乳(STG)+LCFAMCFA甘油三酯结构示意图MCTLCT乳糜微粒示意图Structured TGMCT/LCTLCTSTG饱和脂肪酸多不饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸椰子油中的主要脂肪酸增加了心血管疾病的危险包括内皮细胞毒性、细胞凋亡以及炎症在内的急性不良反应膳食中应限制摄入大豆油（亚油酸）及鱼油(EPA 和 DHA) 中的主要脂肪酸包括必需脂肪酸有利于维护细胞膜结构和功能脂质过氧化的主要脂肪酸膳食中应限制摄入橄榄油(油酸)中的主要脂肪酸减少心血管疾病风险应该成为膳食中的主要脂肪酸脂肪酸分类：饱和度脂肪酸分类： w命名法-3: 从

5、 端算起，第一个双键出现在第3位碳原子上-6:从 端算起，第一个双键出现在第6位碳原子上-9:从 端算起，双键出现在第9位碳原子上命名法按照距碳链(非羧酸)端第一个双键的位置分类a-Linolenic acid: -3CCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-HCCHHCCCCHHHHHHHHOCO-Oleic acid: -9CCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHH endCCCCCCCCCCCCCCCCCHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHOCO-HLinoleic acid: -6

6、 end end-亚麻酸： -3端端端亚油酸： -6油酸： -9-3多不饱和脂肪酸 抑制炎症反应 代谢过程中和-6多不饱和脂肪酸竞争同一种代谢酶。当 -3 代谢占主导时，生成促炎性较低的类二十烷酸。 抑制免疫体外研究显示DHA和EPA抑制了有丝分裂原及抗原激活T细胞的增殖反应研究显示，肠外-3 多不饱和脂肪酸可以延长动物移植模型中移植组织的存活时间研究显示，鱼油能减少动物模型和人体中的自身免疫性疾病 脂肪酸分类：命名法 -6多不饱和脂肪酸 促进炎症反应 代谢过程产生大量促炎介质 抑制免疫抑制中性粒细胞的趋化作用和吞噬作用 抑制淋巴细胞增殖和活性抑制自然杀伤细胞 (NK) 以及淋巴因子激活的杀伤

7、细胞活性抑制单核细胞趋化性和增殖 脂肪酸分类：命名法 -9单不饱和脂肪酸 抑制炎症反应 代谢过程中不产生类二十烷酸前体 通过防止某些趋化分子（细胞间粘附分子 ICAM-1）的释 放，显示抗炎作用 支持正常免疫与-6多不饱和脂肪酸的抑制作用相比，对体外或来自体内的淋巴细胞增殖或自然杀伤（NK）细胞活性无影响与大豆油和中链甘油三酯相比，对体外及来自体内的中性粒细胞反应无影响 脂肪酸分类：命名法保留正常的免疫功能对接受肠外脂肪乳剂的病人来说是一个重要考虑因素。-6多不饱和脂肪酸抑制免疫功能，其含量应限制在脂肪酸能保留或支持正常免疫功能的范围内。-9单不饱和脂肪酸呈现中性的免疫作用，支持患者正常的免疫

8、功能-3多不饱和脂肪酸具炎症和免疫抑制作用脂肪酸分类：命名法脂肪乳的作用供给能量、节氮 供能：1g9 kcal 需要量：1-1.5g/kgd1提供必需脂肪酸 -亚麻酸、亚油酸 免疫调控药理作用解毒作用脂肪乳的解毒作用 近年来，各种动物实验与临床病例报道拓展性地发现了脂肪乳的新作用：脂溶性药物急性中毒的新型解毒剂。静注脂肪乳（intravenous lipid emulsion） 复苏也成为临床急性药物中毒推荐使用的治疗方法。 2006年，Rosenblatt等首次进行临床病例报道：在局麻药物 （布比卡因）过量后的 CPR中应用脂肪乳静注可治疗心脏骤停。同年，Litz 等也对应用脂肪乳剂治疗局麻

9、药物 （罗哌卡因）中毒的临床病例进行了报道。 实现了基础向临床的完美转化！临床实例 2006年， Rosenblatt报道了一则以肌间沟阻滞法对1例58岁的患者进行肩袖修补的临床案例。在利用神经刺激法对患者的肩部血管淋巴系统进行确认识别后，按照剂量递增的方式对患者使用20mL浓度为0.5的丁哌卡因和20mL浓度为1.5的马比佛卡因。在最后一次注射的3s过后，患者失去知觉，随即出现强直-阵挛性发作。通过调节氧气供给量并注射50 mg异丙酚，强直-阵挛性发作逐渐缓解直到停止。当患者再次发作后，对异丙酚的注射剂量进行二次调节。随着无脉电活动出现，开始实施心肺复苏。经过将近20 min的恢复治疗，对患

10、者使用3 mg肾上腺素、2 mg阿托品、300 mg胺碘达隆、40 U后叶加压素并进行4次心脏除颤。在实施心肺分流（体外循环）前，使用了100mL的脂肪乳。经过一次附加心脏除颤后，马上出现了可识别的心律现象。使用1mg的阿托品和肾上腺素后的15 s内，恢复了窦性心律。自开始对患者注射脂肪乳并拔管2 h后，患者完成了神经恢复过程。临床报道用脂肪乳解毒有效的药物有：Na通道拮抗剂局麻药三环类抗抑郁药多塞平丙咪嗪阿米替林度硫平氟卡尼丙胺苯丙酮可卡因Ca通道阻滞剂维拉帕米地尔硫卓受体阻滞剂心得安卡维地洛其他氟哌啶醇理论依据(局麻药中毒)1.脂质沉积理论 脂肪乳会对脂溶性药物产生一种药理性沉积效应。脂肪

11、乳能提取组织中的局部麻醉药物到脂质相中，导致组织中药物浓度下降，从而达到减轻药物毒性的目的。 有研究选用了两种亲脂性染料酸性蓝25 和维多利亚蓝，两者的脂水分配系数分别与利多卡因和布比卡因相同，两种染料溶液分别和脂肪乳相混合。充分混匀后，超速离心样品分为脂质丰富的上层液和脂质稀少的下层液，观察发现上层液内染料增加，下层液内减少，脂水分配系数越高，效果越明显，这个实验也从侧面证明了脂质沉积理论的正确。有研究表明脂肪乳对药物log D (水脂分布指数) 2的药物解毒有效如布比卡因（目前研究最多）logD = 3.652.增加心脏能量供应 脂肪酸是心脏在非应激状态和静息状态中产生心肌 的主要底物。心

12、脏缺血或心衰时，大量脂肪酸供给改善了心脏功能。3.离子通道理论 脂肪乳可能通过增加细胞内钙浓度来恢复心肌细胞功能。 对美国中毒控制中心 （PCCS）的 名主任进行封闭式调查，调查反馈不同毒控中心在处理以下类型药物中毒时脂肪乳的推荐使用率。适应症及禁忌症很高的脂溶性药物局部麻醉药物：布比卡因抗精神病药：安非他酮、喹硫平、文拉法辛、舍曲林、佐匹克隆、三环类抗抑郁药物；心血管药物： 钙拮抗剂：维拉帕米、地尔硫卓 受体拮抗剂：普奈洛尔适应症：血流动力学不稳定、休克、房室传导阻滞、恶性心律失常等； 持续抽搐； 常规治疗，包括液体复苏、血管活性药物等治疗无效。相对禁忌：过敏体质：大豆、鸡蛋过敏者； 肝病； 脂代谢紊乱。适应症及禁忌症用法用量 大不列颠和爱尔兰麻醉师协会（AAGBI）在2010年发布了官方指南 在治疗局麻药物中毒导致的心搏骤停中： min内注射完1.5ml/kg的20%脂肪乳剂； 同时以15ml/kg/h的速度注射20%的脂肪乳剂； 如果有效血流动力学的心脏功能不能恢复，单次剂量注射最多可重复两次，三次用药的间隔时间在5min内，首次注射5min后继续注射的速度需要增加至30ml/kg/h; 20%脂肪乳剂需一直使用至血流动力学稳定或累积量超过12ml/kg副作用1.高脂血症及胰腺炎；2.ARDS：可增加肺动脉压、