心肾共病专家版培训课件

1、心肾共病专家版心肾共病专家版内容提要心肾综合征和心肾共病1RAS 阻断与心肾共病2ACEI在心肾方面的临床研究342心肾共病专家版内容提要心肾综合征和心肾共病1RAS 阻断与心肾共病2ACE心肾综合征狭义的概念认为，心肾综合征（cardiorenal syndrome）是指心力衰竭导致肾脏功能的减退，并且心力衰竭的治疗由于肾脏功能的减退或进一步下降而受到限制。因此，心力衰竭时，肾功能的减退或进行性下降将使预后进一步变差。 继往对心肾综合征的认识只是简单的局限于由于心功能不全引起的肾功能损害，而忽略了肾功能减低对心功能和循环的不利影响。 最近的观点认为，心肾综合征应该包括一系列的急性和慢性情况，

2、心脏或肾脏的功能损害均可作为起始原因。 心肾综合征是由心脏、肾脏、RAS、交感神经系统、内皮和免疫系统通过复杂的反馈环相互作用而形成。目前对于其机制还没有完整的理解。Claudio Ronco，et al. Cardiorenal Syndrome. Journal of the American College Cardiology. 2008: 52(19).Carrie Geisberg. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2006: 73(5)3心肾共病专家版心肾综合征狭义的概念认为，心肾综合征（cardiorenal心肾综合征心功能不全引起的

3、肾功能损害心肾综合征（CRS）肾功能不全引起的心功能损害4心肾共病专家版心肾综合征心功能不全引起的肾功能损害心肾综合征肾功能不全引起心肾综合征的分型2007年4月的世界肾脏病会议上，意大利肾脏病学家C.Ronco教授根据原发病和起病情况将心肾同时受累的情况分为5类： 一型 急性心肾综合征：突发心功能恶化导致的急性肾损害 二型 慢性心肾综合征：慢性心功能异常引起进行性和持续的慢性肾病 三型 急性肾心综合征：突然的肾功能恶化（如急性肾脏缺血或肾炎）导致急性心脏疾病（如心力衰竭、心律失常、心肌缺血）。 四型 慢性肾心综合征：慢性肾病引起心功能减低、心脏肥大和/ 或不良心血管事件的发生增加 五型 继发

4、性心肾综合征：系统性疾病（如糖尿病、脓毒血症）导致的心脏和肾脏功能障碍 5心肾共病专家版心肾综合征的分型2007年4月的世界肾脏病会议上，意大利肾脏Heart and Kidney :致死性孪生体心血管疾病(CVD) 是影响慢性肾脏病(CKD) 患者预后的最重要的因素。CKD 患者心血管死亡率占这类患者总死亡率的44%51%。CKD患者心血管病死的危险性增加可能与两方面因素有关:CKD 患者CVD 的发生率高,肾衰竭患者CVD 的发病率比同龄一般人群高58 倍CKD患者已被认为是心血管事件的“极高度危险人群”CKD并发的CVD 死亡率高,2534 岁CKD 患者CVD 的死亡率较同龄一般人群高

5、100150 倍,既使在60 岁以上人群,CKD患者CVD 的死亡率仍较一般人群高5 倍。侯凡凡 实用医院临床杂志2005 ,2(1):15-166心肾共病专家版Heart and Kidney :致死性孪生体心血管疾病(慢性肾病和心血管疾病的关系 BMJ 2002;325:8590慢性肾脏疾病心血管疾病贫血促红细胞生成素肾脏疾病进展肾灌注降低心力衰竭心肌病心肌细胞死亡高输出状态压力和容量超负荷LVH和LVD其他因素： 甲状旁腺功能亢进症瘘营养不良7心肾共病专家版慢性肾病和心血管疾病的关系 BMJ 2002;325:85RAS是心肾共病的桥梁RAS既参与了心功能的损害过程也参与了肾功能的损害过

6、程血管内皮功能损伤是心肾共病的共同通路心肾功能均易受血流动力学的影响，血管内皮损害是心肾共病的物质基础心、肾病变时, 氧化应激及其产物大量形成, 显然是造成了内皮损害的最主要共同基础蛋白尿是心肾共病的重要临床指标蛋白尿及慢性肾病时特殊的病理生理状态加速了心血管的损害微量白蛋白尿既是肾脏损害的指标，也是心血管损害的重要标志微量白蛋白尿是肾血管内皮损伤而致蛋白漏出，在肾脏血管内皮损害的同时，全身血管内皮也同样受损林善锬 诊断学理论与实践 2006 ,5(3):201-203心脏疾病和肾脏疾病的联系8心肾共病专家版RAS是心肾共病的桥梁林善锬 诊断学理论与实践 2006 RAS系统血管紧张素原肾素原

7、肾素(原)肾素受体血管紧张素(1-12)血管紧张素(1-14)血管紧张素I血管紧张素(1-9)血管紧张素(1-7)血管紧张素Ii血管紧张素IiI血管紧张素血管紧张素(2-10)血管紧张素(1-5)ACE2ACENEPPEPNEPACE2 PEPNEPACEAMPACEAMPACEAMPAMPACE糜蛋白酶组织蛋白酶AMasAT1-7AT2AT1AT4 (IRAP)AT1?D-Amp?9心肾共病专家版RAS系统血管紧张素原肾素原肾素(原)肾素受体血管紧张素血管RAS阻断剂全面干预心血管事件链肾小球血管收缩炎症纤维化钠重吸收肾脏肥大纤维化心脏增生肥大炎症氧化纤维化血管收缩血管反馈回路AT1 受体肾

8、素Ang I血管紧张素Ang II生物学效应ACEAdapted from: Mller DN, Luft FC.Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:2218 CV = 心血管; RAAS = 肾素血管紧张素醛固酮系统；ACE = 血管紧张素转换酶; Ang = 血管紧张素ACEIs10心肾共病专家版RAS阻断剂全面干预心血管事件链肾小球血管收缩肾脏肥大心脏增血管RAS阻断与心肾疾病RAS抑制剂血压炎症反应 氧化应激 细胞增殖 纤维化 重构 醛固酮分泌 衰老 血管收缩 血管内皮功能血管舒张 分化 肥厚 纤维化 房颤 重构 氧化应激 心功能 血压 初发糖尿病 微量白蛋白尿

9、蛋白尿 肾小球滤过率 心脏肾脏11心肾共病专家版血管RAS阻断与心肾疾病RAS抑制剂血压肥厚 纤维内皮功能障碍导致多重反应血管内皮细胞不仅是血管内膜的屏障结构，而且也是一个重要的内分泌器官，具有多方面的生理功能。内皮源性舒张因子和收缩因子之间存在平衡,任何偏离这种平衡状态的现象都被认为内皮功能障碍内皮细胞具有：参与血管形成、屏障功能、调节血管张力、抗凝促纤溶、参与炎症反应等功能内皮功能障碍与高血压互为因果内皮功能障碍是冠心病的中心环节内皮功能障碍是动脉粥样硬化的始动因素内皮功能障碍是心衰恶化的重要因素12心肾共病专家版内皮功能障碍导致多重反应血管内皮细胞不仅是血管内膜的屏障结构内皮功能检查方法

10、冠状动脉内皮功能检测应用定量的冠状动脉造影方法将乙酰胆碱和硝酸甘油分别分级注入冠状动脉,测量冠状动脉内径对乙酰胆碱和硝酸甘油的反应冠状动脉的阻力血管内皮功能检测应用多普勒导丝测定冠状动脉血流的改变可以反映冠状动脉阻力血管的内皮功能静脉心肌声学造影注射乙酰胆碱和硝酸甘油前后心肌声学造影时间、强度曲线参数峰值强度、达峰值时间及峰值减半时间的变化,并与放射性微球测定的心肌血流量对照正电子发射断层扫描( PET)和时相对比的磁共振成像可以分别定量心肌和冠状动脉的绝对血流量,与冷加压实验联合可以用于评价内皮功能血流介导的血管扩张( FMD）应用高分辨率二维超声观察反应性充血和舌下含服硝酸甘油后肱动脉和股

11、动脉直径的变化静脉阻塞体积描记在同侧肱动脉建立输液通路动脉内注射乙酰胆碱,结果以注射乙酰胆碱的前臂血流和未注射乙酰胆碱的前臂血流之比表示外周脉搏波形分析,使用计算机对脉冲波形进行数字化分析,分析动脉波形中反映小动脉的阻力和顺应性的重搏波的高度和时相13心肾共病专家版内皮功能检查方法冠状动脉内皮功能检测应用定量的冠状动脉造影方高血压患者：内皮功能决定预后随访时间 (月)无事件生存从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.00.20.40.61.0内皮功能好 (n = 75) 内皮功能中(n = 75) 内皮功能差(n = 75) -0.812244836607284

12、P = 0.0012 (log-rank test)Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.14心肾共病专家版高血压患者：内皮功能决定预后随访时间 (月)无事件生存从未治Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.ACEI与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较 ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01； ACEI组 vs 阻滞剂组 P0.01 ACEI组 vs 利尿剂组 P0.05； ACEI组 vs 未治疗组 P0.012001030405046.540.532.

13、934.032.131.9高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47)最大前臂血流(mL/min/100mL组织） 血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组15心肾共病专家版Higashi Y, et al . J Am Coll C126003570抑制AngII、抗氧化应激纠正内皮功能紊乱内皮功能抗氧化水平对照 CAD ACEI 对照 ACEI血管舒张Ec-SOD水平Hornig B et al. Circulation. 2001.Ec-SOD：细胞外超氧化剂物歧化酶16心肾共病专家版126003570抑制AngII、抗氧化应激纠正内皮功能紊乱PERTINENT研究：

14、ACEI增加 eNOS 活性,升高NOFerrari R et al. 012342.53.52.42.93.3正常组n = 45安慰剂n = 44安慰剂n = 44ACEIn = 43ACEIn = 43P 0.01*P 0.05基线1 年人脐静脉内皮细胞 eNOS活性 (pmol/min/mg 蛋白)正常组CAD患者*与基线相比 ACEI vs 安慰剂17心肾共病专家版PERTINENT研究： ACEI增加 eNOS 活性,升高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能18心肾共病专家版高组织亲和力ACEI更好地改善内皮功能18心肾共病专家版欧美专家ACEI共识 The ACE inhibito

15、rs currently number more than a dozen different agents worldwide. The mechanism of action of the ACE inhibitors is the same, ie, competitive inhibition of ACE. Nevertheless, individual ACE inhibitors have unique pharmacokinetic properties that may result in differential clinical effects. The most im

16、portant property, perhaps, is the strength of binding affinity to tissue ACE.Victor J. Dzau et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L20L 现在临床上使用的ACEI有一打之多.每个ACEI均具有独特的药代动力学特性,这会产生不同的临床疗效对临床疗效起决定作用的最重要的特性或许是ACEI对组织ACE亲和力的高低。19心肾共病专家版欧美专家ACEI共识 The ACE inhibitoACEI在血浆和组织中的亲和力排序 血浆 喹那普利、洛汀新雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利

17、福辛普利卡托普利 组织洛汀新 、喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L20心肾共病专家版ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 2.8 平均血流介导舒张 （%）Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: 60-66 BANFF 实验: 血流介导血管扩张的绝对变化高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能2.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2喹那普利 (20mg)依那普利 (10mg)氨氯地平(5mg)

18、*p0.02*氯沙坦 (50mg)Comparative study of ACE-inhibition, angiotensin II antagonism, and calcium channel blockade on flow-mediated vasodilation in patients with coronary disease (BANFF study) 21心肾共病专家版2.8 平均血流介导舒张 （%）Anderson TJ, 高亲和力ACEI更好地改善血管内皮功能血管直径变化百分比对照组喹那普利依那普利安慰剂Hornig B.et al.Circulation.1998;

19、98:2842-2848p0.0122心肾共病专家版高亲和力ACEI更好地改善血管内皮功能血管直径变化百分比对照低亲和力ACEI剂量增加内皮功能并不改善血管直径变化百分比P=not significant for each dose vs controlHornig B.et al.Circulation.1998;98:2842-2848对照组依那普利 5g /min依那普利 10g /min依那普利 15g /min依那普利 20g /min依那普利 30g /min15105023心肾共病专家版低亲和力ACEI剂量增加内皮功能并不改善血管直径变化百分比PRAS与心肾事件链的关系RAS激活

20、危险因素：高血压、糖尿病、高血脂内皮功能紊乱微血管病变动脉粥样硬化、左室肥大冠心病心肌梗死左室重构心力衰竭终末期大血管和心脏疾病死亡内皮功能紊乱微量白蛋白尿大量白蛋白尿肾性蛋白尿终末期肾病24心肾共病专家版RAS与心肾事件链的关系RAS激活危险因素：高血压、糖尿病、ACEI干预心血管事件链的证据Adapted from Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.SOLVDCONSENSUSV-HeFT IIABCDUKPDSBENEDICTSELECTACCOMPLISHHOPEEUROPAPEACESAVEAIRETRACEGIS

21、SI-3危险因素糖尿病高血压高血脂动脉粥样硬化和左室肥厚心肌梗死重 构心室扩张充血性心力衰竭终末期微血管及心脏病死亡25心肾共病专家版ACEI干预心血管事件链的证据Adapted from DzHOPE:评价雷米普利对心血管高危病人的作用入选患者：有冠状动脉疾病、卒中、周围血管病史，或糖尿病史伴有至少一个心血管病危险因素（高血压、高胆固醇血症、低HDL、吸烟史、微量蛋白尿）主要终点：心梗、卒中、心血管性死亡次要终点：各种原因的死亡，血运重建，因不稳定心绞痛或心衰再次入院，糖尿病并发症研究结果：ACEI与安慰剂比较主要终点事件显著减少22%（P18岁，没有心衰的表现，以往曾患心梗、造影证实有冠状

22、血管疾病或冠脉重建的病人。主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死和成功复苏的心脏骤停的联合发生率。研究结果：培哚普利组较安慰剂组到达主要终点的风险降低20%（P 0.003）EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362(9386):782-8. 27心肾共病专家版EUROPA:欧洲培哚普利降低稳定型冠心病患者心脏事件研究SELECT研究:联合治疗对严重收缩期高血压患者收缩压的效果研究背景：JNC7 推荐联合治疗应该成为2期高血压患者的一线治疗入组患者：平均坐位收缩压在160-200mmHg，平均坐位舒张压100mmHg研究结果：贝那普利与氨氯地平联合治疗较单药治

23、疗能够更有效降低收缩压（P 0.003）并减少60%外周水肿的发生。Neutel JM, Smith DH, Weber MA，J Clin Hypertens. 2005;7:641-64628心肾共病专家版SELECT研究:联合治疗对严重收缩期高血压患者收缩压的效ACCOMPLISH 研究ACCOMPLISH 研究(Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension)， 是第一个大型、随机、比较两种联合治疗方案对CVD发病率和病死率影

24、响的临床试验。ACCOMPLISH研究将患者随机分组，初始即接受固定复方制剂联合治疗，目的是评估固定复方的ACEI/CCB联合是否比ACEI/利尿剂联合能显著降低高危患者CVD的发病率和病死率。Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-242829心肾共病专家版ACCOMPLISH 研究ACCOMPLISH 研究(Avo贝那普利 40 mg + HCTZ 12.5 mg贝那普利 40 mg+氨氯地平 5 mg贝那普利 40 mg + 氨氯地平 10 贝那普利 20 mg +氨氯地平 5 mg ACCOMPLISH试验设计*阻滞剂; a阻滞剂;可乐

25、定; (袢利尿剂)14 天 第1天 1月 2月 5年筛选随机分组贝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg自由加药*3月自由加药*贝那普利 20 mg + 氢氯噻嗪（HCTZ） 12.5 mg滴定至血压 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg（糖尿病或肾病患者）强制性滴定Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-242830心肾共病专家版贝那普利 40 mg贝那普利 40 mg贝那普利 40 mgACCOMPLISH目标入组人群年龄 55 岁，不分性别和种族SBP 160 mmHg 或目前正接受降压治疗有心血管、肾脏或靶器官损害

26、的证据Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-242831心肾共病专家版ACCOMPLISH目标入组人群年龄 55 岁，不分性别终点事件主要终点: 复合心血管事件和死亡 独立事件：心血管事件死亡 致死性和非致死性心肌梗死 致死性和非致死性卒中 不稳定性心绞痛住院 冠脉重建 猝死后复苏次要终点： 复合心血管事件 由心血管事件，非致死性心梗，非致死性卒中引起的死亡 任何原因的死亡 充血性心衰住院Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-242832心肾共病专家版终点事件主要终点: Jamerson K

27、 et al. N 血压随时间变化曲线收缩压 0.9mmHg P0.001舒张压 1.1mmHg P0.001血压（mmHg）时间（月份）Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428贝那普利+氨氯地平组贝那普利+氢氯噻嗪组33心肾共病专家版血压随时间变化曲线收缩压 0.9mmHg P0.0慢性肾病患者的血压下降曲线贝那普利+氨氯地平组贝那普利+氢氯噻嗪组血压（mmHg）时间（月份）HR Black, 2003.34心肾共病专家版慢性肾病患者的血压下降曲线贝那普利+氨氯地平组贝那普利+氢氯ACCOMPLISH: 血压控制率高达75.4%Jam

28、erson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-2428P0.001（平均血压控制率，滴定后结果） 控制定义为血压 140/90 mmHg基线控制率37.237.9ACEI / HCTZACEI / CCB 控制率 (%)10203040506070809072.475.435心肾共病专家版ACCOMPLISH: 血压控制率高达75.4%Jamers安全性分析结果特定安全性分析结果*不良事件所有的严重的严重的 与药物相关的贝那普利+氨氯地平组（N=5744）贝那普利+氢氯噻嗪组（N=5762）贝那普利+氨氯地平组（N=5744）贝那普利+氢氯噻嗪组（N=57

29、62）贝那普利+氨氯地平组（N=5744）贝那普利+氢氯噻嗪组(N=5762)N（%）头晕 1189（20.7）1461（25.4）18（0.3）31（0.5）2（0.1）5（0.1）外周性水肿 1792（31.2）772（13.4）10（0.2）8（0.1）4（0.1）2（ 0.1 ）干咳1177（20.5）1220（21.2）7（0.1）7（0.1）3（0.1）3（0.1）血管性水肿 53（0.9）34（0.6）7（0.1）13（0.2）2（0.1）5（0.1）高血钾34（0.6）33（0.6）10（0.2）11（0.2）6（0.1）6（0.1）低血钾3（0.1）17（ 0.3）2（0.1

30、）12（0.2）1（0.1）0低血压142（2.5）208（3.6）22（0.4）30（0.5）6（0.1）9（0.2）*安全性数据是根据体检或中心实验室的报告、参与试验的人员或调查人员的报告所得Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-242836心肾共病专家版安全性分析结果特定安全性分析结果*不良事件所有的严重的严重的主要终点的Kaplan Meier分析累积事件率HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90)20%第一个CV事件/死亡出现的时间 (天)p 0.001ACEI / HCTZACEI / CCB679552Jame

31、rson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-242837心肾共病专家版主要终点的Kaplan Meier分析累积事件率HR (95结果风险比（95%CI）P值因心血管原因或心血管事件所致的各种死亡 0.80(0.72-0.90）0.001组成 心血管原因所致死亡0.80(0.62-1.03）0.08心肌梗死（致死性或非致死性）0.78(0.62-0.99）0.04卒中（致死性或非致死性）0.84(0.65-1.08）0.17因不稳定心绞痛住院0.75(0.50-1.10）0.14冠脉血运重建手术0.86 (0.74-1.00）0.04心脏骤停后复苏 1.7

32、5 (0.73-4.17）0.20主要终点事件0.51.02.0贝那普利+氨氯地平组更好贝那普利+氢氯噻嗪组更好Jamerson K et al. N Engl J Med 2008;359:2417-242838心肾共病专家版结果风险比（95%CI）P值因心血管原因或心血管事件 0ACEI干预肾病事件链的证据Adapted from BurgessAIPRIESBARIREINAASKHOPE, Micro-HOPE危险因素糖尿病高血压高血脂内皮功能障碍微量白蛋白尿 肾病性蛋白尿大量白蛋白尿终末期肾病死 亡ROAD39心肾共病专家版ACEI干预肾病事件链的证据Adapted from Bur

33、ACE Inhibition in Progressive Renal Insufficiency (AIPRI 研究)Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-945首次证实洛汀新能够延缓肾功能不全进展的里程碑研究 40心肾共病专家版ACE Inhibition in Progressive 100%80%60%40%20%0%主要终点：肌酐倍增和透析贝那普利 31/300安慰剂 57/283年0 1 2 3未达到终点的患者百分数P0.001减少53%Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15

34、):939-94541心肾共病专家版100%主要终点：肌酐倍增和透析贝那普利 31/300年0AIPRI 研究贝那普利（洛汀新 ）与安慰剂相比，对多种病因所致的肾功能不全有明显的肾脏保护作用贝那普利（洛汀新 ）显著降低肌酐倍增和透析的发生率达53%对早期肾功能衰竭有更好的保护作用,危险性降低71%首次证实贝那普利（洛汀新 ）能够延缓轻、中度肾功能衰竭的进程Maschio G, et al. N Engl J Med. 1996;334(15):939-94542心肾共病专家版AIPRI 研究贝那普利（洛汀新 ）与安慰剂相比，对多种病 贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ESBA

35、RI)Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.43心肾共病专家版 贝那普利治疗晚期慢性肾功能不全的有效性和安全性研究(ES贝那普利使主要终点显著减少43%P = 0.005Hou FF, Zhang X, Zhang GH, et al. N Engl J Med 2006;354:131-40.1组：贝那普利组未达到主要终点的患者百分比月2组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组血清肌肝1.53.0mg/dl血清肌肝3.15.0mg/d)减少43%44心肾共病专家版贝那普利使主要终点显著减少43%P = 0.005Hou F0 12 24 36160150140130120110100908070601组：贝那普利组2组：贝那普利亚组3组：安慰剂亚组月血压（mmHg）0血 压Ho