2022年医学专题-NAFLD-非酒精性脂肪性肝病诊疗现状(南京)

1、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的诊疗(zhnlio)现况上海交通大学医学院附属仁济医院(yyun)上海市脂肪性肝病诊治研究中心曾民德第一页，共四十六页。定义(dngy)和类型定义NAFLD是一种肝组织病理学改变与ALD相类似但无过量饮酒史的临床(ln chun)病理综合征肝内TG储积肝湿重的5%,30%的肝实质细胞出现脂变遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现临床及病理诊断分型单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化第二页，共四十六页。NAFLD的原发和继发性相关(xinggun)因素原发性向心性肥胖（5590）2型糖尿病（3050）/ 胰岛素抵抗（100）高

2、甘油三酯血症（5070）继发性中毒性酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物营养性TPN,饥饿(j ),恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良手术旁路术,盲襻(细菌过度繁殖)其他伴IR多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷不伴IRHBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD先天性代谢性疾病（ wilson病， 1AT缺乏，线粒体病变）第三页，共四十六页。脂肪性肝炎的病因(bngyn)分类非酒精性脂肪性肝炎:NASH酒精相关性脂肪性肝炎:AASH病毒相关性脂肪性肝炎:VASH药物(yow)相关性脂肪性肝炎:DASH代谢相关性脂肪性肝炎:MASH

3、Bedossa 2008第四页，共四十六页。代谢综合征诊断(zhndun)标准1999WHO 2005IDF2006亚太ATP-胰岛素、空腹餐后血糖腰围:男94cm,女80cm下列5项中符合3项标准加下列2项标准加下列2项标准1.腰围:男90cm,女80cm (或)BMI25kg/1.BMI 30kg/，腰/臀 男 0.9 女 0.85 1.TG150mg/dl (1.7mmol/L)或治疗中2.TG150mg/dl (1.7mmol/L)或治疗中2.TG 150mg/dl HDL-C男35mg/d 女39 mg/d2.HDL-C男 40mg/dl(0.9mmol/L)女50mg/dl(1.1

4、mmol/L)3.HDL-C男 1.03mmol/L,女1.29mmol/L3.血压 140/90mmHg3.血压 130/85mmHg 或治疗中/此前已诊断高血压4.血压 130/85mmHg 或治疗中/此前已诊断高血压4.微量白蛋白尿 20g/min或白蛋白/肌酐 20 mg/g 4.空腹血糖100 mg/dl (5.6mmol/L)或治疗中/此前已诊断DM5.空腹血糖100 mg/dl (5.6mmol/L)或治疗中/此前已诊断DM第五页，共四十六页。NAFLD的自然史及转归 5-10y 10-15y 10y单纯性脂肪肝 NASH 肝硬化 肝病相关死亡(swng) 17% 15-25%

5、亚急性肝衰竭 HCC 肝移植后复发McCullough 2005 Shneider 2006第六页，共四十六页。连续肝活检研究(ynji)评估NAFLD患者肝纤维化分期变化作者（年）病例数两次肝活检平均时间(y)（范围）进展n（）稳定n（）改善n（）Harrison,03225.7(1.415.7)7(32)11(50)4(18)Fassio,04224.3(314.3)7(32)11(50)4(18)Adams,051033.2(0.721.3)38(37)35(34)30(29)Ekstedt,067013.8(10.316.3)29(41)30(43)11(16)第七页，共四十六页。NA

6、FLD病死率的流行病学(li xn bn xu)调查129例NAFLD定群研究观察13.7年NASH 71例，肝硬化4例19人死亡(swng)：肝脏相关 2.8% vs 0.2% 总人群心血管 15.5% vs 7.5% 总人群（Ekstedt2006) 第八页，共四十六页。脂肪肝: + 二次打击：TG/FA IR、氧应激 线粒体功能(gngnng)不全 细胞因子、营养改变脂肪毒： NASH： 脂质异位/MS LCFA TG/FA 脂肪乙酰CoA 二酰甘油 神经酰胺图：NAFLD：二次打击(dj)与脂肪毒McClain，2007第九页，共四十六页。NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积(xj)的来源60

7、%来自脂肪组织的非酯化FA25 %来自肝内脂肪(zhfng)生成15%来自饮食 Dounelly 2005第十页，共四十六页。内脏肥胖(fipng)作为中心作用 脂肪肝 2 3 4胰岛素抵抗 内脏(nizng)脂肪组织 炎症、纤维化 1 代谢综合征第十一页，共四十六页。NAFLD与动脉硬化的形成的关系超过了与其他MS表型的相互(xingh)关系在校正年龄,性别,BMI,IR和MS其他成分后内皮功能不全指标:血流介导血管舒张(FMV)( villamova 2005)早期动脉硬化指标:颈动脉内中层膜厚度(IMT) (Targher 2005)21例新诊断的非糖尿病NAFLD(36岁)VS21例健

8、康者(35岁)NAFLD肝脂肪含量伴心外膜脂肪含量可在无其他心脏形态或功能改变情况下,早期即出现左室能量代谢异常(Perseghin 2008)10年随访NAFLD患者,在校正MS其他成分后,冠心病(CHD)危险性 (Schindhelm 2007)前瞻研究NAFLD14年,死于CVD者较匹配人群高2倍以上,CVD事件危险性先于肝衰竭之前(Ekstedt 2006)NAFLD/NASH的内皮功能(gngnng)不全与心血管疾病危险性(1)第十二页，共四十六页。NAFLD/NASH的内皮功能(gngnng)不全与心血管疾病危险性(2)NAFLD作为CVD/CHD的独立危险因素肝性IR系统性和心脏

9、IR 脂谱及其分布异常肝脏(gnzng)和心脏是内脏脂肪动员的首过器官,心外膜脂肪和内脏脂肪有类似生化特点,脂解率较高肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源,且有共同脂肪毒机制低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢其他影响因素:餐后高脂血症,脂联素,E-选择素,瘦素,ICAM-1 ,ox-LDL ,PAI-1 ,YKL-40 (Bugianesi 2008)第十三页，共四十六页。NAFLD临床(ln chun)诊断标准 凡具备下列第15项和第6或第7项中任何一项者无饮酒(yn ji)史或饮酒(yn ji)折合乙醇量男性每周140g，女性每周33%时敏感, 1H-MRS可检测出程度5%的病变.不能区分单

10、纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症(ynzhng)可影响脂肪肝影像学表现腹型肥胖腹腔内脂肪面积100cm2NAFLD的瞬时弹性超声（Fibroscan)对肝硬度的检查以KPa值为10作为F2(临床明显纤维化)的cut off值，AUC为0.86，敏感性为88%，特异性为72% （Kelleber,06)F1-2(6.8-8.4)与F3-4(35.4-59.1)有明显差异 (Fukuzawa,06)颈动脉内中膜（IMT）增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT1.1mm者为早期动脉硬化征象，NASH HCV HBV，且与肝纤维化程度密切相关第十九页，共四十六页。Kleiner 的NAFLD

11、评分(png fn)系统活动性评分（NAS，0 - 8)脂变(0-3) 一 66%小叶炎症(0-3) 一0,4foci/20 x气球(qqi)样变(0-2) 一无, 少, 许多/显著纤维化评分(png fn) (0-4) Massons TrichromeI期a,b: Zone3，窦周 c: 仅汇管区II期: Zone3 +汇管区/汇管周围III期: 桥接IV期: 肝硬化 Kleiner et al2005注： NAS02分排除NASH；34分为可疑NASH；大于5分诊断NASH第二十页，共四十六页。NAFLD肝纤维化Panel markers评估(pn )系统BAAT系统 2000. AUC

12、 0.84BMI, 年龄50岁, ALT 2ULN, TG 1.7mmolFibro Test 2001. AUC 0.84 2M, HPT, GGT, APOA1, SB欧洲肝纤维化组(ELF) 2008. HA, P NP, TIMP-1HA评分(png fn)年龄, BMI, AAR, 糖尿病, HAMayo年龄, BMI, PLT, Alb, AAR, 高血糖第二十一页，共四十六页。NAFLD治疗(zhlio)的宗旨防治其相关危险因素逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌(n i)阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变延长患者生命并提高其生活质量第二十二页，共

13、四十六页。美国NIH及DHHS/ADG对饮食和运动的推荐(tujin)方案饮食(ynsh)蛋白质20%,碳水化合物50%,脂类30%(7%10%为SFA)热量减少5001000kcl/d以期减重0.51kg/w运动中度以上活动60分/d,每周至少5天以每间隔3天增加步行500步至每天步行1000012000步慢行2040分 /d,骑自行车或游泳4560分/d,可代替步行 以期减少热卡400kcl/d,促进减重 Bellentani 2008第二十三页，共四十六页。药物治疗(zhlio)类别胰岛素增敏剂二甲(r ji)双胍,噻唑烷二酮减肥药orlistat, Sibutramine,Rimona

14、bant调脂药Statins, Fibrates, Probucol,Carnitine,Omega-3FA降压药Sartanic agents抗氧化剂/细胞保护剂PPC, UDCA, VitE, VitC ，甘草酸制剂，NAC, SAME, Betaine, silymarin, Taurine, PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺 抗炎细胞因子PTX， Infliximab (在AH中有临床研究报告)肠道微生态调整剂Problotics第二十四页，共四十六页。胰岛素增敏剂指征NAFLD合并下列之一 T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高(znggo)、内脏型肥胖两类药物胰岛素受体激

15、活剂：肝性IR二甲双胍过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂：周围型IR噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮第二十五页，共四十六页。胰岛素增敏剂的获益及风险(fngxin)获益改善胰岛素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP四项TZDS和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善美国和日本均有一项前瞻多中心RCT，分别观察TZDS和二甲双胍与维生素E及安慰剂对NAFLD的疗效风险TZDS：肝损害：除肝酶外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润和线粒体功能(gngnng)不全周围水肿、体重增加：发生率4%-6%而其他降糖药为1-2%心血管事件：包括心梗，FDA不推荐用于心功能3-4级者肾毒性：阿斯利

16、康研究的PPAR/PPA双重激动剂(Tesaslitajar)，因肾毒性（血清Cr ） 而中止研究致癌性：FDA要求所有PPAR需有为期2年的啮齿类致癌试验，才能递交审评二甲双胍：胃肠道反应影响依从性以往报道0-7%出现血清乳酸水平增高第二十六页，共四十六页。减肥药指征指征及反指征指征：BMI30 Kg/m2或者BMI27Kg/m2伴肥胖相关并发症。反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压（收缩压180mmHg或舒张压110mmHg）、有神经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于18岁或大于65岁者需慎用。两类药物脂酶抑制剂: 奥利司他(orlistat)小型研究表

17、明，可改善NASH患者的血清ALT、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度和纤维化 中枢抑制剂:西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清ALT和超声脂肪肝的程度 利莫纳班（Remonibant）：内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在(zhngzi)进行II-III期临床试验第二十七页，共四十六页。减肥药的获益及风险(fngxin)合理的目标是6个月减重510,减重速率为0.450.9kg/周成人1.2 kg/周，儿童0.5 kg/周成人0.45 kg/月为无效, 过快减肥（1.5kg/周或5 kg/月）获益改善肥胖相关并发症及MS合理减重可使血压

18、降低10mmHg,胆固醇水平降低15，总死亡率、糖尿病相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降20、30及40 减少肝损害易感性改善NAFLD的肝功能及组织学体重下降1可使血清ALT水平降低8，体重下降10者，肝功能大致(dzh)复常 提高HCV感染者的抗病毒治疗应答创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后NASH复发提高患者的生活质量风险过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率减肥药诱致DILI，西布曲明的心脑血管疾病、中枢抑制剂的抑郁症风险第二十八页，共四十六页。调脂药指征调脂药指征原发疾病/基础治疗3-6个月后仍呈混合性高脂血症者高脂血症伴二个CVD危险因素参考IDF2005推

19、荐的MS治疗目标TC6.46mmol/LLDL-C4.16mmol/LHDL-C0.90mmol/LTG 2.26mmol/L药物选择他汀类：调脂、抗炎、抗氧应激、改善内皮功能、抗纤维增生贝特类：TG、HDL-C、 PPAR激动剂普洛布考：TC/LDL-C、胰岛素增敏及抗氧化剂作用(zuyng)左卡尼汀：TG/LDL-C、抗氧化及线粒体保护剂-3 PUFA：TG、 PPAR配体，改善IR、氧应激、炎症及微循环第二十九页，共四十六页。调脂药的获益及风险(fngxin)获益调脂药尤为他汀类的多效性，可使部分NAFLD病变及生化改善，已有的5篇组织学报告肝脂变及炎症，但对纤维化影响不明确(mngqu

20、)能有效控制LDL-C及混合性高脂血症延缓动脉硬化进程心血管事件22%，脑卒中16%，总死亡率22%风险肝损害孤立性ALT线粒体功能不全肝脂肪储积加重：肝细胞SREBP表达、LDL-C受体肌病肌痛、肌炎、横纹肌溶解症胆石症：贝特类停药后高脂血症反跳普罗布考可引起心律不齐 Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008第三十页，共四十六页。抗氧化剂和肝细胞保护剂-内涵(nihn)抗氧化剂ROS/脂质过氧化、细胞脱毒能力、生物膜稳定、线粒体功能不全改善肝细胞保护剂外源性抗氧化剂供给+内源性肝脏结构、功能代谢相关基因表达与保肝药关联代谢信号途径AMPK（AMP-活化蛋白激酶，为代

21、谢传感器）激活CYP2E1依赖性代谢途径NFB-IFC axis(炎症-纤维化-癌种）广义肝细胞保护剂抗氧化剂、NOS选择性抑制剂、有机渗压剂（细胞肿胀(zhngzhng)）、MPT抑制剂/抗凋亡剂、抗炎症/细胞因子、TGF抑制剂、 AMPK激动剂、ACE激抗剂/ARBBrowning 2004 Kuntz 2006 Begriche 2006 Tilg 2006 第三十一页，共四十六页。甘草酸制剂(zhj)概述甘草酸是甘草的主要药理(yol)成份由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄糖醛酸组成甘草酸制剂具有多种药理作用第三十二页，共四十六页。甘草酸粗提混合物以体单铵盐为主的混合复方(ffng)制剂体

22、甘草酸为主体甘草酸单铵强力(qin l)新强力宁甘利欣异甘草(gnco) 酸 镁第一代第二代第三代第四代 甘草酸制剂的研发历程天晴甘美1988年2004年 2005年1948年1994年天晴甘平 (甘草酸二铵 脂质复合物)第三十三页，共四十六页。甘平：甘草酸二铵脂质复合物第三十四页，共四十六页。优势1：提高生物利用(lyng)度,显著增强药效！Ref4：茹仁萍吴锡铭甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较 浙江医学 2001 8(23) 466Ref5: 刘方等 药物(yow)磷脂复合物研究进展 国外医药-合成药、生化药、制剂分册 1996 5（17）300第三十五页，共四十六页。

23、优势2：双效保肝,高效(o xio)持久！甘草酸:抗炎降酶作用(zuyng)得到公认甘平有效成份(chng fn)协同保肝磷脂酰胆碱:保护和修复肝细胞膜的作用得到公认双效协同保肝带给患者更多疗效 更低治疗费用第三十六页，共四十六页。天晴甘平的保肝机制(jzh)抑制(yzh)肝组织炎症减少(jinsho)肝细胞破坏促进肝细胞再生抗肝纤维化具有抗炎抗脂质过氧化稳定溶酶体膜有效抑制肝组织炎症保护及修复受损的肝细胞生物膜促进肝细胞再生减少肝细胞凋亡抑制炎症浸润和HSC激活具有抗炎抗脂质过氧化稳定溶酶体膜有效抑制肝组织炎症第三十七页，共四十六页。甘平对非酒精性脂肪性肝病有治疗(zhlio)作用 Rtf:

24、实验研究(ynji)单位上海交通大学医学院附属仁济医院甘平组与模型组的生化(shn hu)指标和组织病理学比较模型组低剂量组250mg/kg/d中剂量组500mg/kg/d高剂量组1000mg/kg/dAST338.13125.83182.2570195.5080.89156.5039.79TG1.000.260.610.170.610.130.600.17MDA4.700.672.710.48 2.960.79.981.26表示各组与模型组比较，P0.05； 表示各组与模型组比较，P0.01第三十八页，共四十六页。天晴甘平和易善复治疗脂肪肝临床(ln chun)研究研究设计：1.采用随机、平

25、行对照的方法，将符合入组条件脂肪(zhfng)肝患者随机分为甘平组和易善复组2.用药方法：治疗组：天晴甘平，每次3粒，3次/日24周对照组：易善复胶囊，每次2粒，3次/日24周治疗过程中未使用其它治疗脂肪肝药物3.随访：治疗结束后十二周进行随访第三军医科大学西南医院第三十九页，共四十六页。甘平明显改善肝脏损害(snhi)，抗炎作用更强两组12周、24周比较(bjio)有显著性差异(IU/L) ALT下降(xijing)情况第四十页，共四十六页。 甘平、易善复治疗(zhlio)脂肪肝GGT改变组 别用药前用药4周用药12周 用药24周随访12周甘平组122.2571.2966.6536.4038.18用药前后比较（P）0.010.010.05易善复组107.1593.3486.5590.34118.26用药前后比较（P）0