人乳头状瘤病毒持续感染与宫颈癌变相关的危险因素

1、人乳头状瘤病毒连续熏染与宫颈癌变相干的伤害因素【摘要】宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，高危型人乳头状瘤病毒HPV连续熏染与宫颈上皮内瘤样病变及宫颈癌的产生严密相干。研究创造高危型HPV是否产生连续熏染不但与HPV基因变异及其性状改变有关，宿主自身免疫反响、遗传因素的变革对其亦具有决定性影响。上述HPV连续熏染伤害因素的研究正方兴未艾，有望在宫颈癌相干诊断、预后标识表记标帜物方面实现打破。全文比照年来该范畴的相干希望做一综述。【关键词】宫颈肿瘤人乳头状瘤病毒基因变异整合免疫逃逸遗传易感性宫颈癌是常见的妇科肿瘤，严峻地威胁着女性的生命康健。大量盛行病学研究证明，人乳头状瘤病毒(huanpapi

2、llavirus，HPV)熏染是宫颈癌产生生长的紧张环境因素。然而在熏染HPV的妇女中，大多数可自行消退，仅少数妇女生长为连续性熏染，并希望为宫颈上皮内瘤样病变ervialintraepithelialneplasia，IN，乃至宫颈癌，这说明在宫颈癌的产生历程中，另有其他一些伤害因素发挥作用。比年来研究表白，除环境与生存方法等外界因素外，宿主与病毒自己的变异因素很大概与疾病的产生生长有必然的相干性。深化明白HPV和宿主因素在宫颈癌发病机制中的作用及其彼此干系，对付早期区分存在HPV连续熏染、宫颈病变大概恶性变的高危妇女具有紧张意义。本文重要对导致宫颈癌相干HPV熏染连续状态的病毒和宿主因素及

3、其彼此干系举行综述。1病毒因素HPV是一种小型无包膜DNA病毒，具有双链闭环的DNA基因组。如今已断定的HPVDNA约有130余种,此中40多种与生殖道熏染和病变有关。按照致病力巨细，HPV可被分为低危型与高危型两种。低危型如HPV6、11、30型等可引起锋利湿疣、扁平湿疣等良性病变；而高危型HPV如HPV16、18、31、58型等重要导致IN、级病变和宫颈癌的产生。在宫颈癌构造中高危HPV的检出率达99%1，提示HPV熏染是宫颈癌发病的紧张因素。1.1HPV基因变异迄今为止，大量研究已证明差异HPV型别具有差异的致病本领，因此，有来由以为特定的致癌高危HPV型别的型内变异也大概具有差异的致癌

4、本领。只管有凌驾100余种HPV被确定，但对付病毒基因变异的研究如今重要会合在HPV16型。按照体系产生学的分类要领，通过阐发病毒上游调控区URR的核酸序列可将HPV16按其泉源分为欧洲型E，亚洲型As，亚美型AA，非洲型Af1和非洲型Af2。如今研究2证明HPV16基因变异型有差异的致癌本领，欧洲型被以为是低危型别。Beruen等3创造墨西哥妇女中HPV16AA型在宫颈癌中的熏染频率较正常比拟高21倍，而HPV16E型在宫颈癌中的熏染频率只较正常比拟高2.7倍，HPV16AA型患宫颈癌的相对伤害度R=27.0明显高于HPV16E型R=3.4，因此推测墨西哥人群中HPV16AA型的高度漫衍大概

5、是导致其宫颈癌高发的一个紧张缘故原由。比年来亦有研究4提示特定的HPV16E6变异亦大概具有较高的患宫颈癌风险性，只管HPV16E6变异范例的漫衍在各国或地域不完全一样，但变异体都较原型的致癌性加强这一点是雷同的。别的，少量研究提出别的高危HPV型别如HPV18、31、58等的基因变异也是诱发宫颈癌的高危因素5。但由于对别的HPV型别基因变异的研究极为稀疏，故尚必要进一步的多中央研究证明其统计学意义。除外上游调控区和E6基因，如今对付HPV基因组别的地区即L1、L2、E7等变异形式的研究较少。研究职员应着眼于对HPV阳性标本举行全基因组测序事情，以便更好地界说与宫颈癌发病确切相干的HPV基因组

6、变异位点，这将有助于靶向病毒基因组突变地区举行体外成效研究。只有通过这些成效研究，盛行病学的生物学机制才气得到进一步阐述。1.2HPV整合大量研究创造，高危型HPVDNA整合6到宿主基因组将导致宿主细胞产生包罗抑癌基因成效缺陷、基因组不不变性和细胞永生化等一系列不成逆的链式反响，是宫颈癌变的紧张机制之一。HPV整合可以产生在差异的HPV开放阅码框RF，造成病毒基因序列的断裂或缺失。HPVDNA断裂整合常产生在E1和/或E2区，使得这两种基因转录产物中的一种或两种同时丧失，此中以E2基因的粉碎尤为紧张。HPVE2基因编码一360个氨基酸摆布的DNA结合卵白，对HPV致癌基因E6、E7的转录起着负

7、性调治作用。HPV整合所致的E2基因缺失会引起E6、E7卵白太过表达，使HPV转化本领加强7。除此之外，HPV整合还可导致宿主细胞基因突变和/或表达非常。研究表白HPV在某一特定的肿瘤相干基因地区产生重复整合极为少见，却经常产生于某些细胞基因内含子地区。只管编码区很少被滋扰，但细胞基因表达及其RNA布局可由于整合插入的HPV基因此受到影响。已创造因HPV整合产生断裂的细胞基因有Y、TP63、NR4A2、FAN、hTERT等8，这些基因改变在恶性肿瘤的产生生长中有必然作用。与HPV相干的宫颈病变向着宫颈癌标的目的生长反响了一个典范的选择形式。比来对大量的临床标本举行研究，创造在宫颈癌前病变的希望

8、历程中，DNA非整倍体的产生显着先于DNA整合的产生，支持了HPV病毒的整合是染色体修复的效果这一不雅点9。有研究提示HPV整合状态的检测可作为一个有代价的肿瘤标识表记标帜或复发标识表记标帜，在治疗后对构造举行检测还大概有助于提示肿瘤残留，从而引导下一步治疗。然而，其临床代价尚需进一步研究确定。1.3病毒负荷量有关将检测HPV负荷量作为一种致病伤害因素和宫颈癌诊断东西的不雅点不停以来倍受争议。固然有盛行病学观察证明HPV负荷量与宫颈癌抱病风险存在关联10，但评价恒久病毒负荷状态与HPV熏染希望为IN、级和宫颈癌相干性的纵向研究数据较缺乏11，因此，是否将HPV负荷量作为宫颈癌变的猜测指标尚需进

9、一步研究证明。导致病毒负荷量意义不确定的缘故原由在于差异的研究接纳了各不雷同的取样、检测要领和构造分类尺度，使相干数据的阐发和比力宏大化。比方，H-是否能作为HPV熏染尤其是多种HPV熏染的定量要领如今尚不同一，由于H-并不克不及正确地区分HPV范例。别的，由于HPV连续熏染和一过性熏染都大概表示出高HPV负荷，故经常使得人们不克不及正确评判HPV熏染状态。在有关HPV病毒负荷的后续研究中，必要应用可以或许分型的新型病毒定量要领，如动态PR法12，创立尺度的标本网络和检测要领，以助于对研究数据举行更有用的统计学查验。别的，有关病毒负荷与宫颈形态学非常的相干性、差异HPV范例的病毒负荷差异以及H

10、PV负荷与宫颈癌变之间的时相干联等题目亦应受到存眷，是否将病毒负荷作为细胞学假阴性患者的帮助指标也值得临床进一步探究。2宿主因素uz等13对1000多名妇女举行追踪研究，效果证明高危型HPV熏染妇女的抱病风险显着增长，但高危型HPV的致病风险不因HPV型别而有显着差异，反而与患者的自身状态严密相干，由此证明一些宿主因素，包罗免疫反响、遗传配景等在HPV熏染转归以及宫颈癌产生生长历程中起决定性作用。2.1免疫反响大多数HPV熏染可以天然扫除，提示HPV熏染可引发宿主产生充足的免疫防范机制对抗病毒。宿主的免疫反响对HPV熏染的转归起决定性作用，直接影响到HPV熏染是否被扫除或转化为连续性熏染。HP

11、V熏染并不是满身性的，而是范围于起始的熏染部位。因此，对HPV熏染的第一道防地是通过宫颈黏膜外貌。与HPV熏染相干的宫颈病变，多表示为炎症细胞浸润淘汰，细胞因子程度落落等，这提示与高危型HPV熏染相干的部位处于免疫无视状态。天然杀伤细胞(NK细胞)在熏染早期杀伤病毒熏染的靶细胞，其杀伤活性不受H限定。在HPV16熏染引起的癌前病变和恶性病变中，NK细胞对熏染HPV形成角质的细胞的杀伤活性落落，而自觉扫除HPV熏染的患者NK细胞活性正常。Sherif等14用RT-PR技能检测11例正常宫颈构造和25例HPV16型阳性的IN标本中表皮和表皮下IFN-和IL-10RNA的表达程度，创造IN中IFN-

12、RNA的表达明显低于正常宫颈构造，而IL-10RNA的表达那么明显高于正常宫颈构造，提示HPV16熏染时不适当的细胞因子合成大概使局部免疫应答偏离Th1应答方法，这与宫颈癌的产生和生长有关。IL-18是一种紧张的细胞因子，巨噬细胞是其重要泉源。IL-18可诱导产生IFN-，刺激Th1细胞反响，并诱导产抱病毒特异的TL，IL-18还可诱导TNF的表达。有研究提示HPV16的E6、E7卵白可以通过竞争性按捺机制，制止IL-18与其受体链的结合，按捺IL-18诱导单核细胞和NK细胞产生IFN-，这大概是HPV逃制止疫监视的一种要领15，16。朗罕氏细胞(L)是位于表皮的一种抗原提呈细胞，它可介导局部

13、的D4+T细胞反响。宫颈癌和癌前病变多产生在宫颈移行带。迩来有学者创造，移行带中未成熟L密度与宫颈外口比拟明显低落17。来自于移行带和IN区的L在受到同样的刺激后，诱导产生的细胞增生和IL-2程度低于来自宫颈外口的L，而所产生的免疫按捺因子IL-10那么呈高程度，提示宫颈移行带区L密度落落和细胞因子、趋化因子表达的改变将引起移行带的免疫监视程度落落18。2.2遗传易感性对付宫颈癌遗传配景，人们最初留意到的是HLA基因家属。HLA分子是到场抗原加工、处置惩罚和提呈的关键分子，从而到场机体的免疫应答和免疫调治。HLA基因群定位于人类第6号染色体的短臂6p21.31，全长3.6b，约占人类整个基因组

14、的1/3000。HLA复合体布局非常宏大，表示为多基因性和多态性。按照HLA复合体中基因座在染色体上的漫衍环境及其所编码分子的成效差异，HLA复合体可分为、三类基因。迄今，对HLA与宫颈癌相干性的研究大多都范围于HLA类基因，此中研究最为会合的是3组HLA类等位基因：第一组：DRB1*13(含有DRB1*13011305等位基因)与DQB1*0603；第二组：DRB1*1501和DQB1*0602；第三组：DQB1*03(包罗DQB1*03010303)。研究创造后两组等位基因可以增长宫颈癌的发病风险19，而对差异地域妇女的多项研究同等创造DRB1*13和/或DQB1*0603对宫颈癌的庇护性

15、作用。只管这方面研究结论同等，但如今还不明晰这些等位基因的单独效应，进一步探明必要更大范围研究。单核苷酸多态性(SNP)是新一代分子遗传标识表记标帜，如今以为基因的SNP和特定SNP组合是影响宏大性多基因遗传病的发病风险的最紧张缘故原由，而相干SNP位点和宫颈癌遗传易感性的研究高潮至今方兴未艾。p53是最早被研究的与宫颈癌遗传配景相干的抑癌基因。p53基因72位暗码子的多态性(/G)导致所编码氨基酸的差异，p53-Arg比p53-Pr更易于被HPV的癌卵白E6落解。来自差异地域的研究均以为p53基因72位暗码子的多态性与宫颈癌的易感性有关20，21，然而，在其他的种族人群中如西欧和亚非拉地域，

16、p53基因多态性与HPV相干的宫颈癌发病风险之间的干系尚未得到必定。迩来，代谢解毒基因和其他免疫相干基因也进入SNP位点研究范畴。有学者22研究以为纯合的谷胱甘肽转移酶GST1空缺基因型比GST1阳性杂合基因型的女性罹患宫颈癌的风险高3.3倍。Au等23别离对美国和委内瑞拉女性举行研究，创造GST1无效基因型对付美国女性增长宫颈癌的发病风险,而对付委内瑞拉女性那么不增长风险,说明同一易患因素对付差异种族和人群大概有差异作用。如今，其他SNP位点与宫颈癌发病的干系亦在进一步探究和研究中。3结语毫无疑问，随着对导致高危妇女产生HPV连续熏染的病毒和宿主因素识别和探究事情的进一步深化，将有望在选择、

17、确定宫颈癌相干诊断、预后标识表记标帜物方面实现打破。有研究陈诉p16INK4a在HPV连续熏染导致的IN、和正常宫颈构造中的表达具有明显统计学差异，可以敏感而特异地域分两者，被视为高危HPV熏染的标识表记标帜物24。然而，有关将其作为IN、预后标识表记标帜的阳性猜测值及敏感度等问标题题目前仍未确定。因此，这些候选标识表记标帜物的临床效用代价尚需得到进一步研究来证明。宫颈癌的产生是一个多因素多步调作用的历程，高危HPV变异及其性状在宫颈癌的产生历程中起着不成无视的作用，而宿主自身免疫反响、遗传因素对疾病的希望也有着决定性的影响。对上述病毒和宿主因素的评估将有助于将HPV连续熏染的高危妇女从宏大的

18、HPV熏染人群中挑选出来并赶早干预，对宫颈癌的防范、诊断、预后断定及疫苗方案具有紧张意义。【参考文献】1ushieriKS,ubieHA,hitley,etal.ultiplehighriskHPVinfetinareninervialneplasiaandyungeninaervialsreeningppulatinJ.JlinPathl,2022,57(1):68-72.2HildeshEiA,angSS.Hstandviralgenetisandriskfervialaner:arevieJ.VirusRes,2002,89(2):229-240.3BeruenJ,rdnezR,Laze

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