临床药师参与他汀类药物选择课件

1、临床药师参与他汀类药物选择临床药师参与他汀类药物选择临床药师参与他汀类药物选择2010年ESC报告：欧洲数国经验：心血管病可防可控！CHD死亡率 (65岁男性, 1980-2006)2021/4/272临床药师参与他汀类药物选择临床药师参与他汀类药物选择临床药师2010年ESC报告：欧洲数国经验：心血管病可防可控！CHD死亡率 (95%98%98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10）代谢物-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化-氧化3-羟基异构体3、5、6三羟基化合物均无活性羟基活性代谢物N-

2、去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性他汀类药物体内处置比较（1）品种洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀类药物体内处置比较（2）品种洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19总体清除率0.97L/hr/Kg他

3、汀类药物体内处置比较（2）品种洛伐他汀阿伐他汀氟伐他汀普伐临床应用他汀类药物剂量降脂疗效相互关系药物剂量mg/dLDL 降幅%阿托伐他汀10 39洛伐他汀40 31普伐他汀（美百乐镇）40 (80)34(40)辛伐他汀20 35-41氟伐他汀8025-35瑞苏伐他汀5 39-45* 所估计的LDL-C降低幅度是基于美国FDA批准的各产品的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C 6% 对于瑞苏伐他汀，最大剂量为40毫克；5毫克的疗效是在FDA报告的10毫克疗效基础上减去6%估计的Grundy SM, et al. Circulation. 2004

4、;110: 227-239临床应用他汀类药物剂量降脂疗效相互关系药物剂量mg/dLD正确选择他汀类药物标准脂溶性、水溶性及组织选择性体内的代谢方式与消除过程潜在的药物相互作用引起的概率与频度从他汀类药物三大事件，以及现临床应用他汀类特点与安全性，美百乐镇应是各种人群、各年龄人群基本用药，将美百乐镇特点疗效、安全性介绍于后2021/4/2721正确选择他汀类药物标准脂溶性、水溶性及组织选择性2021/4普伐他汀亲水性高相对亲脂性 *-1.0-0.50.00.51.01.52.0瑞舒伐他汀西立伐他汀辛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀普伐他汀* log D at pH 7.4Buckett et al.,

5、(2000); McTaggart et al., (2001)肝外扩散分布少肝内CYP代谢少HOHOHOOHOOH普伐他汀药效基团亲水的羟基2021/4/2722普伐他汀亲水性高相对亲脂性 *-1.0-0.50.00.51亲水性增强带来体内转运方式变化跨膜：单纯扩散 （脂溶扩散） 载体转运分布：选择性低 选择分布到富含载体的肝组织消除：微粒体CYP3A4酶代谢 原型外排 亲水性增强带来体内转运方式变化跨膜：单纯扩散 （脂溶扩散）美百乐镇ML-236B静注C14标记美百乐镇及 ML-236B 后大鼠全身放射显影照片Arai M et al：Annu Rep Sankyo Res Lab 40：

6、1，1988美百乐镇在肝脏高度选择性分布脂溶性水溶性2021/4/2724美百乐镇ML-236B静注C14标记美百乐镇及 ML-23脂溶性水溶性其他细胞肝细胞脂溶性他汀类美百乐镇转运蛋白细胞内脂质层细胞内细胞内细胞内脂质层脂质层参考：渡部 由香等：Prog. Med. 18(5) : 939, 1998脂质层美百乐镇选择性进入肝细胞2021/4/2725脂溶性水溶性其他细胞肝细胞脂溶性他汀类美百乐镇转运蛋100806040200（%）島田 葉子、古賀 貞一郎：Prog. Med. 11(9) : 2377, 1991抑 制 率水晶体大脑心脏隔膜前列腺睾丸脾脏肾脏肾上腺肝脏：ex vivo 试验

7、結果美百乐镇10mg/kg* ： p0.05 ： p0.01*辛伐他汀5mg/kg美百乐镇 、辛伐他汀对小鼠不同组织胆固醇合成的抑制作用美百乐镇选择性抑制肝细胞胆固醇合成2021/4/2726100（%）島田 葉子、古賀 貞一郎：Prog. Med. 关注药物相互作用FDA 药物相互作用研究指导原则药物之间的相互作用已越来越受到重视, 成为评价药物安全性的重要方面2006年，FDA指出新药与其他药物的相互作用应作为安全性和有效性评估的一部分亲脂性他汀药物主要通过CYP450代谢2021/4/2727关注药物相互作用FDA 药物相互作用研究指导原则药物之间CYP450 3A4阿托伐他汀西立伐他汀

8、洛伐他汀辛伐他汀酮康唑红霉素 地尔硫 伊曲康唑其他他汀类药物的血浆水平横纹肌溶解可能亲脂性他汀类与药物间相互作用2021/4/2728CYP450阿托伐他汀酮康唑他汀类横纹肌亲脂性他汀类与药物间通过P450代谢药物相互作用结果: 他汀类药物血浆浓度升高涉及同时有CYP450 3A4分解的他汀类和其他药物之间的相互作用可能导致他汀类药物血浆浓度升高可能增加他汀类药物相关的不良反应发生危险肌痛肌炎肌病横纹肌溶解2021/4/2729通过P450代谢药物相互作用结果: 他汀类药物血浆浓度升高美国食品药品管理局警告舒降之增加肌肉损伤的风险 美国警告辛伐他汀与胺碘酮合用增加横纹肌溶解风险*:2008年8

9、月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了关于辛伐他汀（包括含辛伐他汀的复方药）与胺碘酮合用的安全性公告。公告称，辛伐他汀与胺碘酮合用时有导致罕见的横纹肌溶解的风险，并可引起肾衰竭或死亡。这种风险的发生几率与剂量相关，当辛伐他汀日剂量超过20mg时这种风险将增加。辛伐他汀的处方信息曾于2002年更新，警告当与胺碘酮并用的辛伐他汀日剂量大于20mg时出现新的风险横纹肌溶解症。尽管辛伐他汀的处方信息中增加了这项警告，FDA仍持续收到患者合用胺碘酮和辛伐他汀（尤其是辛伐他汀的日剂量超过20mg时）出现横纹肌溶解症的报告。无论是否与胺碘酮合用，所有的他汀类药物都有发生横纹肌溶解症的风险。但与其他他

10、汀类药物相比，辛伐他汀与胺碘酮合并使用时发生横纹肌溶解症的风险更大。*For Immediate Release: March 19, 2010Media Inquiries: Elaine Gansz Bobo, 301-796-7567; elaine.Consumer Inquiries: 888-INFO-FDA*FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury2021/4/2730美国食品药品

11、管理局警告舒降之增加肌肉损伤的风险 FDA的警告与CYP3A4 抑制剂合用,增加阿托伐他汀的骨骼肌不良反应2021/4/2731FDA的警告与CYP3A4 抑制剂合用,增加阿托伐他汀的骨骼美百乐镇CYP450血浆浓度无预期的升高因此, 美百乐镇极少药物间相互作用美百乐镇: 不主要通过CYP450酶代谢美百乐镇不通过P450代谢-极少药物间相互作用2021/4/2732美百乐镇CYP450血浆浓度因此, 美百乐镇极少药物间相互作National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应

12、谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整; 严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整3090 不需调整根据GFR降低值调整 (mL/min/1.73 m2)不需调整阿托伐他汀1530CKD患者他汀治疗剂量调整建议2021/4/2733National Kidney Foundation. Am美百乐镇药代动力学特点小结分布主要为肝细胞摄取，很少在脑脊液中被发现代谢唯一不主要依靠细

13、胞色素P450同工酶系统代谢的他汀清除肾和肝两种途径代偿，平衡地清除对肝外组织胆固醇代谢影响小，肌病风险极低避免药物间潜在的相互作用; 安全性的重要保证不会造成药物及其代谢产物在体内蓄积2021/4/2734美百乐镇药代动力学特点小结分布对肝外组织胆固醇代谢影响小，肌data on file美百乐镇20年循证研究全面覆盖各危险人群，显著减少CVD事件2021/4/2735data on file美百乐镇20年循证研究全面覆盖各CARE4159 M&FAge: 2175100% MIThe PPP Project Investigators. Am J Cardiol 1995;76:899-9

14、05Pravastatin Pooling Project (PPP)超过110,000病人年随访数据WOSCOPS6595 MalesAge: 45645% Angina0% MILIPID9014 M&FAge: 317564% MI36% Unstable Angina PectorisPPP项目在1992年启动，分析计划在3大临床研究实施前完成2021/4/2736CAREThe PPP Project Investigat010203024%(P0.001)12%(P=0.1)17%(P=0.25)RRR(%)CHD 死亡其他血管事件死亡Non-CVD死亡PPP: 死亡率Simes J. Eur Heart J 2002;23:207-21520%(P243,000血样的分析，肝功能异常（3xULN）比例一致（1.4%比1.4%），仅3例因CPK升高中止治疗无一例轻或重度肌病发生2021/4/2739 PPP研究凸显美百