免疫学淋巴细胞介导细胞免疫应答

1、关于免疫学淋巴细胞介导的细胞免疫应答第1页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四免疫应答 免疫系统识别和清除抗原的整个过程 （1）抗原识别 （2）淋巴细胞活化、增殖、分化 （3）效应细胞发挥效应特异性；记忆性；耐受性第2页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四T细胞对抗原的识别 APC向T细胞提呈抗原 APC与T细胞的相互作用T细胞的活化、增殖和分化 T细胞活化的双信号T细胞的效应功能 Th、CTL细胞的效应功能 记忆性T细胞第3页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四T细胞识别抗原的部位 外周淋巴组织 （如淋巴结和脾脏）第一节 T细胞对抗

2、原的识别病原微生物及其代谢产物淋巴液血液淋巴结脾脏副皮质区淋巴鞘APC活化T细胞第4页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 TCR识别抗原的特点 第一节 T细胞对抗原的识别TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异结合称为抗原识别（antigen recognition） 第5页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四双重识别是T细胞识别抗原的主要特征抗原特异性MHC分子限制性第6页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 外源性抗原 内源性抗原 降解为肽段 与 MHCII 结合 与 MHCI 结合 CD4+T细胞 CD8+T细胞 一、

3、APC向T细胞提呈抗原的过程第7页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 二、APC与T细胞的相互作用（一）T 细胞与APC的非特异性结合 .依赖T细胞表面的黏附分子如LFA-1、CD2，由T细胞从APC表面大量抗原肽-MHC分子复合物中筛选相应的特异性抗原肽；未能识别相应的特异性抗原肽的T细胞随即与APC分离，并再次进入淋巴细胞循环 意义：可逆，为特异结合提供机会（二） T 细胞与APC的特异性结合 .依赖TCR 第8页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四第9页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四T细胞免疫突触（immunologic

4、al synapse)形成APC和T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成了一个特殊的结构称T细胞突触（T cell synapse），又被称为免疫突触（immunological synapse）一组TCR+周围一圈粘附分子第10页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四APC CD8+ T细胞 TCRMHC-抗原肽CD8B7CD28ICAM-1（CD54） LFA-1（CD11a/CD18） CD2 CD58T细胞通过免疫突触与APC相互作用有助于T细胞分辨潜在的抗原；提高了TCR与MHC-肽复合物之间的亲和力，启动了T细胞抗原识别和活化第11页，共43页，2022年

5、，5月20日，13点53分，星期四T细胞对抗原的识别 APC向T细胞提呈抗原 APC与T细胞的相互作用T细胞的活化、增殖和分化 T细胞活化的双信号T细胞的效应功能 Th、CTL细胞的效应功能 记忆性T细胞第12页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四第二节 T细胞的活化、增殖和分化一、T细胞活化涉及的分子双信号细胞因子第13页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四（一） T细胞活化的双信号 第一信号：抗原特异性信号-来源于TCR与抗原肽:MHC分子复合物的结合 第二信号：协同刺激信号（co-stimulatory signal）-由表达于APC的协同刺激分子

6、与T细胞上相应协同刺激分子受体结合而介导第14页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四Antigen presentation - T cells are co-stimulatedAPCThSignal 1 antigen & antigenreceptorSignal 2B7 family members (CD80 & CD86)CD28IL-2IL-2R第15页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四第16页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四（二）细胞因子促进T细胞充分活化第17页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，

7、星期四 TCR 识别抗原后，若缺乏协同刺激信号，T细胞不但不能充分活化而产生效应，反而使T细胞处于免疫无能（anergy）状态，继而进入凋亡第18页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四CD28和CTLA-4调控T细胞活化的状态第19页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 肿瘤免疫 移植免疫 T细胞活化的双信号原理学说，为临床免疫治疗提供了新的途径第20页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 受体交联 PTK活化 PLC-活化及MAP激酶活化 激活转录因子（NF-AT、NF-kB、AP-1） 转录因子转位至细胞核并结合到基因的启动子部位

8、 基因转录表达各种细胞因子及膜分子二、T细胞活化的信号转导途径第21页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四三. T细胞活化的表现 细胞的形态变大、不规则 分泌细胞因子：IL-2、IL-4、IL-7、IL-15 表达细胞膜分子：CD40L、FasL等 克隆性扩增 分化成不同的效应细胞 第22页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四T细胞对抗原的识别 APC向T细胞提呈抗原 APC与T细胞的相互作用T细胞的活化、增殖和分化 T细胞活化的双信号T细胞的效应功能 Th、CTL细胞的效应功能 记忆性T细胞第23页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期

9、四 第三节 T细胞的效应功能一、Th细胞的效应二、CTL细胞的效应三、记忆性T细胞第24页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四（一）Th1细胞的生物学活性 抗胞内病原体感染巨噬细胞淋巴细胞中性粒细胞第25页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四（二）、Th2细胞的生物学活性 辅助体液免疫应答、参与超敏反应性炎症、抗寄生虫感染 第26页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四（三）、Th17细胞的生物学活性 参与炎症反应、感染性疾病及自身免疫病的发生在固有免疫中发挥重要作用 第27页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 二

10、、 CTL细胞的效应 杀伤胞内病原体的宿主细胞、肿瘤细胞效-靶细胞的结合 TCR和黏附分子介导与靶细胞的结合，TCR识别MHC-肽复合物CTL的极化 细胞骨架系统、高尔基复合体和胞浆颗粒向接触部位定向集中致死性攻击 颗粒酶、穿孔素、FasL第28页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四CTL杀伤靶细胞的两条主要途径： 穿孔素(perforin)/颗粒酶(granzyme) 途径 Fas/ FasL途径第29页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四三、记忆性T细胞（Tm） Tm: CD45RA CD45RO+静息期（G0期）寿命长易激活负责保持免疫记忆发生过克

11、隆扩增，对特异性抗原有记忆能力第30页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四第31页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四小 结T细胞通过TCR识别APC提呈的抗原肽-MHC复合物，启动T细胞的激活，在协同刺激分子提供的第二活化信号的作用下，T细胞得到有效活化T细胞与APC发生相互作用时，在细胞接触部位形成一个特殊结构T细胞免疫突触参与特异性细胞免疫应答的效应细胞主要是CD4+Th1细胞和CD8+CTL细胞特异的细胞免疫应答在清除胞内病原感染、排斥同种异体移植物及抗肿瘤免疫反应中起重要作用第32页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四思 考

12、 题免疫突触T细胞活化的信号要求CTL的形成及其杀伤靶细胞的机制Th的活化及其效应机制第33页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四第34页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化CD4+ T增殖Th1Th2调节性TTmTh17第35页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四CD8+T增殖CTL , TcTm Th细胞非依赖性：高表达协同刺激分子的病毒感染DC，可无需Th细胞辅助而直接刺激CD8+T细胞合成IL-2，促使CD8+T细胞自身增殖并分化为CTL Th细胞依赖性：CD8+T细胞作用的靶细胞一般低表达或不

13、表达协同刺激分子，不能有效激活初始CD8+T细胞，而需要APC和CD4+T细胞的辅助Ts第36页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 T细胞与APC的特异性结合 T细胞TCR特异性识别、结合APC抗原肽-MHC复合物 特异性识别信号，导致LFA-1分子构象改变并增强其与ICAM的亲和力，从而稳定并延长APC与T 细胞间结合的时间（可持续数天），以便有效地诱导抗原特异性T细胞激活和增殖 在T细胞与APC的特异性结合中，CD4和CD8可分别识别和结合APC或靶细胞表面的MHC-和MHC-类分子，增强TCR与特异性抗原肽与MHC分子复合物结合的亲和力第37页，共43页，2022年

14、，5月20日，13点53分，星期四 1.受体交联-抗原与TCR 结合后，导致TCR的构象发生改变，由原来以分散状态存在的受体呈现出多聚现象。该现象的作用有： 促使细胞膜的离子通道开放，使胞外离子进入胞内，升高胞内的离子浓度，激活离子浓度相关的酶，从而参与信号转导； 活化胞内与信号转导有关的酶和信号转接蛋白，启动和转导T细胞活化的信号。第38页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 专一地催化酪氨酸残基磷酸化的一类激酶 。主要作用的区域为信号转导的起始和上游阶段，分受体型（跨膜型）和非受体型（胞内型）两大类。 参与T 细胞活化的PTK主要有4个家族： Src家族： Lck蛋白（

15、 p56lck ）和Fyn(p59 Fyn )等； Syk家族：主要为ZAP-70（zate chain-associated protein） Csk家族：主要为Csk； Jak家族：主要为Jak 2、蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase, PTK）第39页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四3、TCR活化信号胞内转导的主要途径 PLC-途径 （phospholipase C- ) MAP激酶途径 （mitogen activated protein kinase ）第40页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 参与T细胞活化的主要转录因子 NF-AT NF-B AP-1三、T细胞活化信号涉及的靶基因第41页，共43页，2022年，5月20日，13点53分，星期四 NF-AT: 即T细胞活化的核因子（nuclear factor of activated T cells, NF-AT），原指专门参与T细胞的活化。细胞质中以磷酸化的非活性形式（NF-ATp）存在。在钙调磷酸酶的作用下，经脱磷酸化转变为NF-AT， 进入细胞核 NF-B： 即nuclear factor