从传统化疗到靶向治疗课件

1、从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗1从传统化疗到靶向治疗从传统化疗到靶向治疗1近代肿瘤内科治疗的重要里程碑20世纪40年代 盐酸氮芥治疗淋巴瘤20世纪50年代 环磷酰氨、氟尿嘧啶20世纪70年代 顺铂、阿霉素20世纪90年代 紫杉类、拓扑异构酶 抑制剂21世纪初 分子靶向治疗从传统化疗到靶向治疗2近代肿瘤内科治疗的重要里程碑20世纪40年代 传统化疗药物作用机制氮芥、阿霉素、顺铂：作用于DNA化学结构。氟尿嘧啶：影响核酸合成（胸腺核苷合成酶抑制剂）紫杉类药物：作用于有丝分裂M期，干扰微管蛋白合成。伊立替康、拓扑替康：拓扑异构酶抑制剂从传统化疗到靶向治疗3传统化疗药物作用机制氮芥、阿霉素、

2、顺铂：作用于DNA化学结构传统化疗药物毒性详解血液细胞，由于自我更新活跃，成为化疗药物的“重点”打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。 毛囊细胞、粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞受化疗药物的攻击而引起的。 肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗后也会造成严重的肝功损害。 生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。 导致不育的可能。从传统化疗到靶向治疗4传统化疗药物毒性详解血液细胞，由于自我更新活跃，成为化疗药传统化疗的“定势思维” 乳腺癌：紫杉类，阿霉素 肺癌： 铂类(顺铂等)为基础两药联合 淋巴瘤

3、：CHOP或同类方案 大肠癌：氟尿嘧啶为基础，搭配伊立替康、奥沙 利铂从传统化疗到靶向治疗5传统化疗的“定势思维” 乳腺癌：紫杉类，阿霉素从传统化疗到靶临床肿瘤遗传异质性虽然大部分肿瘤可能是从单一肿瘤克隆发展而来的，但是所有恶性肿瘤在遗传上是不稳定的，并从而导致生物化学的明显异质性。我们可以通过对不同部位的转移灶，甚至同一个肿块中证实。从传统化疗到靶向治疗6临床肿瘤遗传异质性虽然大部分肿瘤可能是从单一肿瘤克隆发展而来临床肿瘤遗传异质性幸福的家庭总是相似的，不幸的家庭却各有各的不同。【俄】伏尔泰从传统化疗到靶向治疗7临床肿瘤遗传异质性幸福的家庭总是相似的，不幸的家庭却各有各的传统化疗的缺点对肿瘤

4、细胞的非特异性杀伤（有杀错，没放过）毒副反应明显肿瘤细胞的耐药疗效提高不明显（目前处于平台期）对某些类型肿瘤的治疗力不从心从传统化疗到靶向治疗8传统化疗的缺点对肿瘤细胞的非特异性杀伤（有杀错，没放过）分子靶向治疗的定义分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，将与肿瘤相关的特异分子作为靶点，利用靶分子特异制剂或者药物进行治疗的手段。细胞靶向这种治疗曾俗称“导弹治疗”， 它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。它也许只是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的片段，或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，主要攻击肿

5、瘤细胞，对正常细胞影响非常小。从传统化疗到靶向治疗9分子靶向治疗的定义分子靶向治疗是指在肿瘤分子生物学的基础上，靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用对肿瘤相关分子靶点的特异性作用与化疗药物存在疗效互补对耐药性细胞的杀伤作用相对较低毒性，特别是血液毒性不易达到MTD，治疗剂量不需接近MTD“即使无效，也不至于造成明显伤害”？Iressa治疗指数提高（Thomas G Roberts,MGH）从传统化疗到靶向治疗10靶向药物的优点对肿瘤细胞的选择性杀伤作用从传统化疗到靶向治疗靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小

6、残留病从传统化疗到靶向治疗11靶向药物与化疗药物的协同作用以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺靶向治疗研究已获得明显成果Gleevec格列卫Norvatis CML,GIST慢性粒细胞白血病，胃肠道基质瘤 Gefitinib吉非替尼易瑞沙AstraZenicaNSCLCErlotinib厄罗替尼特罗凯Genetech,RocheNSCLCErbitux爱必妥ImClone,MerchCRC,H/NHerceptin赫塞汀Genetech,RocheBreastBevacezumab 贝伐单抗RocheCRC,lungSorafenib索拉非尼Bayer RCCSunitinib舒尼替尼Pfeize

7、rRCC,GIST从传统化疗到靶向治疗12靶向治疗研究已获得明显成果Gleevec格列卫Norvati许多新的分子靶向药物仍在开发研究中ZD6474(Vandetanib)AZlung GW786034(Pazopanib)GSKRCCCA163048(lxabepilone)BMSBreastEGF10453(Lapatinib)GSKBreastEnzastaurinEil-lillyGBM,NHLDasatinib耐药CMLPF3512676Pfeizer lung从传统化疗到靶向治疗13许多新的分子靶向药物仍在开发研究中ZD6474(Vandet靶向治疗药物取得的成功若干化疗无效（失败

8、）的病例取得明显疗效吉非替尼、厄罗替尼 NSCLC铂类化疗失败索拉非尼、舒尼替尼 肾癌,耐药 GIST格列卫 CML,GIST赫塞汀 Her2(+) 的乳腺癌爱必妥 化疗耐药大肠癌厄罗替尼 胰腺癌从传统化疗到靶向治疗14靶向治疗药物取得的成功若干化疗无效（失败）的病例取得明显疗效靶向治疗药物取得的成功并用化疗（放疗），提高疗效西妥昔单抗 伊立替康,FOLFOX,5FU/LV(CRC)贝伐单抗 IFL(CRC) ,Carbo/Taxol(NSCLC)赫塞汀 紫杉,长春瑞滨,希罗达(Breast)美罗华 CHOP/R-CHOP(NHL)从传统化疗到靶向治疗15靶向治疗药物取得的成功并用化疗（放疗）

9、，提高疗效从传统化疗到靶向治疗药物存在的问题（1）整体效率不高 吉非替尼 IDEAL1 RR 18.4%(n=209) IDEAL2 RR 11.8%(n=216) 厄罗替尼 phase RR 15.8%(n=57) 厄罗替尼 BR21 RR 9%(n=488) 吉非替尼 ISEL RR 6.5%(非亚)(n=1305) RR 12.0%(亚)(n=342) 全组：无Survival Benefit只有10%左右病人取得客观反应从传统化疗到靶向治疗16靶向治疗药物存在的问题（1）整体效率不高从传统化疗到靶向治疗靶向治疗药物存在的问题(2)有效期不长 需持续不断用药，停药复发进展 Gleevec

10、 for CML通常有效期较长，停药复发 for GIST，一般10-14个月后失效 肿瘤细胞基因突变 信号传导旁路 不再受抑制 所有靶向药物 缓解时间有限从传统化疗到靶向治疗17靶向治疗药物存在的问题(2)有效期不长从传统化疗到靶向治疗1靶向治疗药物存在的问题（3）价格昂贵 临床前及临床开发研究成本高昂 IRESSA TARCEVA HERCEPTIN ERBITUX AVASTIN 每月2-10万从传统化疗到靶向治疗18靶向治疗药物存在的问题（3）价格昂贵从传统化疗到靶向治疗18靶向治疗药物存在的问题（4）毒性.靶向药物不可能完全选择性作用于肿瘤细胞.生长因子受体、蛋白激酶，信号传递通道具

11、有正 常功能 皮疹，甲沟炎，腹泻，心力衰竭，神经症状， 肾衰，ILD出血，胃肠穿孔，高血压，血栓栓塞，蛋白尿等.需要时间积累资料，确定其安全性从传统化疗到靶向治疗19靶向治疗药物存在的问题（4）毒性从传统化疗到靶向治疗19靶向治疗药物存在的问题每一种肿瘤常为多环节、多靶点调控。不可能选用一种靶向药物治疗某一肿瘤的全部大部分肿瘤的分子学分型仍不健全或空白分子靶向治疗超前于分子分型诊断多靶点联合阻断是靶向治疗的发展方向。从传统化疗到靶向治疗20靶向治疗药物存在的问题每一种肿瘤常为多环节、多靶点调控。从传分子靶向治疗临床实效（）改善疗效，提高治愈率，挽救更多的生命。代表药物：格列卫、美罗华、赫塞汀。

12、从传统化疗到靶向治疗21分子靶向治疗临床实效（）改善疗效，提高治愈率，挽救更多的STI-571 格列卫PPPPPP核酪氨酸激酶受体作用机制从传统化疗到靶向治疗22STI-571 格列卫PPPPPP核酪氨酸激酶从传统化疗到STI-571 格列卫作用机制配体结合部位与ATP结合部位酪氨酸激酶接触反应区ATPPGlivec从传统化疗到靶向治疗23STI-571 格列卫作用机制配体结合部位与ATP结合部位格列卫的临床应用慢性粒细胞白血病N1027慢性期532例(干扰素治疗失败)400mg/天加速期235例400600mg/天急变期260例400600mg/天从传统化疗到靶向治疗24格列卫的临床应用慢性

13、粒细胞白血病N1027慢性期532例结 果慢性期 加速期 急变期血液学缓解率完全血液学缓解率退回慢性期细胞遗传学缓解率完全缓解部分缓解88%(84.9-90.6)88-49(45.1-53.8)301963%(56.5-69.2) 282421%(16.2-27.1)14 726%(20.9-31.9)41913.5(9.6-18.2)58.5% 从传统化疗到靶向治疗25结 果慢性期 加速期胃肠间质肿瘤的治疗占胃肠原发肿瘤1超过30是恶性的（即转移性或浸润性）对常规化疗和放疗抗拒能进行手术切除的病人占很小一部分特异的表达c-kit从传统化疗到靶向治疗26胃肠间质肿瘤的治疗占胃肠原发肿瘤1从传统

14、化疗到靶向治疗26胃肠间质肿瘤的期临床研究147例不能切除或转移的c-kit+患者400mg/天进展600mg/天600mg/天进展出组从传统化疗到靶向治疗27胃肠间质肿瘤的期临床研究147例不能切除或400mg/天进结果45403530252015105病人4019139126PR SD PD UNK部分缓解病变稳定不确定性的PR肿瘤消退26-49其它SD病变进展不祥从传统化疗到靶向治疗28结果45病人4019139126PR Rituximab抗CD20单克隆抗体可与CD20特异结合的鼠源可变区人源恒定区人源IgG1的Fc片断从传统化疗到靶向治疗29Rituximab抗CD20单克隆抗体可

15、与CD20特异结人Rituximab的作用机制ADCC激活细胞毒T细胞，引起T细胞释放穿孔素，或通过Fas途径传导死亡信号引起细胞死亡CDC抗体IgG的Fc片断可以通过经典途径激活补体，在细胞表面形成孔道，导致细胞死亡与具有Fc受体的巨噬细胞结合，引起吞噬或调亡作用从传统化疗到靶向治疗30Rituximab的作用机制ADCC激活细胞毒T细胞，引起Rituximab单药治疗复发难治的低度恶性/滤泡淋巴瘤研究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP102-05 期 375mg/m2/w4 166 6 42 48 36 11.2 NR102-08R 期 375

16、mg/m2/w4 57 11 30 40 NR 16.3 17.8（复治）M39002 期 375mg/m2/w4 70 3 43 46 18 11 NRSAKK 35/98 375mg/m2/w4 128 NR NR 46 NR NR NRSt.Barth. 375mg/m2/w4 48 0 21 21 NR 6 NRIDEC-C2B8-2 375mg/m2/w4 61 23 38 61 NR NR 8.1从传统化疗到靶向治疗31Rituximab单药治疗复发难治的低度恶性/滤泡淋巴瘤研究Rituximab联合CHOP治疗初治的低度恶性/滤泡淋巴瘤研究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR

17、 PR OS 随访时间 有效时间 TTPJaeger etal CHOP+Riruximab巩固 41 90 10 100 24.3 NR NRSWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NRM39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NRGregory et al FM+Rituximab 31 45 52 97 NR NR NRM39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NR从传统化疗到靶向治疗32Rituximab联合CHOP治疗初治的低度恶性/滤泡淋巴瘤Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗单药治疗有效率3137

18、有效病人中位缓解时间8个月与CHOP联合有效率8694不良事件、进展和死亡风险分别下降41、46和30从传统化疗到靶向治疗33Rituximab用于侵袭性淋巴瘤的治疗单药治疗有效率31联合Rituximab治疗侵袭性NHL研究 方案 N 有效率% 中位持续时间 CR PR OS 随访时间 有效时间 TTP102-10/U0715s 联合CHOP 33 76 18 94 31 NR NRLNH98-5 联合CHOP 202 82 11 93 NR NR NRNCI/MGH/UM 联合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NRNCI/MGH/UM 联合EPOCH 14 64 21 85UH

19、Z 联合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR初治复发难治从传统化疗到靶向治疗34联合Rituximab治疗侵袭性NHL研究 分子靶向治疗临床实效（二）为临床治疗带来新的治疗理念代表：非小细胞肺癌综合治疗从传统化疗到靶向治疗35分子靶向治疗临床实效（二）为临床治疗带来新的治疗理念从传统化10年前我们是这样治疗NSCLS的一线治疗：EP方案、CAV方案。二线治疗：MVP方案、MIC方案。从传统化疗到靶向治疗3610年前我们是这样治疗NSCLS的一线治疗：EP方案、CAV5年前我们是这样治疗NSCLC的一线治疗（使用铂类药物为基础，两药联合）：TP方案、GP方案、NP方案二线治疗（单药治疗）：多西他赛。从传统化疗到靶向治疗375年前我们是这样治疗NSCLC的