清洁验证管理规程

1、*制药有限公司GMP文件第第 页共10页第第5页共10页文件名称设备容器具清洁验证管理规程文件编号残留限度方法三：基于治疗量计算允许最大残留量MAC。，来源于APIC清洁验证指南，适用于换品种的日治疗量能确定的情况。MTDDBMACO1000MDDMTDD:待清洁产品的最低日治疗量（mg/天）B:后续产品的总混剂量（mg）；MDD:后续产品的最大日治疗量（mg/天）；残留限度方法四：基于半数致死量LD50的可接受标准标准，来源于APIC清洁验证指南，适50用于无法获取准确的PDE的情况。NOELMBSMACOSFTDDnextLDNOELbw502000NOEL:无可见影响水平（mg/day）

2、；MBS:下个产品的最小批量（mg）；SF:安全系数，口服制剂一般选择200；TDDnext:下个产品的日治疗剂量（mg/day）；LD50:50%的动物半数致死量（mg/kg）；BW:般成年人的体重以（一般以70kg计算）；2000:经验常数残留限度方法五：基于每天允许暴露值（PDE）计算，来源于EMA在共享设施中生产不同药品用风险辨识建立健康暴露限度指南，适用于产品PDE数据已知的情况。PDEMBSMACOTDDnextTDDnextPDE:每天允许暴露值（mg/day）；TDDnext:下个产品的日治疗剂量（mg/day）；MBS（kg）:下个产品的最小批量（mg）；限度计算的应用条件。

3、6.2.3擦拭限度对于直接接触产品的设备表面采用擦拭法进行直接取样，擦拭法的限度计算方法为：假定残留物均匀分布在设备表面，并且接触产品的设备面积可以计算，通过擦拭一定面积的设备表面，可以制定出一定面积的设备残留值。计算公式如下：MACOLSA文件名称设备容器具清洁验证管理规程文件编号L:最终检测限度（mg/ml）；MACO:允许的最大残留量（mg）；SA:棉签擦拭面积（25cm2或100cm2；R：擦拭回收率（按70%计算）；SSA:设备总内表面积（cm2）；V:取样溶剂体积（ml）。6.2.4淋洗限度RinseLimit对于一些设备不能用擦拭法取样的，需要通过检测淋洗液来确定残留水平，淋洗法

4、的限度计算你方法为：首先根据擦拭法限度计算原则，计算出待淋洗设备面积的残留量，然后通过检测最后一MACOSSBSAV次淋洗液的残留值，也可以清洁完毕后，用一定量的取样溶剂淋洗一定量的设备面积，然后检测淋洗液的残留值。计算公式如下：MACO:允许的最大残留量；sb:淋洗面积；SSA:设备总内表面积；V:淋洗液体积。6.3微生物残留可接受限度微生物可接受标准：W50CFU/25cm2或者200CFU/100cm2，将取样后的棉签放于无菌生理盐水20ml中，取洗涤水进行微生物限度检查。用琼脂培养基倒入培养皿中。取棉签洗涤水0.1ml均匀的涂布在培养基上，各接种10个培养基，3037C培养7天，观察菌

5、落数。7取样方法7.1淋洗液法设备清洁后的残留量也可以采用淋洗样来检测。在设备确认时，应该识别出设备中所有可以被淋洗溶剂淋到的部件。在最后清洁（最后淋洗）结束后，设备状态应评估为“清洁”方可取样。有时，需要对烘干设备以便进行适当的评估。之后，对设备进行淋洗，取样（淋洗样）。应制订书面程序描述淋洗和取样操作，以保证其可重复性和可比较性（重复次数、温度、体积等）。在清洁验证时应对淋洗用溶剂作出选择，选择时应考虑污染物的溶解度，以及淋洗用溶剂与污染物之间的反应活性（皂化反应、水解反应等），淋洗方法要进行验证。取清洗过程中最终洗出液作为被检样品的方法，原料药生产过程中使用大量的储罐、搅拌釜等不易进入内

6、部进行取样的设备的内部残留物的测试。具体方法为：取一定量的淋洗液依次通过需要取样检测的设备，并在设备内停留或搅拌一定时间，如果淋洗液不足以淋洗到整个设备内壁，则需文件名称设备容器具清洁验证管理规程文件编号要预留一部分淋洗液或者从反应釜底阀接部分淋洗液对其进行泼洗，以保证淋洗液能淋洗到整个设备内壁，在最后设备出料口收集最终淋洗液。7.2棉签擦拭法用取样溶剂浸润棉签，然后擦拭指定的区域面积&mx5cm或者lOcmcm）,适用于各种易于进入内部进行擦拭取样的设备内表面化学及微生物的残留测试，取样部位必须选择机械设备的边角，即难以清洗的作为清洗验证的关键点，取样结束后用纯化水将取样位置擦拭干净，并晾干

7、。将具体操作见下图：擦拭法取样示意图棉签擦拭法应作取样回收率：配制标准溶液喷洒在需要验证的设备材质相同或相似的平板上，晾干或用吹风机吹干后用棉签浸润取样溶剂按照7.2中方法进行擦拭取样，然后用经验证过的检测方法测定溶液浓度，测定溶液浓度与标准液浓度的比值即为取样回收率，也可以通过计算测定溶液与标准溶液的吸光度或者峰面积等方法来计算取样回收率，擦拭回收率应不小于70%,且RSD不大于15%则可用于清洁验证中取样，如果达不到以上条件则需要改变取样方法。7.4微生物取样方法微生物取样方法使用棉签擦拭法，方法同7.2，不同之处在于棉签需要灭菌处理，棉签需要用灭菌的生理盐水浸润，微生物取样应在化学残留取

8、样之前进行，微生物取样位置应在不易干燥，容易积水的位置进行。8检测方法及验证8.1化学残留检测方法确定完标的物后，就需要选择合适的检测方法来对清洁后的残留物进行定量分析，检测方法一般分为专属性方法（如HPLC,GC,UV,TLC等）和非专属性方法（如TOC,电导率，pH等），无论选择哪种方法，均需要通过评估选择合适的检测方法。8.1.1色谱法（如HPLC，GC，TLC等）作为专属性检测方法一般用于活性成分API）的检测，该方法一般不需要进行开发，因为多数API的含量检测使用的是色谱法，但在使用前需要对其检测限、定量限、线性范围等进行确认，如果活性成分易降解，则该方法不适宜作为检测方法，除非该方

9、法也能将降解物分离检测出来。8.1.2光谱法（如UV等），紫外可见分光光度法是通过在特定波长下测定残留物溶液的透过率文件名称设备容器具清洁验证管理规程文件编号/吸收值来进行测定的，对于不易降解的API的生产残留可以使用。8.1.3TOC法可以用于含有大量有机碳的残留物的检测，目标残留物必须具有足够的水溶性。在生产过程中，如果目标残留物（例如活性成分）在清洁过程中会发生降解，则C法是常用的方法。TOC方法也可作为日常的检测方法。8.1.4电导率测定是通过测定水溶液样品中解离的离子物质来完成的。为了将电导率读数与清洁剂的浓度相关联，应建立特定温度下的稀释曲线（电导率对浓度），这可以通过测定特定温度

10、下接近可接受标准的不同稀释浓度的电导率完成。8.1.5PH的检测一般用于碱性或酸性清洁剂的残留检测，通过检测最终的淋洗液的pH,来确认酸性或碱性清洗剂的残留。8.2目视检测包括视觉和嗅觉的检查，是一种非专属性方法适用于清洁验证及日常清洁效果的确认，目视检测的主要关注残留物、异味、异物和水，如果发现目视检测不合格就表明清洁的失败，目视检测应注意两方面，一是目视检测的人需要经过培训，确认其资质；二是目视检测应提供足够的环境，如光线、设备拆卸等，必要时使用高亮度手提灯作为辅助工具进行检查。8.3微生物检测方法生产结束后的残留的污染有很大一部分是来源于微生物污染，而且尤其是在清洁后水分的残留容易滋生微

11、生物，因此清洁后需要对设备进行消毒，并通过微生物取样检测来确定微生物的污染水平，一般采用擦拭法作为微生物取样方法，将取样后的棉签放于无菌生理盐水20ml中，取洗涤水进行微生物限度检查。用琼脂培养基倒入培养皿中。取棉签洗涤水0.1ml均匀的涂布在培养基上，各接种10个培养基，3037C培养7天，观察菌落数。如果产品检测包括内毒素的检测，则清洁验证需要增加内毒素的检测。8.4检测方法的验证分析方法在使用前应进行验证，通常方法验证应按照ICHQ2或者参照化验室分析方法验证及确认管理规程YZGL-006进行，包括准确性、精密度、专属性、线性和范围，以及定量限OQ）/检测限（LOD）。LOD/LOQ必须

12、低于样品的可接受限度，而且最好是远低于可接受限度，以确保清洁程序的耐用性。如果取样和检测时间间隔比较大时，需要评估贮存条件（时间、温度、贮存的小瓶，等）对样品稳定性的影响。专属性方法应关注可能只有在清洁工艺中使用到的其他物质（例如清洁剂）可能带来的干扰。如果所记录的最差情况结果低于检测方法的定量限，但大于检测限，则应将定量限值作为样品结果用于计算。如果所记录的最差情况结果低于测试方法的检测限，则应将检测限值作为样品结果用于计算。9清洁效期及脏滞留时间验证清洁验证的范围应不仅仅包含清洁效果的确认，还应包含脏滞留时间以及清洁有效期的确认。同时还应考虑最大生产时间及生产批次数。文件名称设备容器具清洁

13、验证管理规程文件编号清洁有效期验证，清洁工作完成后保持至规定期限后，然后进行微生物取样，限度标准及检测方法同6.3。10清洁效果日常监控清洁验证结束后应建立周期性监控记录，以保持清洁程序持续有效。日常清洁结束后根据清洁规程中的清洁效果评价进行判断清洁有效性，例如目视检测或PH值检测等。不同设备实际情况进行评估，并制定不同的监控周期。一般情况下原料药和制剂专用设备选择3年做为监控周期，非专用设备选择2年做为监控周期；化工产品和医药中间体专用设备选择5年作为控监周期，非专用设备选择3年作为监控周期。具体监控时间体现在年度验证计划中，对于非商业化生产的产品设备根据实际情况进行定期监控。周期性监控的实

14、施可根据最近一次的清洁验证进行。标准限度、取样方法与清洁验证方案保持致，检测方法可以跟清洁验证方法一致，也可以选择TOC或者UV等非专属性的检测方法。周期性监控结果应与清洁验证结果无明显差异，如果周期性监控结果与验证结果存在较大差异，或者接近限度，则需要进行偏差调查。周期性监控结果、图谱以及结论以附件的形式附在清洁验证之后。11再验证如果存在下列情形之一时，须进行设备清洗程序的再验证：清洗程序变更，如清洁方法、有效期、脏滞留时间变更等；增加新的产品，经过评估需要进行清洁验证的；设备有重大变更，增加新的部件，尤其是不同材质的部件；工艺变更，经评估可能影响清洁效果，如批量变更，增加新的物料等由清洁

15、问题导致质量变化出现以上情况应经过充分的风险评估，以确认再验证的范围和程度，如果以上情况未发生，则临年内必须进行再验证。12清洁验证的计划与安排清洁验证应按照计划进行，通常安排至少连续3次的验证，对于阶段性生产或者新增中试产品，无法满足3次验证次数的，应经过风险评估，在阶段性验证完成应有阶段性批准。生产结束按清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果，取样并化验。重复上述过程三次，三次试验的结果均应符合标准。如果出现个别化验结果超标的情况，进行oos和偏差调查。若有证据表明结果超标是因为取样、化验失误等原因造成，可经过验证小组评估后判定验证成功。否则，应判验证失败。不得采用重新取样再化验直至合格的做法。验证失败意味着清洁规程存在缺陷，应当根据化验结果提供的依据修改清洁规程，随后开展新一轮验证试验。13清洁验证文件清洁验证文件主要包括验证方案、验证报告、验证记录、图谱等，这些文件应长期保存。清洁验证方案和报告应包括一下内容：文件名称设备容器具清洁验证管理规程文件编号验证目的、验证范围、人员职责、验证时间、验证设备列表、验证方法（取样点位置、验证标的物、验证可接受标准、取样方法、检验方法及验证）、验证实施（验证时间、清洁程序、取样计划）验证有效期评价、取样计划、验证阶段性评价、验证结果评价和建