生物药剂学医学知识培训课件

1、生物药剂学医学知识生物药剂学医学知识本章内容第一节概述第二节影响分布的因素第三节淋巴系统转运第四节 药物的脑内分布第五节 药物的胎儿分布其它组织分布生物药剂学医学知识2本章内容第一节概述生物药剂学医学知识2第一节概述分布的概念（熟悉）分布与药效（熟悉）分布与蓄积（熟悉）表观分布容积（掌握）生物药剂学医学知识3第一节概述分布的概念（熟悉）生物药剂学医学知识3案例1.膀胱癌单克隆抗体通过羧基酯化与脂质体表面连接制成的免疫脂质体可使多柔比星选择性杀伤人膀胱癌细胞。2.叶酸修饰的脂质体可显著增加对富含叶酸受体的肿瘤细胞的结合力。生物药剂学医学知识4案例1.膀胱癌单克隆抗体通过羧基酯化与脂质体表面连接制

2、成的免一、药物分布（distribution)的概念 指药物从给药部位吸收后，由循环系统转运至体内各脏器组织的过程。循环系统示意图生物药剂学医学知识5一、药物分布（distribution)的概念 指二、分布与药效分布速度分布程度组织器官血液流速和血管通透性药物与组织器官亲和力作用部位 滞留时间药物透入与离开作用部位的速度代谢、排泄速度生物药剂学医学知识6二、分布与药效分布速度组织器官血液流速和血管通透性药物与组织作用部位药物浓度，药物受体相互作用药理作用的大小：药效起始时间、强弱作用、持续时间。血药浓度往往根据血药浓度判断药效相关性良好生物药剂学医学知识7作用部位药物浓度，药物受体相互作用药

3、理作用的大小：药效起始三、分布与蓄积蓄积：药物对某些组织有特殊亲和力，长期连续用药时，该组织中药物浓度偏高的现象。例（1）脂溶性大的药物在脂肪组织中的蓄积 （2）与体内其它物质结合： 氯丙嗪视网膜色素症、地高辛易与心脏组织蛋白结合、四环素牙。生物药剂学医学知识8三、分布与蓄积蓄积：药物对某些组织有特殊亲和力，长期连续用药蓄积中毒： 达到一定浓度时使病人产生一系列过量用药时才有的中毒症状，这类中毒称为药物的蓄积中毒。特别是肝肾功能不全患者。如:洋地黄中毒生物药剂学医学知识9蓄积中毒：生物药剂学医学知识9四.表观分布容积(aparent volume of distribution)体液细胞内液细

4、胞外液细胞间液（组织液）血浆淋巴液生物药剂学医学知识10四.表观分布容积体液细胞内液细胞外液细胞间液（组织液）血浆淋(1)表观分布容积？ 是指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。(L或L/kg)V = X / C不是药物在体内的真实容积，无生理学意义描述药物体内分布的药动学参数体内全部药物按血中同样浓度计算时所需的体液总体积。生物药剂学医学知识11(1)表观分布容积？ 是指药物在体内分布达到动态平(2)表观分布容积（v）的意义根据V计算期望药物浓度所需的给药量根据V大小评估药物分布特征药物与蛋白结合程度药物在体液中分布量组织对药物的摄取程度生物药剂学医学知识12(2)表观分

5、布容积（v）的意义根据V计算期望药物浓度所需的给 体重60kg的成人总体液约36L，其中血浆2.5L、细胞间液8L、细胞内液25L。药物体内分布特征的三种情况V=36L: 组织药物浓度与血药浓度相等，各组织均匀分布 安替比林均匀分布在全身，表观分布容积36L左右根据V大小评估药物分布特征生物药剂学医学知识13 体重60kg的成人总体液约36L，其中血V36L: 组织药物浓度高于血药浓度，脂溶性药物易被细胞或脂肪组织摄取，血浆浓度低，如普萘洛尔V约为204-294L；地高辛V 641L根据V大小评估药物分布特征生物药剂学医学知识14V肠道和肾部脑和脊髓（3）药物透过毛细血管的方式生物药剂学医学知

6、识18二、血管通透性脂溶性药物类脂途径（pKa值和油/水分配系数三、药物与血浆蛋白结合能力血液中药物：游离型（分布）、结合型（与血浆蛋白）药物与血浆蛋白结合能力：影响体内分布的重要因素血浆蛋白：人血浆中有60多种蛋白质与药物结合蛋白白蛋白:药物结合最多，多数酸性药物、少量碱性药物1-酸性糖蛋白、脂蛋白：碱性和中性药物生物药剂学医学知识19三、药物与血浆蛋白结合能力生物药剂学医学知识191.蛋白结合与体内分布只有游离药物才能转运，才能被代谢和排泄。药物转运至组织主要决定于血液中游离型药物的浓度，如：磺胺噻唑与磺胺嘧啶，磺胺嘧啶蛋白结合率较磺胺噻唑低，向脑组织分布多，多作为脑膜炎的首选。生物药剂学

7、医学知识201.蛋白结合与体内分布只有游离药物才能转运，才能被代谢和排泄药物与血浆蛋白结合的特点游离型结合型可逆饱和现象动态平衡生物药剂学医学知识21药物与血浆蛋白结合的特点结合型可逆生物药剂学医学知识21血浆蛋白结合常数KDf为游离药物浓度，Db为结合药物浓度。K为血浆蛋白结合常数，K值越大，药物与蛋白质结合能力越强。生物药剂学医学知识22血浆蛋白结合常数KDf为游离药物浓度，Db为结合药物浓度。K 指与蛋白质结合的药物浓度占血浆中全部药物的比例。血浆蛋白结合率的大小反应药物与血浆蛋白结合的程度。影响血浆蛋白结合率的重要因素：血浆中游离药物浓度Df、血浆蛋白结合容量nP、亲和力K-1 。生物

8、药剂学医学知识23 指与蛋白质结合的药物浓度占血浆中全部药物的比例。血浆蛋 2. 血浆蛋白结合与药效(1)药理效应与游离药物浓度直接相关 (2)血浆蛋白结合率的改变可能引起临床药效显著改变，临床疗效重要考虑因素之一。 血浆蛋白结合率99%的药物与70%的药物，结合率变化对药效的影响显著不同（3）药物储库:延缓分布与消除,血药维持时间增加，对延长药效作用时间有利。生物药剂学医学知识24 2. 血浆蛋白结合与药效生物药剂学医学知识243、影响蛋白结合的因素1.药物性质 理化性质、给药剂量、亲和力、药物相互作用等。2.动物种属：各种动物的血浆蛋白对药物的亲和性不同3.性别差异：激素药物3.生理和病理

9、状态： 年龄：小儿结合率低，对药物敏感;磺胺药蛋白结合率随年龄增加而升高。 肝、肾功能不全：血浆内蛋白质含量低 蛋白组成比例变化生物药剂学医学知识253、影响蛋白结合的因素生物药剂学医学知识254、蛋白结合率的测定方法蛋白结合率的测定是新药研究开发的重要内容。蛋白结合率的测定方法： 平衡透析法、超滤法、超速离心法、凝胶过滤法等生物药剂学医学知识264、蛋白结合率的测定方法蛋白结合率的测定是新药研究开发的重要平衡透析法测定过程如下：一个透析池由半透析膜一分为二，两边分别放血浆和缓冲液，整个系统在37 生理温度环境下保温至平衡；平衡后，分别取透析池半透析膜两边的液体测定药物的浓度，再计算即得。生物

10、药剂学医学知识27平衡透析法测定过程如下：一个透析池由半透析膜一分为二，两边分四、药物与组织的亲和力1.药物与组织的亲和力是影响药物体内分布的重要因素。碘与甲状腺组织2.药物也能与与组织中蛋白、脂肪、DNA、多糖等结合，结合原理同与血浆蛋白结合。3.实例：四环素与钙络合沉积于骨骼与牙齿吩噻嗪与黑色素结合引起视网膜病变砷沉积在头发中生物药剂学医学知识28四、药物与组织的亲和力1.药物与组织的亲和力是影响药物体内五、药物相互作用对分布的影响药物与蛋白结合多为非特异性，理化性质相近的药物可竞争相同结合位点血浆蛋白结合率高的药物影响显著， 如甲苯磺丁脲（降糖）与磺胺类合用引起低血糖。组织蛋白结合率也可

11、受到影响，如米帕林特异性结合于肝脏，合用扑疟喹啉，大量米帕林游离，导致严重胃肠道及血液毒性反应。生物药剂学医学知识29五、药物相互作用对分布的影响药物与蛋白结合多为非特异性，理化六、药物理化性质对分布的影响药物体内分布是跨膜转运过程，大多数药物以被动扩散方式通过生物膜。药物的脂溶性（化学结构、构型、解离度）、分子量等理化性质影响被动扩散过程实例：硫喷妥钠的脑组织转运明显大于戊巴比妥，作用迅速而短暂，用于诱导麻醉。弱酸弱碱分布与血浆pH（7.35-7.45）有关，弱酸药物大部分为解离型，不易扩散进入组织，弱碱药物相反。生物药剂学医学知识30六、药物理化性质对分布的影响药物体内分布是跨膜转运过程，

12、大多七、剂型因素微粒给药系统粒径对分布的影响（肺、肝、脑、骨髓）表面特征对分布的影响（亲水疏水；电荷）乳剂淋巴亲和性和靶向性粒径、类型、表面性质负电的油/水型（肝）；正电的油/水型（肺）给药途径对分布的影响环丙沙星口服与静脉注射（骨组织浓度）生物药剂学医学知识31七、剂型因素微粒给药系统生物药剂学医学知识31淋巴系统转运的特点淋巴循环及淋巴管结构特点药物向淋巴管的转运从血液向淋巴液的转运从组织液向淋巴液的转运从消化管向淋巴液转运第三节淋巴系统转运熟悉生物药剂学医学知识32淋巴系统转运的特点第三节淋巴系统转运熟悉生物药剂学医学知识淋巴系统转运的特点：(1) 淋巴液流速慢，毛细淋巴管管径粗，通透性

13、非常大(2) 脂肪、蛋白、微球等大分子物质必须依赖淋巴系统转运(3) 适宜于淋巴系统为病灶的疾病（炎症、癌转移）(4) 避免肝脏首过效应生物药剂学医学知识33淋巴系统转运的特点：生物药剂学医学知识33血液循环与淋 巴循环示意图生物药剂学医学知识34血液循环与淋生物药剂学医学知识34一、淋巴循环及淋巴管结构特点1.淋巴循环毛细小大总淋巴管静脉2.淋巴管：管径粗、为一层上皮细胞覆盖的薄壁细管、 有小孔和缺口。 所以，通透性非常大。生物药剂学医学知识35一、淋巴循环及淋巴管结构特点所以，通透性非常大。生物药剂学医二、药物向淋巴管的转运 1.从血液向淋巴液的转运静脉注射时药物全部进入血液，其后向末梢组

14、织中的淋巴液转运。转运的两个屏障：血管壁和淋巴管壁毛细血管的通透性是转运的限速因素。毛细血管壁通透性大小：肝 肺 肠 脚踝药物从毛细血管向毛细淋巴管转运速度生物药剂学医学知识36二、药物向淋巴管的转运肝 肺 肠 脚踝药物从毛细血管向淋巴液药物浓度与血浆药物浓度比值R其中，CL为淋巴液药物浓度， CP血浆药物浓度。 R通常小于1（药物从血液向淋巴液的转运是被动扩散）生物药剂学医学知识37淋巴液药物浓度与血浆药物浓度比值R其中，CL为淋巴液药物浓度2.从组织液向淋巴液的转运 组织间隙给药（肌肉、皮下注射）时药物从组织间隙进入毛细血管或毛细淋巴管。进入方式由药物分子量等性质决定（分子量5000)。生

15、物药剂学医学知识382.从组织液向淋巴液的转运生物药剂学医学知识38生物药剂学医学知识培训课件.从消化管向淋巴液转运 口服或直肠给药时98%以上直接进入血液循环，2%进入淋巴循环。影响肠淋巴转运的因素药物理化性质：大分子药物以淋巴转运为主，如蛋白质；脂溶性（LogP5,甘油三酯中溶解度大于50g/L)脂质影响：脂肪的60%进入淋巴液；脂质链长（0.34%、2.2%、5.5%、15.8%）；不饱和度（正相关）；剂型：微乳、脂质体、胶束生物药剂学医学知识40.从消化管向淋巴液转运生物药剂学医学知识40第四节脑内分布一、血脑屏障(BBB)的概念菊粉、色素等乙醚、氯仿等进入脑组织比较？ 通过血液转运至

16、脑组织的外来物质，脑组织对其有选择的摄取能力，称为血脑屏障。功能在于保护中枢神经系统更加稳定的化学环境。生物药剂学医学知识41第四节脑内分布一、血脑屏障(BBB)的概念进入脑组织比较？血液与脑物质交换过程：血液脑屏障血液脑脊液屏障脑脊液脑屏障生物药剂学医学知识42血液与脑物质交换过程：血液脑屏障生物药剂学医学知识42血脑屏障生理机制脑和脊髓毛细血管的内皮细胞间连接致密，间隙极少，外被一层神经胶质细胞（富含脂质，形成了较厚的脂质屏障）所包围。 所以形成了连续无膜孔的毛细血管壁。生物药剂学医学知识43血脑屏障生理机制脑和脊髓毛细血管的内皮细胞间连接致密，间紧密连接毛细血管内皮细胞基膜神经胶质细胞生

17、物药剂学医学知识44紧密连接毛细血管内皮细胞基膜神经胶质细胞生物药剂学医学知识4二、药物从血液向中枢神经系统的转运1. 影响转运的因素（主要为被动转运） (1)油/水分配系数：油/水分配系数大，转运快，表4-5。 （2）解离度：血浆pH7.3-7.4，弱碱性药物易，弱酸性药物难（pKa值），表4-6。 （3）分子量大小 （4）血浆蛋白结合率 (4) 病理：当脑内感染脑膜炎时,膜通透性变大,青霉素等 抗生素易进入脑内发生作用.生物药剂学医学知识45二、药物从血液向中枢神经系统的转运1. 影响转运的因素（主要第五节 药物的胎儿分布是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，它能将母体与胎儿的血液分开。一、胎盘

18、屏障（placental barrier）生物药剂学医学知识46第五节 药物的胎儿分布是指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，胎儿血液循环模式图生物药剂学医学知识47胎儿血液生物药剂学医学知识47胎盘的构造与血循环模式图胎盘的血液循环有母体和胎儿两套，两者的血液在各自的封闭管道内循环，互不相混，可进行物质交换。母体血液随子宫螺旋动脉流入绒毛间隙，在此与绒毛内毛细血管的胎儿血进行物质交换后，由子宫静脉回流入母体。生物药剂学医学知识48胎盘的构造与血循环模式图胎盘的血液循环有母体和胎儿两套，两对药物而言，胎盘屏障的通透性与一般毛细血管没有明显的区别（药物脂溶性、解离度、分子量等）分子量600以下，脂溶性大的药物都能穿过胎盘屏