医学细胞生物学细胞分化培训课件

1、医学细胞生物学细胞分化医学细胞生物学细胞分化第15章 细胞分化细胞分化的基本概念细胞分化的分子基础细胞分化的影响因素细胞分化与医学2医学细胞生物学细胞分化第15章 细胞分化细胞分化的基本概念2医学细胞生物学细多细胞个体发育过程与细胞分化潜能概念：细胞分化(cell differentiation) 个体发育过程中 细胞在结构和功能上 发生差异的过程，包括：胚胎发育、胚后发育胚胎发育：卵裂、囊胚、原肠胚、神经轴胚期、器官发生胚后发育：幼体从卵膜孵化出/幼体从母体分娩 后，幼年成年老年衰老死亡细胞分化 起始于：原肠胚形成后，胚胎期典型，贯穿个体发育整个过程动物和人类胚胎的三胚层代表不同类型细胞的分

2、化去向卵裂 cleavage：受精卵 快速反复 有丝分裂 时期囊胚 blastula：卵裂形成的 中空球状 形体原肠胚 gastrula：细胞出现可识别差异，出现 内、中、外 三胚层，不同分化去向细胞分化的基本概念3医学细胞生物学细胞分化多细胞个体发育过程与细胞分化潜能细胞分化的基本概念3医学细胞细胞分化的基本概念内胚层 endoderm：消化道及其附属器官、唾液腺、胰腺、肝脏、肺 （多为 上皮成分）中胚层 mesoderm：骨骼、肌肉、纤维 组织、真皮、心血管系统、泌尿系统外胚层 ectoderm：神经系统、表皮及其 附属物4医学细胞生物学细胞分化细胞分化的基本概念内胚层 endoderm：

3、消化道及其附属器细胞分化的潜能随个体发育进程逐渐“缩窄”两栖类 囊胚前，哺乳类 8细胞胚 及之前，均能在一定条件下 分化发育成 完整的个体 全能性细胞 totipotent cell三胚层 形成后，细胞空间位置、微环境的差异，使分化潜能被限制，各胚层细胞 只能向本胚层组织和器官方向 分化发育，成为 多能细胞 pluripotent cell 经过器官发生，各种组织细胞的命运最终确定，呈单能化unipotency细胞分化的一般规律： 全能多能单能多数植物、少数动物（如 低等水螅）体细胞 仍具“全能性”高等动物和人类，成体期时，部分组织器官保留部分微分化的组织干细胞，其余均为 终末分化细胞细胞分化

4、的基本概念5医学细胞生物学细胞分化细胞分化的潜能随个体发育进程逐渐“缩窄”细胞分化的基本概念5胚胎干细胞细胞分化的基本概念6医学细胞生物学细胞分化胚胎干细胞细胞分化的基本概念6医学细胞生物学细胞分化成体干细胞细胞分化的基本概念7医学细胞生物学细胞分化成体干细胞细胞分化的基本概念7医学细胞生物学细胞分化终末分化细胞的细胞核具有全能性细胞分化：全能多能单能终末细胞细胞核：总是 全能性 全能性 细胞核 totipotent nucleus20世纪60年代，非洲爪蟾 核移植 首次证明：终末分化细胞的核，依旧 具有全能性细胞分化的基本概念8医学细胞生物学细胞分化终末分化细胞的细胞核具有全能性细胞分化的基

5、本概念8医学细胞生细胞分化的基本概念1997年，英国爱丁堡大学研究所，第一次成功克隆出哺乳动物 “多莉”（Dolly）特化体细胞的细胞核仍保留正常个体的全套基因，具有潜在全能性9医学细胞生物学细胞分化细胞分化的基本概念1997年，英国爱丁堡大学研究所，第一次成细胞分化的基本概念细胞决定与细胞分化胞细胞决定先于细胞分化并制约着分化的方向细胞决定 cell determination ：在个体发育过程中，细胞在发生可识别的分化特征之前就已经确定了未来的发育命运，只能向特定方向分化的状态原肠期的三胚层形成时，形成各器官的预定区已经确定，只能按一定的规律发育分化成特定的组织、器官和系统胚胎移植实验：证

6、明 细胞决定两栖类 早起原肠胚晚期原肠胚 之间某个时刻 细胞决定10医学细胞生物学细胞分化细胞分化的基本概念细胞决定与细胞分化胞胚胎移植实验：10医学细胞分化方向的决定因素未知细胞决定的影响因素：卵细胞极性、早期胚胎细胞的不对称分裂；早期胚胎细胞间的相互作用细胞的不对称分裂，胞质中 mRNA+转录因子(RNP) 分布不均，导致差异细胞决定具有遗传稳定性典型的例子是果蝇成虫盘(幼虫体内 已决定尚未分化)细胞的连续多次移 植实验，细胞的决定状态非常稳定， 可以遗传细胞决定的可逆性 转决定 transdetermination细胞分化的决定机制研究策略：基因敲除的模式生物，找出相关基因；研究ES细胞

7、，找到其向三胚层细胞分化的决定因子细胞分化的基本概念11医学细胞生物学细胞分化细胞分化方向的决定因素未知细胞分化的基本概念11医学细胞细胞分化的基本概念细胞分化的可塑性细胞分化具有高度的稳定性细胞分化的稳定性：正常生理条件下，已分化细胞 不能 逆转到未分化状态 或 分化成其他类型细胞已分化的终末细胞 在形态结构和功能上 保持稳定 是个体生命活动的基础细胞分化具有可塑性细胞分化的可塑性（研究热点）：在特殊条件下，已分化的细胞 重新进入 未分化状态 或转分化 为另一类型细胞的现象已分化的细胞可发生去分化： 通常，细胞分化过程不可逆；在某些条件下，分化的细胞不稳定，其基因活动模式也可发生可逆性的变化

8、，又回到未分化状态，这一变化过程称为 去分化 dedifferentiation 去分化 例子：植物细胞、两栖类再生、人类的肿瘤，但是体细胞难以去分化为 全能性细胞。近年来的iPS 诱导多能干细胞。12医学细胞生物学细胞分化细胞分化的基本概念细胞分化的可塑性12医学细胞生物学细胞分化诱导多能干细胞(iPS)/news/hot/research/102236.html细胞分化的基本概念获得2012年诺贝尔奖Yamanaka13医学细胞生物学细胞分化诱导多能干细胞(iPS)http:/www.biodi特定条件下已分化的细胞可转分化为另一种类型细胞在高度分化的动物细胞中还可见到另一种现象，即从一种

9、分化状态转变为另一种分化状态，这种情况称为 转分化 transdifferentiation水母横纹肌相关细胞外基质=横纹肌水母横纹肌相关细胞外基质=平滑肌+神经元等神经元+特定条件=血细胞+脂肪细胞无论是动物还是植物，细胞分化的稳定性是普遍存在的，而分化的可逆性，即发生细胞的转分化或去分化是有条件的细胞分化的基本概念14医学细胞生物学细胞分化特定条件下已分化的细胞可转分化为另一种类型细胞细胞分化的基细胞重编程可以改变细胞的分化状态细胞重编程 cellular reprogramming：将成熟终末分化细胞 逆转为原始的多能、甚至全能干细胞状态的过程例子：SCNT 体细胞核移植(动物克隆)；i

10、PS（induced pluripotent stem cell） 细胞分化的时空性一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态结构和功能，即时间上的分化；同一种细胞的后代，由于每种细胞所处的空间位置不同，其环境也不一样，可以有不同的形态和功能，即空间上的分化细胞分裂与细胞分化细胞分裂和细胞分化 个体发育过程中的两个重要事件：在细胞分裂基础上 分化；分化发生在G1期，细胞分裂快速 细胞分化减慢，分裂速度慢 细胞分化程度高细胞分化的基本概念15医学细胞生物学细胞分化细胞重编程可以改变细胞的分化状态细胞分化的基本概念15医学基因组的活动模式基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律细胞分化过程 并不是基因丢

11、失或永久性失活，基因组不改变基因组活动模式：在个体发育中，基因按照一定时空顺序，差异表达differential expression奢侈基因 luxury gene：在特定类型细胞表达，以执行此类细胞特定功能的基因 (赋予此类细胞 特定的特征)管家基因 house-keeping gene：在各类细胞都表达，维持细胞存活、生长的必需基因细胞分化的本质： 基因的选择性表达，一些基因处于活化状态，同时另一些基因被抑制而不活化细胞分化的分子基础16医学细胞生物学细胞分化基因组的活动模式细胞分化的分子基础16医学细胞生物学细胞分化基因组改变是细胞分化的特例基因扩增：果蝇的唾液腺细胞和卵巢滤泡细胞等，

12、在分化中 特定基因选择性扩增，甚至 染色体多次复制，形成多倍体 polyploid 和多线体 polyteny 染色体丢失：马蛔虫个体发育中，只有生殖细胞得到了完整染色体，体细胞中的染色体只是部分染色体片段，其余丢失；哺乳动物（除骆驼外）的红细胞以及皮肤、羽毛和毛发的角化细胞则丢失了完整的核DNA重排：脊椎动物免疫细胞发育中，分泌抗体的B淋巴细胞 分化的本质是编码抗体分子的基因 发生重排，分化中 DNA通过 体重组 somatic recombination, 使DNA序列中 不同部位的 部分基因片段连接在一起，组成产生抗体mRNA的 DNA序列多种多样抗体分子细胞分化的分子基础17医学细胞生

13、物学细胞分化基因组改变是细胞分化的特例细胞分化的分子基础17医学细胞生物胞质中的细胞分化决定因子与传递方式母体效应基因产物的极性分布决定了细胞分化和发育的命运成熟卵细胞中储存25万种RNA，大多是mRNA(受精后翻译)，在卵质中分布不均，决定细胞发育命运母体因子：在卵质中呈极性分布、受精后被翻译 为在胚胎发育中起重要作用的转录因子和翻译调 节蛋白的mRNA分子编码母体因子的基因母体效应基因 maternal effect gene：在卵子发生过程中表达，产物存留 于卵子中，受精后影响胚胎发育的基因如：果蝇bicoid 基因的mRNA，定位于卵子一端， 受精后翻译成BICOID蛋白，存在梯度，决

14、定了 胚胎的前后轴细胞分化的分子基础18医学细胞生物学细胞分化胞质中的细胞分化决定因子与传递方式细胞分化的分子基础18医学胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配影响细胞的分化命运受精卵及早期胚胎中，胞质成分分布有区域性，随细胞分裂被不均等分配到子细胞中，调控不同子细胞的基因表达，决定细胞早期分化如 果蝇感觉器官发育中，起决定性作用的 numb 基因产物（numb蛋白 对神经元及鞘层细胞的形成是 必需的）基因选择性表达的转录水平调控细胞分化的本质，即基因的差异性表达，其 调控主要发生在 转录水平基因的时序性表达从受精卵开始，胚胎不同发育阶段，会有不同 基因严格按照特定时间顺序开启、关闭如 血红蛋白的时序

15、性表达细胞分化的分子基础19医学细胞生物学细胞分化胚胎细胞分裂时胞质的不均等分配影响细胞的分化命运细胞分化的分脊椎动物的血红蛋白是四个亚基组成：2条 -珠蛋白链 和2条 -珠蛋白链，-珠蛋白和-珠蛋白 基因 定位于不同染色体上，均由基因簇构成在发育不同时期，表达基因簇中不同基因，构成血红蛋白四亚基-珠蛋白基因簇 上游10000bp处 基因座控制区 locus control region, LCR 调控不同发育时期 不同-珠蛋白基因的表达-珠蛋白基因簇的 LCR区 含300bp的 4个调控区，均有与 特异性转录因子 结合位点细胞分化的分子基础20医学细胞生物学细胞分化脊椎动物的血红蛋白是四个亚

16、基组成：2条 -珠蛋白链 和2条基因的组织细胞特异性表达参与基因表达调控的转录因子分为：通用转录因子：大量基因转录所需要 并在许多细胞类型中都存在的因子；组织细胞特异性转录因子：特定基因或一系列组织特异性基因所需要，在一种或很少的几种细胞类型中存在的因子细胞特异性的基因表达 是由于 仅存于某种类型细胞中的 组织细胞特异性转录因子与 基因的调控区 相互作用的结果 个体发育或细胞分化期间 被激活的基因通常有 复杂的调控区，受多种转录因子作用，并受转录因子调节蛋白的制约细胞分化过程中基因表达调控的复杂性个体发育中，祖细胞与分化细胞的先后连续的宗系关系，称为：细胞谱系 cell lineage转录因子

17、/转录调节蛋白 作用方式：一种转录因子 同时调控几个细胞分化的分子基础21医学细胞生物学细胞分化基因的组织细胞特异性表达细胞分化的分子基础21医学细胞生物学基因的表达，如 某些基因激活、另一些基因关闭；某个基因的转录起始 受一个 基因调节蛋白组合的调控1.一个关键基因调节蛋白的表达能够启动特定谱系细胞的分化个体发育中，关键基因调节蛋白的表达，能引发一系列下游基因的表达，某些基因永久关闭，某些基因持续激活，从而诱导细胞沿某一分化途径增殖，导致特定谱系细胞的发育；具有这种正反馈作用的关键基因调节蛋白，通常称为细胞分化 主导基因 master control gene如 哺乳动物成肌细胞向肌细胞分化

18、过程中，myoD基因起重要作用，是肌前体细胞分化成肌细胞的 主导基因细胞分化的分子基础22医学细胞生物学细胞分化基因的表达，如 某些基因激活、另一些基因关闭；某个基因的转经myoD基因转染的 成纤维 细胞及其他类型的细胞，也 能分化为肌细胞果蝇、脊椎动物的眼睛发育 中，单个基因调节蛋白，能 触发 整个器官(眼睛) 的形成2.一些基因调节蛋白的组合能产生许多类型的细胞基因调节蛋白的组合，意味着 许多基因调节蛋白 共同参与 影响转录效率多数 基因调节蛋白 存在于多种类型细胞中，在 体内多个部位和发育期间 多次表达，从而诱导 产生多种类型的细胞细胞分化的分子基础23医学细胞生物学细胞分化经myoD基

19、因转染的 成纤维 3.同源异形框基因的时空表达确定机体前-后轴结构的分化与发育蓝图1983年，瑞士学者研究果蝇基因外显子图谱时发现，许多基因都含有一段相同的180bp的DNA，编码高度同源的60个氨基酸组成的肽段；后来在小鼠、人类、酵母等众多物种中都发现 这一180bp的相同DNA片段，称之为 同源异形框 homeobox含有同源异形框的基因 谓之 同源异形框基因 homeobox gene，如果蝇的HOM 基因，动物和人类的Hox基因由同源异形框基因 编码的蛋白 称为 同源异形域蛋白 homeodomain protein细胞分化的分子基础高度保守的60个氨基酸片段，为一种 螺旋-环-螺旋（

20、HLH）结构，其中的9个氨基酸（第4250位）与DNA的大沟相结合，能识别其所控制的基因启动子中的特异序列，引起特定基因表达的激活或阻抑24医学细胞生物学细胞分化3.同源异形框基因的时空表达确定机体前-后轴结构的分化与发育HOM或Hox基因产物 是一类非常重要的 转录调节因子，功能是将胚胎细胞 沿前-后轴 分为不同区域，并决定各区域器官的形态建成HOM或Hox基因在染色体上的排列顺序与其在体内的不同时空表达模式相对应：这些基因激活的时间顺序表现为越 靠近前部的基因表达越早，而靠近 后部的基因表达较迟；这些基因表达 的空间顺序表现为头区的最前叶只 表达该基因簇的第一个基因，而身体 最后部则表达基

21、因簇的最后一个基因细胞分化的分子基础25医学细胞生物学细胞分化HOM或Hox基因产物 是一类非常重要的 转录调节因子，功能染色质成分的化学修饰在转录水平上调控细胞的特化基因表达 需要染色质的解聚、核小体的舒展，此过程涉及到 染色质成分的修饰：DNA甲基化、组蛋白修饰(乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化和羰基化)等染色质成分的修饰性标记 在细胞分裂中，能被继承并共同作用 决定细胞表型，被称为：表观遗传 epigenetics DNA序列变化以外的可遗传的基因表达改变1.DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达DNA甲基化：在 甲基转移酶 催化下，DNA分子中的 胞嘧啶，转变为 5-甲基

22、胞嘧啶甲基化 常见于富含 CG二核苷酸的 CpG岛，是脊椎动物基因组的重要特征之一，可通过DNA复制遗传给子细胞DNA哺乳动物基因组中，70%80%的CpG位点是甲基化的，集中于异染色质区细胞分化的分子基础26医学细胞生物学细胞分化染色质成分的化学修饰在转录水平上调控细胞的特化细胞分化的分子DNA甲基化 对基因活性的主要影响是 启动子区域的甲基化甲基化程度越高，DNA转录活性越低；研究表明，在发育过程中，当某些基因的功能完成之后，甲基化有助于这些基因的关闭甲基化导致基因沉默的可能机制：甲基化直接干扰 转录因子与启动子 中特定的 结合位点 的结合；可能是特异的转录抑制因子直接与甲基化DNA结合引

23、起；是由染色质结构的改变引起，研究表明，DNA甲基化 只有在染色质浓缩成致密结构后，才能对基因的转录产生抑制作用甲基化作用 也与 基因组印记genomic imprinting 有关细胞分化的分子基础27医学细胞生物学细胞分化DNA甲基化 对基因活性的主要影响是 启动子区域的甲基二倍体生物 在某些情况下，某一个基因的表达 与其来源有关，即只允许表达 来自父源或母源染色体的 其中之一，这种现象叫 基因组印记 genomic imprinting；与之相关的基因叫 印记基因 imprinted gene印记基因 在哺乳类发育中普遍存在，仅在特定发育阶段 和特定组织中，表达等位基因中的一个（仅从父源

24、或母源染色体上表达）印记基因 选择表达 抑或关闭，可能机制是 印记基因的甲基化人类的巴氏小体，也是一整条X染色体 DNA甲基化 的结果，去甲基化，可使 异染色质化的X染色体 基因重新激活2.组蛋白的化学修饰影响基因的转录与细胞分化组蛋白的氨基酸残基 可被 乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化等，引起染色质结构的动态变化，从而影响细胞分化状态的转变；组蛋白乙酰化，通常有利于基因表达细胞分化的分子基础28医学细胞生物学细胞分化二倍体生物 在某些情况下，某一个基因的表达 与其来源有关，即3.染色质成分的共价修饰具有时空性影响染色质结构变化的因素：组蛋白修饰、DNA甲基化、组蛋白组分的改变、染色质重

25、建子、非编码RNA 等表观遗传(从机制方面)定义：在同一基因组上建立的 能将不同基因转录和基因沉默 模式传递下去的 染色质模板变化的总和脊椎动物从单细胞受精卵发育到多细胞个体，基因组逐渐演变为 200多种不同类型细胞的多种 表观基因组，为细胞分化发育提供不同模板受精后，雄原核包装上组蛋白， 迅速 去甲基化，雌原核此时不变； 早期胚胎 前着床发育期 至囊胚期， 发生后续 去甲基化囊胚期，内细胞团 开始出现 DNA 甲基化，滋养层 发育成的 胎盘 甲基化水平相对较低细胞分化的分子基础29医学细胞生物学细胞分化3.染色质成分的共价修饰具有时空性细胞分化的分子基础29医学非编码RNA在细胞分化中的作用

26、占基因组98%的非编码序列，可部分表达为 非编码RNA，编码序列的转录产物也可被加工为 非编码RNA除却tRNA和rRNA，迄今发现的具有 基因表达调控作用的 非编码RNA 主要包括：小分子非编码RNA、超过200核苷酸长的 长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）小RNA可在转录和转录后水平调控细胞的分化小RNA 是长度约在2030nt的 非编码RNA，包括 22nt的 微小RNA(microRNA, miRNA)和2128nt的 小干扰RNA(small interference RNA, siRNA），以及在小鼠精子发育过程中 发现的2631nt的piR

27、NA(Piwi-interacting RNA)miRNA 前体为7090nt，由具有核糖核酸酶性质的Drosha和Dicer酶加工而成；siRNA 来源于外源性的长双链RNA，是Dicer酶解产物细胞分化的分子基础30医学细胞生物学细胞分化非编码RNA在细胞分化中的作用细胞分化的分子基础30医学细胞piRNA与PIWI蛋白家族成员相结合 才能发挥调控作用（调节精子成熟发育）小RNA 是在研究 秀丽隐杆线虫（C. elegan）细胞命运的时间控制过程中被发现的；广泛地存在于哺乳动物，具有高度的保守性；通过与靶基因mRNA互补结合而抑制蛋白质合成或促使靶基因mRNA降解。研究表明，它们参与了细胞

28、分化与发育的基因表达调控长链非编码RNA与细胞的分化和发育密切相关lncRNA来源复杂，哺乳动物基因组4%9%的序列 转录产生lncRNAlncRNA通过多种方式 调控基因表达在细胞分化和发育过程中，lncRNA能调控基因组印记，X染色体失活许多lncRNA在Hox基因座的选择性表达中发挥重要调控作用细胞分化的分子基础31医学细胞生物学细胞分化piRNA与PIWI蛋白家族成员相结合 才能发挥调控作用（调医学细胞生物学细胞分化培训课件眼球发育过程中的 多级诱导作用：A 初级诱导 B 次级诱导 C 三级诱导细胞分化的影响因素胚胎诱导的分子基础：胚胎诱导是通过诱导组织释放的各种 旁分泌因子parac

29、rine factor 实现的。这些旁分泌因子以诱导组织为中心形成由近及远的浓度梯度，它们与反应组织细胞表面的受体结合，将信号传递至细胞内，通过调节反应组织细胞的基因表达而诱导其发育和分化发育过程中，常见的 旁分泌因子：成纤维细胞生长因子 FGF Hedgehog 家族蛋白 Wnt 家族蛋白 TGF- 超家族33医学细胞生物学细胞分化眼球发育过程中的 细胞分化的影响因素胚胎诱导的分子基础：胚胎旁分泌因子 在胚胎的不同发育阶段以及处于不同位置的胚胎细胞中的表达差异，提供了胚胎发育过程中的位置信息sonic hedgehog mRNA 存在胚胎翅芽中，如果把这个 翅芽细胞团 移植到宿主翅芽前区，将

30、出现额外翅趾位置信息 还表现在 不同部位胚胎细胞 对同一种旁分泌因子的分化效应不同，如 sonic hedgehog蛋白 诱导翅芽细胞发育为趾，而脊索产生的sonic hedgehog蛋白 则诱导邻近的神经管细胞分化成 底板floor plate和运动神经元细胞分化的影响因素位置信息 (sonic hedgehog信号)在翅膀发育中的作用34医学细胞生物学细胞分化旁分泌因子 在胚胎的不同发育阶段以及处于不同位置的胚胎细胞中常见胚胎诱导的旁分泌因子及信号转导通路信号通路配体家族受体家族细胞外抑制或调节因子受体酪氨酸激酶EGFFGF（Branchless）ephrinsEGF受体FGF受体（Bre

31、athless）Eph受体ArgosTGF-超家族TGF-BMP（Dpp）NodalTGF-受体BMP受体chordin(Sog), nogginWntWnt(Wingless)FrizzledDickkopf, CerberusHedgehogHedgehogPatched, SmoothenedNotchDeltaNotchFringe细胞分化的影响因素35医学细胞生物学细胞分化常见胚胎诱导的旁分泌因子及信号转导通路信号通路配体家族受体家胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的抑制效应抑制效应：在胚胎发育中 已分化的细胞 抑制邻近细胞 进行相同分化而产生的 负反馈调节作用如 蛙胚+蛙心组织碎

32、片培养液 = 蛙胚不能产生正常 心脏已分化的细胞 可产生某种物质，抑制邻近细胞向其相同方向分化，这种物质称：抑制素侧向抑制：在具有相同分化命运的胚胎细胞中，如果一个细胞“试图”向某个特定方向分化，那么，这个细胞在 启动分化指令的同时 也发出另一个信号去 抑制邻近细胞的分化。如 脊椎动物的 神经板细胞 向神经前体细胞 分化的过程中，部分细胞发育为 神经前体细胞，其余分化为 上皮性表皮细胞诱导分化+抑制分化=胚胎发育 有序进行，发育的器官相互区别细胞分化的影响因素36医学细胞生物学细胞分化胚胎细胞间的相互作用还表现为细胞分化的抑制效应细胞分化的影响激素对细胞分化的调节激素 是远距离细胞间相互作用的

33、分化调节因子，经由血液循环输送，按预先决定的分化程序进行，是个体发育晚期的细胞分化调控方式激素 分为甾类激素和多肽类激素：甾类激素：类固醇激素、雌激素、蜕皮激素等，脂溶性、分子小、可穿过靶细胞膜进入胞质，结合胞质中特异性受体，入核调控转录；多肽类激素：促甲状腺激素、肾上腺素、生长激素、胰岛素等，水溶性、分子量大、不能穿过细胞膜，结合靶细胞膜受体，经过细胞内信号转导 将信号传递入核，影响核内DNA转录激素影响细胞分化与发育的典型例子：是动物发育过程中的 变态metamorphosis 效应 (动物从幼体 变为在形态结构和生活方式上 差异很大的成熟个体的发育过程)昆虫变态发育蜕皮激素；两栖类甲状腺

34、激素；哺乳类乳腺青春期再发育雌激素细胞分化的影响因素37医学细胞生物学细胞分化激素对细胞分化的调节细胞分化的影响因素37医学细胞生物学细胞环境因素对细胞分化的影响细胞分化的方向可因环境影响而改变，物理的、化学的、生物的因素 均可影响分化和发育两栖类动物 受精卵的背-腹轴决定，与重力有关；在低等脊椎动物，性别决定与分化 受环境因素的影响较大，如温度；哺乳类动物 B淋巴细胞的分化与发育则依赖于 外来性抗原的刺激 许多环境因素干扰人类正常发育：缺碘甲状腺肿、精神发育并生长发育迟缓；孕期感染风疹病毒心脏发育畸形+先天性白内障环境因素对细胞分化与发育的调控机制，是研究热点，希冀找出环境有害物质引起出生缺

35、陷、发育畸形的新干预靶点细胞分化的影响因素38医学细胞生物学细胞分化环境因素对细胞分化的影响细胞分化的影响因素38医学细胞生物学细胞分化与肿瘤肿瘤细胞是异常分化的细胞1.肿瘤细胞表现出低分化和高增殖的特征，与胚胎细胞有许多相似性从细胞分化观点看 肿瘤是一种分化障碍疾病，是由于正常基因功能 受控于错误的表达程序 所致，是细胞分化和胚胎发育过程中的一种异常表现分化 是定向的、严密调节的 程序控制过程，关键在于 基因按一定时空顺序 有选择地 被激活或抑制终末分化的细胞 不具有繁殖能力，而肿瘤细胞缺乏分化成熟细胞的形态和完整功能，对正常分化调节机制缺乏反应2.肿瘤细胞丧失了正常细胞的接触抑制，变为“永

36、生”(体外无限传代)体外培养的大部分正常细胞 需要粘附于固定的表面 进行生长(依赖锚泊)，增殖的细胞达到一定密度，汇合成单层以后即 停止分裂，此过程称为 接触抑制或密度依赖性抑制density-dependent inhibition细胞分化与医学39医学细胞生物学细胞分化细胞分化与肿瘤细胞分化与医学39医学细胞生物学细胞分化肿瘤细胞缺乏密度依赖性抑制，并在缺乏生长因子的状况下生长增殖，内在机制：肿瘤细胞能合成分泌自身生长所需生长因子；肿瘤细胞表达的一些受体异常增高，即使配体浓度非常低，也有很大活性；与细胞增殖有关的信号传导途径异常，与基因突变有关肿瘤细胞增殖失控，长成肿块并侵袭周围组织，进入

37、血液和淋巴管，转移传播，有高迁移性。宿主因缺乏阻止机制，导致死亡细胞分化的研究进展促进了对肿瘤细胞起源的认识 正常细胞演变成肿瘤细胞，称 癌变；通常肿瘤的全部细胞 来自一个恶变细胞肿瘤细胞群 分为四种类型细胞：干细胞：是肿瘤细胞群体的起源，具有无限分裂增殖及自我更新能力，维持整个群体的更新和生长；过渡细胞：它由干细胞分化而来，具备有限分裂增殖能力，但丧失自我更新特征；细胞分化与医学40医学细胞生物学细胞分化肿瘤细胞缺乏密度依赖性抑制，并在缺乏生长因子的状况下生长增殖终末细胞：是分化成熟细胞，已彻底丧失分裂增殖能力；G0期细胞：是细胞群体中的后备细胞，有增殖潜能但不分裂，在一定条件下可以更新进入

38、增殖周期大量证据表明，肿瘤起源于一些 未分化或微分化的干细胞，是由于组织更新时所产生的分化异常所致组织更新 存在于发育各个时期，干细胞的增生和分化 使衰老、受损的组织、细胞更新、恢复，这些干细胞 是恶变靶细胞一般认为，癌变的干细胞 分化程度越低 产生的肿瘤恶性程度越高，而癌变干细胞 分化程度越高，产生的肿瘤恶性程度越低，甚至只产生良性肿瘤肿瘤细胞可被诱导分化为成熟细胞恶性肿瘤的本质是增殖分化失控，在高浓度的分化信号诱导下，增殖减慢，分化加强，走向正常的终末分化；这种诱导分化的信号分子称分化诱导剂，对肿瘤的促分化作用，称 分化诱导作用细胞分化与医学41医学细胞生物学细胞分化终末细胞：是分化成熟细

39、胞，已彻底丧失分裂增殖能力；细胞分化上世纪70年代后，发现肿瘤的诱导分化现象，发现 分化诱导剂有：环磷酸腺苷衍生物（神经母细胞瘤）、二甲亚砜（红白血病）等上世纪80年代，发现 维生素A衍生物维甲酸，对 人急性早幼粒白血病 具有诱导分化作用；许多细胞因子、小剂量化疗药物 都具有诱导分化作用上世纪90年代，肿瘤诱导分化治疗 走向临床，如 结肠癌、胃癌、膀胱癌、肝癌等最成功的是 全反式维甲酸+三氧化二砷 联合治疗 人急性早幼粒白血病，90%患者达5年生存率古中医+陈竺细胞分化与医学42医学细胞生物学细胞分化上世纪70年代后，发现肿瘤的诱导分化现象，发现 分化诱导剂有细胞分化与再生医学低等动物再生的本质是多潜能未分化细胞的再发育低等的发育成熟的成年动物个体有 再生 regeneration 现