应用风险管理工具建立OOT类偏差调查流程

1、II摘要 法、环、测各个方面的异常均会引起偏差的出现。偏差的急时上报、系统调查、正 确处理及制定改进措施是保证产品质量的有力措施但是由于生产环节的复杂多样， 针对上述情况，本文试图以氟康唑片溶出度异常的偏差调查为例，建立一整套系统 偏差调查流程，为今后在大生产中出现的偏差，建立标准偏差调查模板。研究方法：采用风险管理的方法，利用鱼刺图法，对可能引起偏差的人、机、 料、法、环各个因素时行评估和分析，最终确定关键控制参数，并对其时行分析。 研究结论：本次偏差主要发生在原辅料相溶性存在一定问题，实验结果显示不 同厂家的原辅料由于不同的生产工艺，所含杂质不同，经过生产过程中的湿热处理 后会发现一定的反

2、应，可能会产生新的物质，导致药品质量发现变化。通过总结本 次偏差调查过程，我们针对生产过程偏差建立了偏差标准调查模板。在对偏差进行 分析时，应依据风险评估的原则，对人、机、料、法、环、测各个方面进行评估， 确定关键控制参数，再针对这此关键控制参数进行调查分析，避免盲目的用主观经验去判断偏偏差的发发生原因因。偏查康溶IIIIbsaDevviattionnInvvesttigaatioonodeforrOOTTRessulttAppply thee RisskMannageemenntoAbstrracttgu: It is verry mn to finnd vtn rg phaarmaaceu

3、uticcal naun osbeccausseofvarriouusabnnormmal asppecttsoftheecntimetthodd，rinng， arg andd on. It is csy to pt vtn myinvvesttigaate thee smand dep pve ar rcy to se thee quaalitty of e oc Howweveer，dueetotheecommpleexittyanddvsytheeocochaain，mannydevviattionns c agaain andd agaain beccausse of lacckin

4、ng of sysstemmatiic invvesttigaatioon d faiilinng to finndthe rl cauusess of devviattionns. Thiis papper atttemppts to takke thee abnnormmal disssollutiion devviattionnsurrveyyofuno tabblettsforrexaamplletotlhasettofsysstemmofvtn vtao os hoppe thiis moddel willl be thee aa devviattionn surrveyy in t

5、e r-a ocovtninvvesttigaatioon.ah td i p e s nen td d fisshboone aa metthoddstoasssesssanddanaalyzzeruasppecttsoftheemacchinne，matteriial，metthodd，rinng，measuurinng andd so on. wannt to ulttimaatelly dettermminee thee criiticcal no parrameeterr andd anaalyzzeitsstimmelinnebytheese tdConcllusiionss: T

6、hee devviattionn occcurss maiinlyy in mtit of frt w matteriialss. Thee pinl st o thaat frt oco oss willl na frt imppuriitiees whiich wouuld leaad to ais aftter i a emt in thee oco os d theen indducee thee ae u at tlh a aa vtnsurveey moddel by summmarriziing thee devviattionn vtao os od basse on thee

7、 iie s ssn to ss ru pt e humman， macchinne， matteriial，metthodd，n andd arg andd on andd to dettermminee thhe criiticcal noparammeteers. It is csy to vta e ic no parrameeterrs to avooid juddginngtheecauuse oftheedevviattionnbyourrbliind dbcvexpperiiencce.osdevviattionnvtao Fluuconnazoole sli PAGE PAG

8、E 6目录 HYPERLINK l _TOC_250051 第1章章引言1 HYPERLINK l _TOC_250050 1.1 研研究背景景1 HYPERLINK l _TOC_250049 1概分1 HYPERLINK l _TOC_250048 2管重及1 HYPERLINK l _TOC_250047 3管一骤点2 HYPERLINK l _TOC_250046 4偏理：25偏查：4 HYPERLINK l _TOC_250045 研的义5 HYPERLINK l _TOC_250044 研研究结果果5 HYPERLINK l _TOC_250043 第2章章方6生程调程6 HYPE

9、RLINK l _TOC_250042 实示氟片度为述调程7 HYPERLINK l _TOC_250041 1 唑出常的描7 HYPERLINK l _TOC_250040 2唑艺：7 HYPERLINK l _TOC_250039 3唑艺图8 HYPERLINK l _TOC_250038 4唑产介9 HYPERLINK l _TOC_250037 5度及内理9 HYPERLINK l _TOC_250036 6影出生序9 HYPERLINK l _TOC_250035 7 物查 HYPERLINK l _TOC_250034 7 唑处序差13 HYPERLINK l _TOC_25003

10、3 7 唑辅量混偏查15 HYPERLINK l _TOC_250032 7 唑合配加序调16 HYPERLINK l _TOC_250031 7 唑混粒偏差17 HYPERLINK l _TOC_250030 7 唑燥偏差17 HYPERLINK l _TOC_250029 7 唑粒混偏查17 HYPERLINK l _TOC_250028 7 唑片偏查20 HYPERLINK l _TOC_250027 8康生工查进结26 HYPERLINK l _TOC_250026 9唑差结28 HYPERLINK l _TOC_250025 1 唑出常调论29 HYPERLINK l _TOC_25

11、0024 1唑出常的措29 HYPERLINK l _TOC_250023 第3章及证30 HYPERLINK l _TOC_250022 结结论: 过差流30 HYPERLINK l _TOC_250021 1要偏找差规确查重30 HYPERLINK l _TOC_250020 2 各产对影30 HYPERLINK l _TOC_250019 3 各关制30 HYPERLINK l _TOC_250018 4调关素开面31 HYPERLINK l _TOC_250017 3.2 验调程他偏应31 HYPERLINK l _TOC_250016 1霉粘差描31 HYPERLINK l _TOC

12、_250015 2霉工方31 HYPERLINK l _TOC_250014 3霉散艺图32 HYPERLINK l _TOC_250013 4 霉生艺33 HYPERLINK l _TOC_250012 5 概影素33 HYPERLINK l _TOC_250011 6鱼的分产各点34 HYPERLINK l _TOC_250010 7列点检并年性进比35 HYPERLINK l _TOC_250009 7 霉散碎筛偏查35 HYPERLINK l _TOC_250008 7 霉干序调36 HYPERLINK l _TOC_250007 7 霉粘加序调37 HYPERLINK l _TOC_

13、250006 7 霉湿制序调37 HYPERLINK l _TOC_250005 7 霉干序调38 HYPERLINK l _TOC_250004 7 霉整总序调39 HYPERLINK l _TOC_250003 7 霉压序调39 HYPERLINK l _TOC_250002 8结析40 HYPERLINK l _TOC_250001 9 霉粘差结421霉粘偏42 HYPERLINK l _TOC_250000 3.3 相论42第1章引引言1.1研研究背景景1.1.11偏差概概念及分分类：根据ICCH的定义义，偏差差是指对对批准指指令（生生产工艺艺规程、岗岗位操作作法和标标准操 程或标任离

14、据范不可差 Tt ofe和SuofefaoT类是指指通过追追溯生产产过程中中的记录录和数 据，得得出某一一参数的的系统趋趋势，从从而制订订出此项项参数的的正常波波动范围围，如果果超出此此 范围围但在标标准以内内即为 T结果T类生产产偏差：包括由由于生产产条件或或环境发发生 变变化引起起的偏差差，如物物料称量量用仪器器未校；生产设设备使用用进发生生故障；操作时时环境 达不到到工艺洁洁净度、温温湿度等等要求；制水系系统不能能提供符符合标准准的水质质；生产产时 停停水、停停电、停停汽等。生生产偏差差还包括括由生产产过程和和工艺执执行过程程引起的的偏差，如如 某生生产工序序收率或或物料平平衡超出出规定

15、的的限度范范围；人人为原因因投错料料、跑料料等工作作差 错错以及未未按标准准规程操操作引出出的失误误等1。S是指在在检验过过程中出出现的任任何偏离离 标准准的结果果。1.1.22偏差管管理的重重要性及及意义偏差是产生生质量风风险的必必要条件件，药品品生产偏偏差是质质量波动动超出可可接近范范围的 结果，研研究偏差差产生原原因和各各种累积积、共振振等效应应并进行行分析和和采取措措施，是是降低 风最的在-A国 P或其其他官方方在例行行或有因因审 时，不不充分的的偏差调调查一直直都是主主要的 P缺陷陷。在美美国A警告告信中频频繁出现现 的就是是偏差调调差失败败或A系统无无效在20110 年年美国 A交

16、10 名检查查缺陷项项分 布布中，偏偏差管理理名列第第2 名，1220 个项0 年度，美美国A全球球共签发发14 封警告告信给 I 生产商商，4 家在中中国，33 家在在印度，加加拿大、英英国和西西班牙各各1 家， 美国本本土4 家，均均有偏查查调查的的缺陷项项2。的：产放差有控2行的追 溯3防止问问题的重重复发生生积累公公司的知知识系统统增加对对工艺的的了解推动技技术、1 PAGE PAGE 95质量和流程程的不断断革新和和改进3。1.1.33偏差管管理的一一般步骤骤及难点点：偏差分析实实施的过过程一般般包括：（1）确认认偏差，即即按照规规定好的的程序，对对偏差 的有效效性进行行确认（2）通

17、过过实验室室调查对对偏差进进行评估估，检查查实验室室数据的的准确 性，分分析同一一样品溶溶液以确确认是否否出现实实验室错错误或仪仪器故障障，并对对实验室室的标准准 品、对对照品、设设备、仪仪器、记记录等进进行检查查，确定定偏差是是否因为为实验室室内部的的一此 原因而而存在；（3）如果果实验室室调查未未发现偏偏差原因因，进行行全范围围偏差调调查，对对实验 室以外外的全范范围进行行调查，根根据样品品的种类类、用途途、所涉涉及的范范围来确确定调查查的范 围和参参与调查查的部门门，如质质量保证证、工程程及生产产等，调调查应正正式独立立地检查查所涉及及 的每每个过程程和环节节，直到到得出结结论（4）对偏

18、偏差调查查结果进进行处理理，调查查出偏差差原 因因后企业相相关部门门研究并并落实纠纠编措施施A对这此此措施进进行审核核批准如果通通过 偏偏差调查查发现中中控参数数、质量量标准或或分析方方法等不不适用，支支持系统统、设备备等清洁洁或 维维护周期期不合理理，需要要对企业业的文件件系统进进行相应应的修改改，必要要时应进进行再验验证或 回顾性性验证，如如果为原原料的质质量问题题，则应应通知问问题原料料的供应应商4。由于药品生生产环节节的复杂杂性，药药品生产产质量体体系由多多外环节节、多个个系统衔衔接和 支撑，药药品生产产的原辅辅料采购购、物料料储存、取取样过程程、生产产过程、物物料运输输以及成成 品检

19、检验各个个环节隐隐匿着各各种变异异源，完完全消灭灭变异是是不可能能的，偏偏差分析析需要实实验 室室检验技技术、批批检验记记录、留留样、批批生产记记录、中中控指标标的合理理设定、生生产环境境的 有有效监测测，设备备清洁记记录、物物料控制制等多个个技术环环节的共共同支撐撐，只有有对药品品质量 形成的的全过程程进行高高效的监监测才能开开展有效效的偏差差分析这也是是偏差调调查的难难5。1.1.44我国偏偏差管理理现状：偏差管理的的理念，我我国P发展展相对比比较晚，1982 年中国医药工业公司制定 了药品生产管理规范（试行稿）比美国晚近20 年，1998 年版的P中并未涉 及偏差管理的内容，直到2008

20、 年1 月1 日实施的药品现场检查评定标准 中才首次吸纳偏差管理概念，要求生产中出现的偏差必须得到调查和记录6，但也 只是提出了框架式的管理要求。2009 年国家食品药品监督管理局在组织修订我车的的过程中中，吸纳纳了欧盟盟P的要要求，首首次在规规范中引引入偏差差管理的的内容，在在 生产管管理的各各要素部部门均明明确提出出偏差调调查处理及及记录的的要求新版P在201 年3 月1 日正正式实施施，对硬硬件、软软件、人人员、现现场的偏偏差都进进行了具具体的规规定，并并 在质质量保证证系统出出现的偏偏差处理理进行了了详细的的规定但目前前由于新新版P刚刚出出 台中中，在这这之前，我我国没有有相应的的规范

21、性性指南能能够对企企业进行行技术指指导，偏偏差管理理 的研研究仍处处于初步步阶段4。我国药生产产偏差管管理存在在以下两两个问题题有：第第一、制制药企业业对偏差差认识不不足， 不愿意意暴露偏偏差，不不记录，故故意隐瞒瞒偏差，多多数企业业认为，承承认偏差差等于暴暴露了缺缺 有差企能生品生艺熟且响P 审 查的结结4A和EMEEA对药品品生产企企业的质质量系统统进行审审计的重重点则是是偏差调调 查，国国外的检检查员往往往都是是从偏差差入手开开始调差差1。A认为没没有偏差差记录的的生产 企业要要么是质质量管理理非常严严格，要要么就是是故意忽忽略生产产过程中中出现的的偏差。而而对我 国的制制药企业业的现场

22、场检查的的过程中中，很少少发现企企业生产产记录中中出现偏偏差问题题，生产产 记录录或检验验记录中中通常为为“合格”或“符合规规定”这样造造成实际际生产和和现场记记录两张张皮 的的现象，对对偏差的的刻意忽忽略，使使得工艺艺过程中中存在的的问题不不能被及及时发现现，产品品出 现现的质量量问题不不能得到到根本的的解决，最最终使实实际生产产过程越越来越偏偏离预先先批准的的程 序到产现时无出的这药产利 第二、偏偏差管理理的程序序不完整整、不科科学：我我国目前前的现状状是，对对于出现现的偏差差往往 没有如如何解决决的规定定，总是是采取类类似于救救火的方方法进行行纠正，而而不是调调查偏差差产生 产原因因，对

23、于于偏差的的原因没没有规定定调查的的方式，处处理也没没有适当当的措施施，更没没有纠 正预防防偏差出出现的措措施，整整个偏差差的分析析过程不不完善，使使得偏差差的管理理无法有有效地 进行。偏差调查是是偏差管管理的重重要环节节及步骤骤，当实实验室调调查未发发现偏差差原因，将将由 QA组织实实验室以以外的全全范围调调查应根据据样品的的种类用途所涉及及的范围围来确定定 所调调查范围围和参与与调查的的部门，如如质量保保证、工工程及生生产等。调调查应正正式、独独立地 检查所所涉及的的每个过过程和环环节，直直至得出出结论。在在调查过过程中，要要考虑问问题的涉涉及 范范围，如如是否涉涉及相同同或不同同产品的的

24、前几批批或后几几批，偏偏差调差差过程中中，依据据偏差 的性质质，可能能需要将将产品停停止放行行或进行行额外的的稳定性性试验等等。正确确全面的的偏差调调 查，是是寻找偏偏差发生生根源的的基础，只只有采用用科学系系统的偏偏差调查查方法，才才能确保保得 出出正确的的结论，进进而根据据此结论论制定相相应的纠纠偏措施施及改进进方案，真真正做到到C循环，提升升产品质质量。持持续改进进是企业业质量管管理体系系运作水水平提升升的动力力，偏差差管 理理能过出出现分析析过程偏偏差，找找出偏差差发生的的根源，评评估偏差差风险，并并以此制制定纠编编 措施施，为企企业引入入持续改改进的机机制。偏偏差的急急时上报报、系统

25、统调查、正正确处理理及制定定 改进进措施是是偏差管管理的基基本步骤骤及处理理流程。正正确偏差差调查会会成为企企业一次次改进提提 升的的机会，但但是错误误的偏差差调查，不不但解决决不了问问题反而而致使偏偏差反复复出现。1.1.55常见偏偏差调查查缺陷7：1、职责不不明确，分分工不明明确：各各级质量量管理人人员在偏偏差管理理中的责责任不明明确， 尤其在在偏差调调查阶段段，没有有形成以以质量部部门牵头头，其他他各领域域组成的的联合团团队，经经 常将将初级人人员作为为偏查调调查的主主体，由由于初级级人员没没有偏差差管理相相关知识识培训及及系 统统知识的的培训，无无法在知知识面上上做出正正确的判判断。另

26、另外由于于初级人人员没有有相应的的职 权权进入偏偏差相关关的领域域，无法法获得全全面系统统的信息息，这都都不利于于最终结结果的确确定。 最后往往往初级级人员的的调查基基本类似似于查找找自身问问题，自自我反省省的状态态，导致致调查不不 能做做到刨根根问底，往往往得出出一个结结论，即即关闭偏偏差调差差。最常常见的偏偏差调差差结果是是 操作作工未按按P进行行操作，导导致本次次偏差的的发生，解解决方案案是加强强操作工工的培训训。产因不：调态是把完得个 结论，经经常出现现调查很很快得到到结论的的现状，甚甚至有此此调查人人员在调调差前，已已经根据据 以往往经验认认定了某某个结果果，调查查不过是是走个形形势

27、。系流导的过往据人经习行 调差，同同时对重重复出现现的问题题未引起起足够重重视，或或对于长长期存在在问题习习以为常常，未 进行根根本原因因的查找找。时资管的：到层的以偏 查的顺顺利进行行，导致致调查人人员没有有足够的的时间或或权限进进入他希希望调查查的领域域。调乏性查在报第间开致缺 失。无为为调结有实再认合引 用特定定的数据据或文件件使结论论看起来来更有说说服力；调查结结论不是是最终的的原因，导导致偏 差反复复出现。报形偏防没统确晰现和措施的执行行情况和和时效性性。1.2研研究目的的及意义义针对目前我我国偏差差管理现现状，及及偏差调调查中存存在问题题，本文文希望建建立一套套系统 科 T偏查为在

28、过的调供杜 主观主主义的错错误，用用科学的的态度解解决过程程问题，真真正用好好偏差管管理这个个工具，确确保 药药品质量量的稳定定可靠。1.3研研究结果果对于生产过过程中出出现的偏偏差调查查流程应应分为以以下4 步，首首先要分分析偏差差，找出出 偏差差出现规规律，确确定调查查的侧重重点；其其次评估估各个生生产工序序对偏差差的影响响；然后后确 定定各工序序关键控控制因素素；最后后开始偏偏差的全全面调查查。偏差：任何何偏离生生产工艺艺、物料料平衡限限度、质质量标准准、检验验方法、操操作规程程等 的的情况。O OFTREENDo ofspeecifficaatioon，第2章章研究方方法2.1生生产过

29、程程偏差调调查流程程简介22先分偏分差找差规确差 的方向向及侧重重点，并并以此作作为评估估生产工工序的依依据，确确定偏差差调查范范围。本本项包括括 偏差差发生背背景的描描述、品品种生产产工艺处处方、流流程图、生生产工艺艺介绍、偏偏差理解解及相 关概念念、生产产工序评评估9。（2采用用风险管管理方法法中的鱼鱼刺图法法9以偏差差现象的的产生为为指标列举出出需 调调查生产产工序中中可能导导致偏差差发出的的关键控控制参数数10。对出键参开面应机法五 个方面面查阅偏偏差发生生批的相相关生产产数据资资料，包包括物料料合规性性资料检检查、人人员培训训 档案案的调查查、设备备验证情情况检查查、各生生产工艺艺参

30、数合合规性的的检查，同同时与往往年的质质 量回回顾数据据做比较较，找出出变异参参数。（4）针对对上述变变异参数数进行再再次实验验验证，确确认其对对偏差的的影响程程度。（5）偏差差调查结结束后，根根据偏差差调查结结果制定定相应的的纠偏措措施。 下面将将以氟康康片溶出出度异常常为例进进行偏差差调查举举例：2.2 实例演演示：以以氟康唑唑片溶出出度异常常为例阐阐述偏差差调查流流程2.2.11 氟康唑唑片溶出出度异常常偏差的的背景描描述氟康唑片为为我公司司生产治治疗深度度真菌感感染的抗抗菌药，该该品种在在我车间间有两年年的 生生产历史史，20009 年我车车间新建建后开始始生产该该品种，2009 年至

31、 年共生产23 批。 年7 月，我我车间生生产17 批氟康康唑片在在压片后后进行溶溶出度检检测时， 出现了同一批次检测6 片的溶出度最低的一片溶出度为106%最高一片的溶出度 达到了140%该问题引起公司质量管理部门的注意因此要求对该偏差进行全面的 调查。2.2.22氟康唑唑片工艺艺处方：氟康唑330kgg乳糖334kgg淀粉220kgg羟丙纤维素素12kkg羟丙甲纤维维素1.00kg配制批量60 万片 粘合剂剂：3%羟丙甲甲纤维素素60%乙醇溶溶液2.2.33氟康唑唑片工艺艺流程图图原料辅料料前前处处理理称量称量干 混湿 混制 粒烘 干整 粒总 混压 片内 包外 包DD级区氟康唑工艺艺流程图

32、图（图 1）2.2.44氟康唑唑片生产产工艺介介绍取氟康片原原料经 80 粉淀乳羟维羟纤分80目筛，按上上述处方方称取所所需原辅辅料，投投入湿法法制粒机机内，设设定搅拌拌转速 1000 转/分，开启搅拌 20 分钟，最最后3 分钟钟切碎，切切碎转速速10000 转转/分。停停止切碎碎，将搅搅拌转速速设定在220 转转/制羟纤乙液湿粒开 拌及切切碎（转转速同上上，3 分钟钟，用 20 目尼龙龙网制粒粒，采用用真空干干燥烘箱箱烘干，用用 188 目筛筛网整粒粒，加入入颗粒量量1%的硬硬脂酸镁镁，总混混30 分钟，取取样，测测定颗粒粒中氟康康 唑含含量，根根据含量量拆算片片重后压压片，取取样检测测本

33、品氟氟康唑的的溶出度度及含量量。2.2.55 溶出度度概念及及偏差内内容的理理解溶出度是指指药物从从片剂等等固体制制剂在规规定的溶溶剂中溶溶出的速速度和程程度。 本品溶溶出度检检查方法法为取氟氟康片 6置度仪加 1mool/LL的盐酸溶液中，在在设定温温度下，开开启转篮篮1 小时时，取溶溶出液置置紫外分分光光度度仪中，以以氟 康康唑对照照品为对对照，在在2611nm 处测定定吸收度度，计算算每片的的溶出度度，并与与标示量量性比 较1。本次溶出度度结果为为，检测测6 片氟氟康唑片片，6 片的氟氟康唑溶溶出度分分别为 1066.2%、 045%3%5%0%均 65低与一 片的溶溶出度结结果相差差3

34、4%。果以本氟溶常而在匀况 针对这这两种情情况进行行分析： 造成成溶出度度高的原原因有:（1投程投（2有混检测结果溶出度高低低不均匀匀的原因因有（1）配料料过程物物料混合合不均匀匀（2）压片片过程片片 重差差异大，导导致含量量不均匀匀（3）压片片过程每每片硬度度差异大大，导致致释放度度不同。针对上述情情况，我我们分别别对生产产工序及及检验工工序进行行了影响响因素分分析。2.2.66列举影影响溶出出度的生生产工序序评估首先对各个个工序是是否存在在影响进进行评估估（表 1）表1 各产影估生产工序是否存在投投料过是否存在混混合不是否会导致致片重是否会有杂杂质的程异常的可可能均匀的可能能或硬度差异异大

35、混入起始物料是是原辅料粉碎碎、筛粉是是是干混是是粘合剂加入入是是是湿混是是一制粒是干燥是整粒、总混混是是是是压片是我们对以上上所列的的各个工工序采用用鱼刺图图的方法法，将生生产过程程中会影影响上述述特性 的各个个控制点点一一列列出8。压片整粒粒总混干燥制粒切碎时间切碎刀转速速 混合合时间 混合刀刀转速片重差异硬度 脆碎碎度主压 预压压粘合剂加入入速度粘合剂加入入量 粘粘合剂含含量粘合剂溶解解度筛网目数 总混机机转速 总混机机装载量量总混时间 切碎时时间切碎刀转 混合时间 混合刀刀转速烘箱温度 烘箱真真空度烘干时间 干颗粒粒水分 辅料过过筛目数数粉碎时物料料温度原料粉碎目目数筛网目数辅料中杂质质

36、 原料料中杂质质原料含量药片 溶出出度湿混粘合合剂加入入投料顺序干混粉碎、过筛筛起始物料图 2 药药片溶出出度各工工序影响响因素鱼鱼刺图2.2.77 对关键键控制点点逐个进进行检查查，并与与往年回回顾性数数据进行行对比：2.2.77.1 起始物物料检查查：本品处方组组成为：氟康唑唑、淀粉粉、糊精精、羟丙丙纤维素素、羟甲甲纤维素素五种物物料。 查找本本批所用用的这五五种原辅辅料的检检验报告告显示如如表2：表2F10批氟康康唑片原原辅料调调查表名称生产厂家生产批号检验单号检测标准有效期至氟康唑绍兴医药有有191161中国药典 年9 月3 版二部部限公司日标准乳糖辽宁东源医医01036中国药典. 版

37、二部部药有限公司司标准淀粉河南正弘药药0021中国药典.用辅料有限限 版二部部公司标准羟丙纤维素素辽宁奥达制制01004中国药典. 版二部部药有限公司司标准羟丙甲纤维维辽宁奥达制制11001中国药典. 版二部部素药有限公司司标准通过检查供供应商档档案，本本批所用用原辅料料的生产产厂家均均为合格格供应商商，同时时各原 辅料均均为检测测合格的的原辅料料，且在在效期内内。考虑到氟康康唑片溶溶出度异异常有可可能与原原料含量量不均匀匀或原辅辅料中的的杂质干干扰有 关，我我们分别别对本批批所用氟氟康唑原原料不同同位置进进行取样样，检测测含量，同同时对本本批所 用辅料料在2611nm 处的干干扰吸收收进行了

38、了检测，结结果如下下：康料量度及吸检1：表3 氟氟康唑原原料含量量检测结结果检测点含量（%）样品10样品20样品31样品40样品51不同位置取取样测定定的氟康康唑原料料含量平平均值为为.S0上述结果显显示氟康康唑原料料含量均均匀度符符合要求求，无异异常情况况。可以以排除原原料含 量不均均匀的情情况。（2）空白白辅料杂杂质检测测： 氟氟康唑空空白样品品的制备备：取淀淀粉、糊糊精、羟羟丙纤维维素、羟羟丙甲纤纤维素按按氟康唑唑片的处方比比例配制制干混小小样1000g。 同时采采用紫外外分光光光度法检检测了氟氟康唑空空白样品品，仪器： 紫紫外可可见分光光光度计计TU-19001电子天天平（梅梅特勒托利

39、多多）试药氟康康唑对照照（中国国药品生生物制品品鉴定所所批号10003144-20005003供含 量测定定用；氟康康唑空白白样品（自自制：分析析纯，其其他试剂剂为分析析纯。对照品溶液液制备：取氟康康唑对照照品.m加溶90约m溶 解，定定量至 m样品溶液制制备：取取氟康唑唑空白样样品，依依照中中国药典典20010 版附录录 中溶出出 定以溶900 出转每 1000依 经45 后溶过续分样品品品4、 样品5、样品品6。空白对照的的制备：取溶出出介质做做为空白白对照。 检测波波长： 1检测方法:取样品品溶液对照品品溶液空白对对照依照照紫外分分光光度度中国国药典2010版版附录A在21 nm的波长长

40、处测定定吸光度度12。 结结果见下下表：表4F10 康辅光测对照吸光度度空白对照吸吸光度样品1样品2样品3样品4样品5样品6吸光度00000000从上述吸收收度数值值中我们们可以看看空白辅辅料混合合物中无无异常吸吸收，可可以排除除原辅料的干扰。2.2.77.2 氟康唑唑片前处处理工序序的偏差差调查（1）人员员资质： 查阅阅本岗位位员工的的培训档档案经过调调查认为为本岗位位人员上上岗位前前经过相相应培训训，人员资质符符合要求求。（2）设备备及仪器器：我们查阅 201 年7 月9 日当当天上述述设备的的使用记记录及台台称称量量记录未发现现异 常常。表5F10 康前岗备表设备名称生产厂家设备编号是否

41、经过验验证目前状本批生产过过程中是是或校验态否有故障发发生万能粉碎机机辽宁洪远机机械厂03是完好否电子台秤梅特勒托托利多是完好否筛粉机辽宁洪远机机械厂07是完好否（3）操作作过程氟康唑片前前处理操操作为，氟氟康唑原原料用 80 目筛粉粉碎，收收率应在在99.00% 1000.000%，淀淀粉、糊糊精、羟羟丙甲纤纤维素、羟羟丙纤维维素过 80 目筛，收收率应在在01.%我们查阅当当时的生生产记录录，并与与前处理理岗位的的标准操操作规程程及氟康康唑工艺艺操作 规程进进行比对对结果如如下：表6F10 康前生录物料名称处理编号处理方法处理前重量量处理后重量量收率（%）氟康唑0粉碎过8 目筛000淀粉0

42、过 目筛000羟丙纤维素素0过 目筛055糊精0过 目筛000羟丙甲纤维维素0过 目筛000从上述数据据中可以以看出，本本批所用用原辅料料的前处处理生产产记录显显示原辅辅料的前前处理所用筛网网目数、收收率等均均在规定定范围内内，无异异常。 同时查查阅相关关的原辅辅料出入入库台帐帐及货位位卡，均均能做到到帐卡物物一致。设设备使用用记录及天平平使用记记录也与与生产记记录显示示内容一一致。2.2.77.3 氟康唑唑片原辅辅料称量量、干混混工序偏偏差调查查：（1）人员员资质： 查阅阅本岗位位员工的的培训档档案经过调调查认为为本岗位位人员上上岗位前前经过相相应培训训，人员资质符符合要求求。（2）本工工序

43、所用用设备及及状态：我们查阅 1 年7 月9 日当当天上述述设备及及电子台台秤的使使用记录录，未发发现异常常。表7F10 康配位状设备名称生产厂家设备编号是否经过验验证目前状本批生产过过程中是是态否有故障发发生高效湿法混混合迦南制药机机械02是完好否制粒机厂摇摆制粒机机辽宁洪远制制药机械厂01是完好否真空干燥烘烘箱南京百奥制制药制械厂00是完好否提升混合机机迦南制药机机械厂07是完好否电子台秤梅特勒托托力多04是完好否量混记表8F10 康原称录原辅料名称称处理编号数量称量人复核人氟康唑00g孙X张淀粉00孙X张糊精00g孙X张羟丙纤维素素00g孙X张羟丙甲纤维维素0 kg孙X张表9F10 康投

44、混要关键控制点点工艺要求本批生产操操作投料顺序氟康唑、淀淀粉、糊糊精、羟羟丙纤 维素与与羟丙甲甲纤维素素预混物物（1） 氟氟康唑（2） 淀淀粉（3） 糊糊精（4） 羟维羟甲纤维素预预混物混合刀转速速转转/分转转/分混合时间20 分钟钟切碎刀转速速 切碎时间3 分钟从上述生产产记录显显示本批批干混工工序的生生产操作作完全符符合工艺艺要求。2.2.77.4 氟康唑唑片粘合合剂的配配制及加加入工序序偏差调调差：生产记录显显示本批批氟康唑唑片的粘粘合剂配配制过程程如下：取羟丙甲纤纤维素 1.000kgg加入95%的乙醇醇溶液 21.50kkg 搅搅拌使其溶溶解后再加 入纯化化水12.50kkg，搅搅拌

45、均匀匀，本批批配制时时共加入入了粘合合剂34.00kkg。表1017 康粘加录关键控制点点工艺要求本批生产操操作羟丙甲纤维维素加入入量醇量00纯化水加入入量00粘合剂的溶溶解度全部溶解全部溶解粘合剂加入入速度3 分钟内内加完2.2.77.5 氟康唑唑片湿混混、制粒粒工序偏偏差调差差：表17 康湿制序记关键控制点点工艺要求本批生产操操作混合刀转速速转转/分转转/分混合时间3 分钟切碎刀转速速 切碎时间3 分钟制粒目数20 目筛筛网20 目筛筛网2.2.77.6 氟康唑唑片干燥燥工序偏偏差调差差：表1217 康干序记关键控制点点工艺要求本批生产操操作烘箱温度6060烘箱真空度度7a7a干燥时间6

46、小时0干颗粒水分分05.2%2.2.77.7 氟康唑唑片整粒粒、总混混工序偏偏差调查查：表1317 康整总序记关键控制点点工艺要求本批生产操操作是否符合要要求整粒目数18 目筛筛18 目筛筛是外加辅料及及用颗粒量1硬k 酸是量镁总混转速10/10/是总混时间30 分钟钟0是总混机装载载量应在总混容容器的总混罐容积积为0本粒是颗密 5计颗6之粒容积为 /59为容%取样检测本本批配制制氟康唑唑片的颗颗粒中氟氟康唑含含量及水水分，检检测结果果分别为为30.700%，5.33%。对比20010 年全年年氟康唑唑颗粒中中氟康唑唑含量及及水分含含量数据据见表（14）：表1417 康氟含水量氟康唑颗粒粒量)

47、含%015.2024.8034.9044.8055.0065.0074.6085.3094.8004.7014.6024.8035.0044.9054.9064.7085.0094.8004.8114.7124.8135.0095.231.531.030.5含30.0量29.529.028.5FFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFFKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKKK11111111111111111111111000000000000000000000010000000000000000000111022223333445567778890117000000000111111

48、1112222012345678901234568901239批号量)平均值值LL图3 220100年氟康康唑颗粒粒含量趋趋势图5.65.4水5.2分5.04.8含4.64.4量4.24.0批号 水量)平均值值LL图4 20110年氟康康唑颗粒粒水分趋趋势图2010 年我公司司共生产产氟康唑唑片23批颗粒中中氟康唑唑含量 X 30.3866样本标标 准偏偏差为=38本限：LX3.4LX+3 31.2899。本批批颗粒中中氟康唑唑含量为为30.3，在在正常波波动范围围内，未未见异常常。颗水量 X 8样准为.6本限 为LX 34.3341；L= X +35.3395本批颗颗粒水分分为5.33%在常

49、波动范围内内，未见见异常。2.2.77.8 氟康唑唑片压片片工序偏偏差调查查：（1）人员员资质： 查阅阅本岗位位员工的的培训档档案经过调调查认为为本岗位位人员上上岗位前前经过相相应培训训，人员资质符符合要求求。（2）本工工序所用用设备及及状态：我们查阅 1 年7 月 天设电秤用未异表1517 康压位状设备名称生产厂家是否经过验验证目前状态本批生产过过程中是是否有故障发生高速旋转压压片机国药龙立有有限公司是完好否电子天平是完好否筛片机是完好否硬度仪是完好否脆碎度仪是完好否（3）工艺艺控制点点表1617 康压位记关键控制点点工艺要求本批生产操操作参数数主压30N30N预压6N6N药片硬度5药片脆碎

50、度度%片重及片重重差异单粒差异在在内平均片重 1g粒为11g含量测定应为表示量量.1.%本批氟康唑唑片批量量为60万片按照3000取样量量为N的1/22 次方方+1的原则则，取本批氟康康唑片 3900 分定和脆详表表表3：42086片12重186420125 49 73 97 159371593715序号图5K09 康片异 内控下限 内控上限 法定下限 法定上限品每片计均为1公控差围内下别11；片异6法下别 1-1分上表本康片异公控%求 符合规规定。硬 度24232221每组平均值值 平均均值平均均 X+320X-31914710131619222528313437组号图6F10 康硬异对本批

51、抽取取的3900 片氟氟康唑片片检测硬硬度，通通过计算算样本硬硬度平均均数为 X 211.9336，样样本标准准偏差为为=3；警度LX320.9333； LX+322.9399.并进进行数据据分析从从上图中中我们看看以本批批氟康唑唑片硬度度波动范范 围在可可接受范范围内。对比20010 年全年年氟康唑唑硬度值值： 年唑度趋表表161年年全年氟氟康唑片片硬度值值氟康唑片硬度0102030405060708090001020304050608090011121325.024.023.0硬22.0度21.020.019.0F K 1 0 0 2 0 1FFFFKKKK1111000000002333

52、00003577FFFFFKKKKK111110000000000456670111191335批号FFFFKKKK111100000011891112228022硬度 平均均值 L图20康全度图从趋势分析析可以看看出对比20110 年年全年氟氟康唑片片硬度趋趋势图硬度平平均数为为X21.9941，样样本标准准偏差为为=9；警度LX3.5 X+324.7866.本批批硬度在在可接受受标准内内波动，符符合要求求。 脆碎度度检查：取本批氟康康唑片约约4000 片，每每40 片为一一组，测测定脆碎碎度13，结果果见下表表：表17 FK11107709 批氟康康唑片脆脆碎度检检查结果果组号旋转前重量量

53、（g）旋转后重量量（g）差值脆碎度（%）149526243422460652846037763380469046106330.340.30脆0.2260.22碎0.118 度0.114123345678910组号脆碎度平平均值LCLLUCLL图8：FFK11107009批脆碎碎度趋势势图本批氟康唑唑片的脆脆碎度平平均数 X 0.223，样样本标准准偏差为为=0；警 为CX31；LX+30.3300，本本批脆碎碎度波动动在可接接受 标准内内，符合合要求。氟康唑片含含量检查查：表1817 康与1年年全年氟氟康唑片片含量进进行对比比表批号含%01025030405106070809000102030

54、40598060810900311121309年唑量氟康唑片含含量 )平均值 UFK100201FK100202 FK100203 FK100204 FK100305 FK100306 FK100307 FK100308 FK100409 FK100410 FK100511 FK100512 FK100613 FK100714 FK100715 FK100716 FK100818 FK100819 FK100920 FK101021 FK101122 FK101123FK100201FK100202 FK100203 FK100204 FK100305 FK100306 FK100307 FK

55、100308 FK100409 FK100410 FK100511 FK100512 FK100613 FK100714 FK100715 FK100716 FK100818 FK100819 FK100920 FK101021 FK101122 FK101123FK110709图9： 1年年氟康唑唑片含量量趋势图图2010 年全年年氟康唑唑片平均均含量平平均数为为X 98.8，样样本标准准偏差为为.9 样本警警戒限度度为LX394.9855L=X+31022.6660氟片含量量为97.6%，在在可接受受标准内内波动，符符合要求求。氟康唑片含含量均匀匀度检测测由于79 批氟康康唑片溶溶出度出出

56、现了异异常偏高高和 溶溶出度差差异大的的情况，所所以应对对氟康唑唑片的含含量均匀匀度进行行检查。取17 批氟康康唑片 10 依中典0 版附录录 中高效效液相 色谱法法14操作规规程测定定每片的的氟康唑唑含量，结结果见表表（199：表1917 康 康量结样品编号含量样品1样品2样品3样品4样品5样品6样品7样品8样品9样品100X 73071-X .1S.所批均度符合要求求。分析析含量均均匀度检检测结果果未发现现含量异异常偏高高的情况况，且含含量均匀匀度 也也符合要要求。2.2.88 对氟康康唑片生生产各工工序调查查结果进进行总结结分析:表2017 康各调果生产工序是否存在投投料过是否存在混混合

57、不是否会导致致片重是否会有杂杂质的程异常的可可能均匀的可能能或硬度差异异大混入起始物料不存在不存（但但料接近效期）原辅料粉碎碎、筛粉不存在不存在不存在干混不存在不存在粘合剂加入入不存在不存在不存在湿混不存在否一制粒否干燥否整粒、总混混不存在不存在否不存在压片否通过分析认为生生产过程程正常投料及及生产过过程均符符合文件件规定但是7批氟康唑片片的含量量均匀度度检查结结果，与与本批的的溶出度度检查结结果存在在较大差差距。由由于 氟氟康唑片片溶出度度检查方方法为紫紫外分光光光度法法，专属属性较差差，干扰扰因素较较多，所所以设 计实验验对比高高效液相相法与紫紫外分光光光度法法的检查查结果。取17 批氟康

58、康唑片 6 片，测测定氟康康唑片溶溶出度。仪器： 紫紫外可可见分光光光度计计TU-19001电子天天平（梅梅特勒托利多多） 试氟对中品制定批0400量测定用；氟康康唑空白白样品（自自制：分析析纯，其其他试剂剂为分析析纯。 品制密经经1055干燥至至恒重的的氟康唑唑对照品品适量加盐酸酸1l定释 l中含0 的溶液液。液：品6 置内溶测中典20110 年年 版二部部附录C第二法法15加入0.11ol/L盐酸液液5000l为溶剂剂转速为为每分钟钟1000 转，依依法操作作，经 30分钟时时，取溶溶液m滤滤过，取取续滤液液作为供供试品溶溶液；空白样品的的制备：0.11moll/L 液即白溶 检测波波长：

59、 1在2611nm 的波长长处测定定吸收度度，计算算出每片片的溶出出量。表2117 康溶检果样品编号溶出度（%）样品14样品26样品32样品47样品54样品63取溶出度最最高和溶溶出度最最低的样样品溶液液2 与样样品溶液液5按含量量测定项项中的测测定方法用高高效液相相法测定定两个样样品溶液液中氟康康唑含量量检测结结果分别别为1011%3%， 针针对液相相检测结结果与紫紫外分光光光度法法检测结结果相差差较大的的情况分析认认为7 批氟康康唑片中中存在某某中杂质质干扰了了溶出度度检测结结果，导导致溶出出度出现现虚高的的情况。调查20010 年全年年氟康唑唑片溶出出度数据据结果进进行分析析：溶出度对比

60、比图120.00115.00110.00溶出度105.00溶出度100.0095.0溶出度 平平均值 LCLLUCL90.085.0批号图:1年年氟康唑唑片溶出出度趋势势图对比20010 年全年年氟康唑唑片溶出出度数据据，X1044.6，样样本标准准偏差为为.6 警度LX3.6LX+31417 批 氟康唑唑片溶出出度为 6已正差2.2.99氟康唑唑片偏差差调查结结果分果 均已经过验证，且处于完好状态。前处理、配配料、压压片岗位位员工均均经过培培训上岗岗，人员员资质符符合要求求。 氟氟康唑片片生产工工艺资料料、岗位位SOPP等文件件资料齐齐全。 前处理理、配料料、压片片岗位的的房间温温湿度、压压