原料药质量控制研究案例分析及技术要求

1、原料药质量控制技术要求学习体会任晓文天津药物研究院2013.7.2主要内容原料药质量控制的意义原料药质量控制内容对照品来源及质量标准稳定性研究总结原料药质量控制的意义药品质量确保安全性有效性内在品质关键质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术指标体系质量标准终点控制、生产过程控制相结合内容药品质量-CMC研究核心工艺研究结构研究有效期确定贮藏条件包材选择质量标准特性研究药品质量质量控制内容3.2.S.4.1质量标准3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的验证3.2.S.4.4批检验报告3.2.S.4.5质量标准制定依据基本内容技术要求质量标准-基本内容3.2.S.4.1检查项目放行

2、标准货架标准方法编号性状白色至类白色粉末目测溶解性本品在甲醇中易溶，乙醇中溶解，水中几乎不溶Ch.P法鉴别1、红外2、HPLCCh.P压片法比旋度+142- +146Ch.P附录VIE 溶剂、浓度水分2%Ch.P附录VIII M重金属20ppmCh.P附录VIIIH炽灼残渣0.1%Ch.P附录VIIIN异构体 0.5%企业HPLC法有关物质杂质A、B、C 0.15%其他单杂0.2% 总杂0.5%企业HPLC法残留溶剂甲醇0.3% 乙醇0. 5% 丙酮0.5% 正己烷0.029%企业GC法含量98.0%-102.0%企业HPLC法技术要求放行标准 企业内控标准货架标准 批准或拟定的法定标准放行标

3、准高于货架标准给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要求质控水平不低于国内外同品种法定标准案例分析案例分析案例分析技术要求物料来源及质控关键步骤及中间体质控原料药晶型粒度原料药-物料控制起始原料：来源可商业化（2-3家供应商）内控标准及验证合成工艺残留溶剂潜在杂质溶剂及其他物料提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用3.2.S.2.3物料控制其他物料的质控溶剂质控原料药-关键中间体关键工艺关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大影响，设备参数、生产能力关键工艺步骤及参数需控制投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条件等中控方法反应终点、中间体质控及简单

4、验证质控HPLC测定含量，制定限度杂质来源和去向案例分析工艺流程图工艺描述-工艺参数工艺描述工艺研究及主要参数风险评估中间体1有机杂质列表分析中间体1小试质控中间体1内控标准原料药-晶型不同溶剂结晶后晶型对比制成制剂后与原研溶出度一致性研究晶型稳定性研究研磨、高温、高湿、光照放置10天后测定晶型长期留样及加速试验晶型比较方法电镜、X-粉末衍射案例分析原料药-粒度激光粒度分析仪测定D90、D50、D10筛分仪筛目数 难溶于水药物对粒度控制一般大于80目案例分析分析方法3.2.S.4.2基本内容制定项目具体检测方法质量和稳定性研究中使用，但未定入质量标准分析方法方法的描述技术要求1检测操作规程和关

5、键点细化、具体，保证分析结果准确、可靠、重现。分析方法选择原则 常规检测项目：药典附录收载方法（水分、干燥失重、重金属、炽灼残渣等）有关物质、含量：HPLC法或TLC法残留溶剂：GC法 多种方法的互补性案例分析盐酸伐昔洛韦TLC法中间体E、副产物F、GHPLC法杂质A、B、C、D、等7个特定杂质技术要求2单一原料药含量测定采用容量法容量法应测定的是有效的活性主体部分，不是非活性的酸根或金属离子部分NaOH中和滴定法Or高氯酸非水滴定法分析方法的验证3.2.S.4.3基本内容方法学研究与验证验证依据：指导原则、ChP附录结果：方法、数据、表格、图谱项目验证结果专属性线性和范围定量限准确度精密度溶

6、液稳定性耐用性技术要求方法建立说明方法来源及建立的研究内容国外药典同类品种分析方法优势和对比新建方法为文献或药典方法的修改、充分依据，说明文献缺陷，列表说明。含量测定方法验证有关物质验证异构体方法验证残留溶剂方法验证案例分析采用新建方法与USP、EP、ChP方法比较了分离度效果、杂质个数通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量分离度效能比较新方法与USP方法杂质检出效能比较分析方法杂质分析强制降解实验正常样品碱解酸解氧化光照杂质总数Lot1Lot2Lot3USP方法杂质个数111051238434杂质总量12.5%11.6%6.8%13.6%-3.8%3.3%4.1%新建方法杂质个数141313

7、1555656杂质总量15.5%14.8%10.5%16.9%-4.8%4.4%5.5%杂质控制针对性国内外药典、国家标准最高要求控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定杂质及总杂质进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂控制无法鉴定的新增杂质和超量杂质，提供结构依据和可归属母体化合物或侧链有关物质，应有方法可控潜在杂质在成品中检测汇总方法学验证一般原则原则上各检测项目的分析方法，均需要进行方法验证。根据检测项目的要求进行方法验证的内容 结合所采用分析方法的特点确定。同一分析方法用于不同检测项目有不同的验证要求。方法学验证项目与内容专属性线性、范围、准确度

8、、精确度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。灵敏度准确度精密度专属性鉴别确证化合物特征性，能与可能共存物或结构相似化合物区分。 杂质检查：典型图谱分析并标注线性：检测响应值与待测物质量之间成正比例关系的程度。范围:检测方法能达到一定精度、准确度和线性的高、低浓度或量的区间，至少五个供试液浓度灵敏度试验中能检测或定量的最低限检测限及定量限直观评价、信噪比、响应值的标准差和斜率准确度准确度准确度：测定结果与真实值或参考值接近程度已知杂质：回收率（120%）、根据（精密度、专属性、线性）推断未知杂质：几种不同色谱条件或测定原理方法的测定结果比对。含量：原料药：标准物质法、与已建立准确度的另一方法

9、测定的结果比较、推断、加样回收率（多组分原料）。制剂：回收率、加样回收率、与另一个已建立准确度方法的测定结果比较。精密度和耐用性精密度：在测试条件下，同一个样品经多次取样测定所得结果之间的接近程度。 SD、RSD和置信区间重复性、中间精密度耐用性：指测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。HPLC法：流动相的组成比例及pH值、不同厂家或批号的色谱柱、柱效、柱温、流速等及被测溶液的稳定性、样品提取的次数和时间等。TLC法：适当改变展开剂比例及pH值，考察耐用性。校正因子的研究、验证与使用校正因子：某物质（已知杂质）与所选定的基准物质（主成分）的绝对定量校正因子之比。 校正因子=(A/C

10、)主成分/ (A/C)杂质加校正因子的主成分自身对照法准确 考虑了杂质与主成分的响应因子的不同所引起的测定误差。方便 标准物质赋值信息转化为常数，固化在质量标准中，不需长期提供标准物质。严格 色谱条件、检测波长、溶剂、保留时间校正因子的测定标准物质杂质、主成分：结构正确，量值准确，符合对照品要求测定方法优化确定后的色谱条件与标准方法一致。溶剂：与优化后的流动相相同。检测波长：标准方法的检测波长，最好UV吸收峰，避开吸收值急剧变化 单点测定法、三点测定法、标准曲线法计算斜率比，求出平均值、RSD，得出相对校正因子。仪器代表性 3-5台不同品牌色谱仪测定结果平均值校正因子的验证标准物质量值确认杂质

11、、主成分标准物质来源、标定数据-量值测定及传递的准确性。测定方法的验证与经验证的方法一致终点验证同批样品测定结果的比较同批样品测定结果比较计算方法杂质含量Lot1Lot2Lot3对照品外标法均值RSD校正因子法均值RSD均值差异校正因子的使用评估是否需要校正、能否校准0.9-1.1之间可不进行校正。0.9-1.1之外需校正。0.2-5.0之外调整（检测波长等）；如无法满足，外标法已知杂质采用不加校正因子自身对照法，需提供相关数据及论证说明作为常数，固化于质量标准，长期使用采用标准曲线法，充分考虑各种误差等影响因素规范验证，数据对比建议由省所进行标定研究或进行针对性技术复核是否需要校正提供详细研

12、究资料和数据，说明依据数据对比：外标法、校正因子法、不加校正因子的自身对照法不同方法对比计算方法杂质含量（%）Lot1Lot2Lot3对照品外标法均值RSD校正因子法均值RSD不加校正因子自身对照法均值RSD批检验报告3.2.S.4.4基本内容不少于三批连续生产样品的检验报告。技术要求样品应能够代表上市产品的质量。根据报告中的数据，论证说明工艺、分析方法、标准限度等的可行性、合理性。案例分析质量标准的依据3.2.S.4.5基本内容标准起草说明: 考察项目设计全面性、针对性，方法科学性和可行性，限度制定依据和合理性药品质量的动态控制: 放行和货架标准项目、限度设计合理性产品质量信息: 产品质量、

13、与市售产品对比研究结果标准质控水平: 与已有标准、EP、USP、BP等标准的对比，说明拟定标准的质控水平质量标准一般原则安全有效性:对毒性较大的杂质严加控制，对影响疗效的晶型、粒度等要重点研究并加以控制。先进性:从生产、流通和临床使用各个环节了解影响药品质量的因素，制定检测项目和确定合理的限度。质量可控性:生产能力、产品特点和稳定性、检测方法的准确度和精密度及安全性因素，对质量标准合理可控性作进一步论证。技术要求详细说明研究样品信息：自制品的批数、批号、批产量，原研对照药品的来源、批号、生产日期；对比研究的项目、结果，全面评估其质量是否“一致”或“等同”。报告产品的杂质谱分析情况，分析药物的降

14、解途径；明确哪些杂质已在国家标准、国外药典等标准中收载，哪些杂质已在本品质量标准中进行了控制。从考察项目、分析方法和限度三个方面论述质量标准能否有效控制药品质量。结合样品检测、稳定性考察、文献等信息，说明放行标准与货架期标准项目与限度设置合理性。列表比较国家标准、ICH成员国药典同品种标准项目设置、分析方法、限度控制等情况，拟定标准的质控水平不应低于上述质量标准。质控水平不低于国内外同（类）品种法定标准现行国家标准 中国药典 注册标准 国家相关规定 现行版ICH成员国药典标准 USP、 BP/EP、JP 目前技术评审中对该品种的技术要求 质量标准质控项目概况主要质控项目要素有关物质含量测定异构

15、体本品货架期标准ChP2010USP35BP2013/EP同品种质量标准其它案例分析标准项目设置标准要求设置常规项目根据产品特点，确定针对性项目检测项目互补性，原料和制剂关联性根据研发过程变更情况，进行相应对比研究，验证可行性和合理性标准限度的确定基于药品安全性和有效性药典标准文献资料，与原研产品的质量对比毒理和临床研究研究试验数据加速试验和长期试验的稳定性结果生产工艺、分析方法可能波动的范围对照品3.2.S.5基本内容药典对照品，说明来源、提供说明书和批号自制对照品，提供详细制备工艺、结构确证、含量、纯度标定过程。药检所进行复核对照品检验报告杂质对照品检验报告标准物质的质量要求用途USPWH

16、OEDQM中国含量测定99.5%99.5%一批合格原料99.5%/一批合格原料限度检查98%90%90%90%（TLC）95%（LC）系统适应性具体情况具体情况一批合格原料/具体情况一批合格原料/具体情况鉴别具体情况一批合格原料一批合格原料一批合格原料标准物质的标定用途USPWHOEP中国含量测定3个实验室根据药典方法协作标定含量至少3个实验室至少5个实验室协作标定限度检查3个实验室根据药典方法协作标定含量无说明含量95.0%时协作标定企业、药检所、中检院系统适应性确定成分，保证可用无说明EDQM企业、药检所、中检院鉴别根据具体情况至少1个实验室EDQM企业、药检所、中检院自制标准物质所需提供的内容基本信息用途来源信息结构赋值信息对照品类型通用名、结构式、分子式、分子量、化学名用途、贮藏条件工艺路线及流程图、相关反应条件UV、IR、NMR、MS等各种杂质含量（水分、残留溶剂、无机盐等）、主成分含量测定（各种技术）主成