大肠癌的内科治疗医学课件

1、大肠癌的内科治疗1大肠癌的内科治疗1乙状结肠 12%-14%盲肠及升结肠 7%-9.5%降结肠 3.4%脾区 0.6%-3%横结肠 3%肝区 0.7%-2.7%结肠大 肠 癌 56%-70%直肠2精品课件乙状结肠 12%-14%盲肠及升结肠 7%-9.5%降结肠 Epidemiology-worldwide2002年新诊断癌症10.9million其中男性5.3million,女性4.7million2002年癌症死亡6.7million现患癌症病人24.6millionParkin DM, CA Cancer J Clin. 2005 3精品课件Epidemiology-worldwide2

2、002年新诊断Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005 4精品课件Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2新发病数 死亡数Lung & bronchus - 1.35millionBreast - 1.15millionColon & rectum - 1.02millionStomach - 934,000Liver - 626,000Lung & bronchus - 1.18millionStomach - 700,000Liver - 598,000Colon & rectum 529,000Breast 411,000Parkin DM,

3、 CA Cancer J Clin. 2005 Worldwide-2002 男女性都包括在内5精品课件新发病数 Estimated Numbers of New Cancer Cases (Incidence) and Prevalent Cases (Five-year Survival) in 2002. Data shown in thousands by cancer site and sex.Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005 第4位第3位第3位第5位6精品课件Estimated Numbers of New Cance Estimated Numb

4、ers of New Cancer Cases (Incidence) and Deaths (Mortality) in 2002. Data shown in thousands for developing and developed countries by cancer site and sex.Parkin DM, CA Cancer J Clin. 2005 第2位第3位第3位 第2位 第3位第3位第2位第5位第7位7精品课件 Estimated Numbers of New CancParkin DM, CA Cancer J Clin. 2005 8精品课件Parkin DM

5、, CA Cancer J Clin. 21990-1992年我国抽样地区男性肿瘤死亡率(1/10万)Epidemiology-China9精品课件1990-1992年我国抽样地区男性肿瘤死亡率(1/10万)Epidemiology-China1990-1992年我国抽样地区女性肿瘤死亡率(1/10万)10精品课件Epidemiology-China1990-1992年我国全国城市居民恶性肿瘤前5位死因顺序为：肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、食管癌。 Epidemiology-China卫生部信息统计中心2001年资料:11精品课件全国城市居民恶性肿瘤前5位死因顺序为：Epidemiolog TX

6、 不能估价原发肿瘤 T0 未发现原发肿瘤 TiS 原位癌:位于粘膜层或侵犯固有膜 T1 肿瘤侵犯粘膜下层 T2 肿瘤侵犯肌层 T3 肿瘤侵透肌层达浆膜下,或侵犯结肠旁或直肠旁组织,但 未穿破腹膜 T4 肿瘤直接侵犯其他器官*或结构和/或穿破脏层腹膜*T4直接侵犯包括大肠癌的其他段,如盲肠癌侵及乙状结肠 TNM分期 (AJCC 2002)T 原发肿瘤12精品课件 *T4直接侵犯包括大肠癌的其他段,如盲肠癌侵及乙状 NX 不能估价局部淋巴结 N0 无局部淋巴结 N1 13个局部淋巴结 N2 4个以上局部淋巴结 MX 不能估价远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移N 局部淋巴结M 远处转移13

7、精品课件N 局部淋巴结M 远处转移13精品课件IIIA期 T1 N1 M0 T2 N1 M0 IIIB期 T3 N1 M0 T4 N1 M0IIIC期 任何 T N2 M0IIA期 T3 N0 M0 IIB期 T4 N0 M00期 Tis N0 M I期 T1 N0 M0 T2 N0 M0 IV 期 任何T 任何N M1临床分期 (AJCC2002)NCI guideline:Treatment decisions should be made with reference to the TNM classification, rather than the older Dukes or th

8、e Modified Astler-Coller (MAC) classification schema. 14精品课件IIIA期 T1 N1 M0 IIA期 T辅助化疗晚期大肠癌的治疗大肠癌的内科治疗15精品课件大肠癌的内科治疗15精品课件LV/5-FU规范给药方法Mayo Clinic: LV200mg/m2, I.V. 2hr. 5-FU 370mg/m2, bolus,5d, q4w LV20mg/m2, bolus, 5-FU 425mg/m2, bolus, 5d, q4wde Gramont: LV 200mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 400mg/m2, bolus

9、 (LV5FU2) 5-FU 600mg/m2, CIV 22hr, d1-2,q2wAIO: LV500mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 2.6-3.0/m2, CIV, 24hr, qw6,q8w16精品课件LV/5-FU规范给药方法Mayo Clinic: LV2大肠癌辅助化疗17精品课件大肠癌辅助化疗17精品课件影响预后的因素?树突状细胞计数等位基因: CCND1 870ABRCA1 LOH突变:p53K-rasMad2侵袭: 深度 淋巴管 静脉 周围神经 浆膜分化侵袭性生长DNA 倍体CEA手术技能远端肠壁内播散社会经济状况受检淋巴结数目多因素许多标记物的作用不清楚穿孔梗阻

10、Watanabe T et al. NEJM 2001; 344: 1196-20618精品课件影响预后的因素?树突状细胞计数等位基因: CCND1 87肿瘤完全切除病人的预后因素From DeVita 6th Ed, Lipincott; H Bleiberg colorectal cancer guide, 2002, M Dunitz, and C Ribic, NEJM 2003, 349,319精品课件肿瘤完全切除病人的预后因素From DeVita 6th E结肠癌预后因素: II/III期 无病生存风险比p值阳性淋巴结142.10.000154.20.0001肿瘤浸润深度T31.

11、20.2545T41.80.0033高分级1.30.0017年龄 60 yrs1.00.6447女性0.940.4130右侧结肠0.920.2537总生存风险比p值+年龄 60 yrs1.20有显著性7个研究; n=3341Gill S et al. J Clin Oncol 2004; 22:1797-180620精品课件结肠癌预后因素: II/III期 无病生存风险比p值7II期结直肠癌辅助治疗NCCN治疗指南II期结肠癌患者术后不考虑辅助化疗作为标准治疗Intergroup 0035试验显示化疗与手术相比有降低复发率的倾向，但是结果没有生存受益25对B2结肠癌的国际多中心汇萃分析，包括1

12、016例II期患者随机接受5-FU/LV或观察。无事件生存率分别为76%和73%（5年危险比0.83；90%可信区间，0.721.07）26。25. Moertel CG, Fleming TR, Macdonald JS et al. Intergroup study of fluorouracil plus levamisole as adjuvant therapy for stage II/ DukesB2 Colon Cancer. J Clin Oncol 1995;13:2936-2943.26. International Multicentre Pooled Analysis

13、 of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 1999;17:1356-1363.21精品课件II期结直肠癌辅助治疗NCCN治疗指南II期结肠癌患者术后II期结直肠癌辅助治疗NCCN治疗指南对于期高危患者，不良预后特征组织学分级差（34级的病灶）肿瘤周围的血管淋巴管侵犯肠梗阻肿瘤部位出现结肠穿孔不适当的淋巴结活检应考虑辅助化疗21，27，2821. Moore HCF

14、, Haller DG. Adjuvant therapy of colon cancer. Semin Oncol 1999;26:545-555.27. Benson AB 3rd, Schrag D, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin Oncol 2004;22(16):3408-3419.28. Compton CC, Fielding LP, Burga

15、rt LJ et al. Prognostic factors in colorectal cancer. College of American Pathologists Consensus Statement 1999. Arch Pathol Lab Med 2000;124(7):979-994.22精品课件II期结直肠癌辅助治疗NCCN治疗指南对于期高危患者，不结肠癌辅助治疗主要进展-纵观1990 - 1994 治疗(5-FU+LVor 左旋咪唑)优于不治疗1 19985-FU/LV 优于 5-FU/左旋咪唑219985-FU/LV治疗6个月与 12个月疗效相同31998左旋咪唑不必

16、与 LV联用41998高剂量LV =低剂量LV51998每周给药方式= 每月给药方式 62001老年人 = “青年人”72002持续静脉滴注比静脉注射安全References in comments23精品课件结肠癌辅助治疗主要进展-纵观1990 - 1994 治疗(524精品课件24精品课件LV5FU2 用于结肠癌的辅助治疗 905 例病人中位随访41个月两组DFS相似(127例 vs 124例 , p= 0.74)(3年无病生存73%)死亡: LV5FU2组73例 vs Mayo组59例, p= 0.18LV5FU2组不良反应显著低于Mayo组 (p75 years : 56.4% 90.

17、5% 5 年总生存率低于60% 由于手术和早期诊断技术的进步,总生 存已有所提高治疗现状45精品课件 70-90%的病人可能进行根治性手术 治疗现状45精品课件与最佳支持治疗(BSC)相比延长生存 (至少6个月) 提高生活质量(QOL)早期治疗对患者有利延缓肿瘤相关症状的发生症状改善:PR的病人可改善90% ; SD的病人可改善65%似乎有利于老年病人 (适合化疗的老年病人)提高局部治疗的可能性(手术, 射频 .)晚期大肠癌的化疗46精品课件与最佳支持治疗(BSC)相比延长生存 (至少6个月) 晚期100%074%62%43%13%7%其他tomOXACampto5-FU类ASCO，2002

18、治疗ACRC的常用药物47精品课件100%074%62%43%13%7%其他tomOXACam大肠癌单药化疗疗效48精品课件大肠癌单药化疗疗效48精品课件大肠癌联合化疗疗效49精品课件大肠癌联合化疗疗效49精品课件生化反应调节剂使氟尿嘧啶增效dUMPCH2FH4TSdUMPTSdTMPDNA细胞繁殖CH2FH4FH2+TS5-FUFdUMPCH2FH4TSFdUMPTSdTMPDNA复制 受抑制CH2FH4三联复合物，可分离三联复合物稳定，不可分离CH2FH4细胞繁殖停止正常细胞代谢：-FU+CF治疗:增效50精品课件生化反应调节剂使氟尿嘧啶增效dUMPCH2FH4TSdUMPResults

19、of the meta-analysis: 5FU + Folinic Acid (FA)A significant increase in No survival advantage response rateP 10-711%5FU alonen=578Response rate %10080604020008121824303642485FU5FU + FA% of patientsmonths Advanced CRC Meta-Analysis Project. JCO 199223%5FU + FAn=803Enhancing activity of 5-FU5-FU alone

20、or 5-FU + FA? 51精品课件Results of the meta-analysis: 氟尿嘧啶持续输注氟尿嘧啶传统给药方法: 1.氟尿嘧啶的半衰期短,约1020min 2.氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物,只作用于细胞周期的S期,与癌细胞接接触时间短,抗癌效果差氟尿嘧啶持续输注方法: 1.肿瘤细胞暴露于氟尿嘧啶的作用时间延长 2.持续输注氟尿嘧啶的总剂量强度提高 3.对胸苷酸合成酶(TS)抑制时间长,增加对DNA合成障碍.52精品课件氟尿嘧啶持续输注氟尿嘧啶传统给药方法:52精品课件De Gramont方案（）: LV 200mg/m2 iv 2h d1、2 5FU 400mg/m

21、2 iv bolus d1、2 5FU 600mg/m2 civ 22hr d1、2 2周重复53精品课件De Gramont方案（）: LVSix trials (1219 pts.)5-FU bolus5-FU CIpResponse rate (%)114220.0002Survival (months) 111.312.10.04Toxicity: grade 3-4 neutropenia(%)23140.0001Hand-foot syndrome (%)213340.00015-FU bolus vs 5-FU CI meta-analysis1 = Meta-analysis

22、Group in Cancer, JCO 19982 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 199854精品课件Six trials (1219 pts.)5-FU bolMayo, de Gramont, AIO治疗ACRC比较Kohne(1998)55精品课件Mayo, de Gramont, AIOKohne(199New drugs inadvanced colorectal cancer56精品课件New drugs inadvanced colorecXeloda 肠道Xeloda5-DFCR5-DFUR5-DFCR5-DFUR5-FU肝脏CEC

23、YDCYDTP肿瘤组织5-DFCR：5-脱氧-5-氟胞苷5-DFUR：5-脱氧-5-氟尿苷CE:羧基酯酶CYD:胞苷脱氨酶TP:胸腺嘧啶磷酸化酶Xeloda57精品课件Xeloda 肠道5-DFCR肝脏CECYDXeloda对照5FU/CF(Mayo-clinic) Xeloda 5FU/CF P (n=603) (n=604) RR 22.4% 13.2% o.oo1 MST 12.9m 12.9m (12.0-14.0) (11.8-14)58精品课件Xeloda对照5FU/CF(Mayo-clinic) :作用机制1. Duguet M., et al. Medecine/science

24、s 1994; 10: 962-972. 2. Pommier Y. Medecine/sciences 1994; 10: 953-955.3. Pommier Y. et al. CRC Press 1995.是第一个特异性DNA拓扑异构酶I抑制剂，它通过与拓扑异构酶I和DNA形成的复合体的稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起DNA单链断裂。在细胞复制阶段这一断裂可使DNA产生不可逆的损伤，最终导致肿瘤细胞死亡。DNA复制剪切步骤拓扑异构酶 I作用重连步骤对DNA复制阶段的抑制作用松解CPT-11DNA的过度扭转59精品课件:作用机制1. Duguet M., et a转移性结直肠癌的

25、化疗一线单药: RR 18-29%, MST12月二线单药: RR 11-17%, MST8-13月一线联合bolus5FU/LV: RR 29-39%, MST14.1-14.8月一线联合inf5FU/LV: RR 41 56%, MST 17.4 20.4 月60精品课件转移性结直肠癌的化疗一线单药: RR 18-29%, MSTDouillard方案： Irinotecan 180 mg/m2 d1 Leucovorin 200 mg/m2 d 1 2 5-FU 400 mg/m2 IV bolus, then 5-FU 600 mg/m2 CIV 22h d 1 2 q2w CPT-1

26、1联合LV/5-FU治疗大肠癌 Irinotecan 100 mg/m2 d1; leucovorin 500 mg/m2 d1 5-FU 2.0 g/m2 IV 或 CIV 24h weekly x 4 every 6 weeks.AIO 方案：61精品课件Douillard方案： Irinotecan 1FOLFIRI 方案：Irinotecan 180 mg/m2 d1leucovorin 400 mg/m2 d15-FU 400 mg/m2 IV d15-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2w Irinotecan 125 mg/m2 5-FU 500 mg/m2IV b

27、olus leucovorin 20 mg/m2 IV bolus Weekly4 out of 6 weeksIFL (or Saltz)方案： 62精品课件FOLFIRI 方案：Irinotecan 180 mg/开普拓+5-FU/LV vs 5-FU/LV一线治疗ACRC III期随机研究63开普拓+5-FU/LV vs 5-FU/LV一线治疗AC转移性结直肠癌的化疗二线单药: RR 11%, MST8-9月5FU/LV失败后二线联合inf5FU/LV： RR 10-48%, MST10-18月inf5FU/LV+CPT-11失败后二线联合inf5FU/LV： RR 10-15%, MS

28、T9.8月一线单药: RR 10-24%一线联合inf5FU/LV: RR 40 54%, MST 16 21.5 月草酸铂64转移性结直肠癌的化疗二线单药: RR 11%, MST8-9FOLFOX系列方案 OXA 85mg/m2 d1LV 200mg/m2 d1、25-FU 400mg/m2 iv d1、25-FU 600mg/m2 CIV 22h d1、2 q2W FOLFOX4方案:FOLFOX6方案:OXA 100mg/m2 LV 400mg/m2 5-FU 400mg/m2 bolus5-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2W65精品课件FOLFOX系列方案 OXA

29、85mg/m2 dFOLFOX4 VS LV/5FU2一线治疗ACRC临床研究D15-FU bolus5-FU bolusD2D15-FU bolus5-FU bolusD2ROXAFOLFOX4:LV5-FU2:de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47. 研究设计66精品课件FOLFOX4 VS LV/5FU2一线治疗ACRC临床FOLFOX4 VS LV/5FU2一线治疗ACRC临床研究结果分析de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J

30、Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47. 67精品课件FOLFOX4 VS LV/5FU2一线治疗ACRC临床Intergroup Study2nd line MCRC after failure to IFL (N=459)Randomized phase III studyM. Rothenberg et al., ASCO 2003External review of responses68Intergroup Study2nd line MCRCPT-11 180 mg/m2 IV+ 简化的 LV5FUV 308试验随机化, 多中心, 开放性, 前瞻性,

31、 III期临床研究FOLFIRIFOLFOX6L-OHP 100 mg/m2 IV+ 简化的 LV5FUFOLFOX6FOLFIRI直至进展直至进展直至进展A组B组直至进展随机分组69CPT-11 180 mg/m2 IVV 308试验随机化,V 308 疗效结果FOLFIRIFOLFOX 14.4 月FOLFOXFOLFIRI11.5 月中位至进展时间 主要终点70V 308 疗效结果FOLFIRIFOLFOX 14.43563415FOLFOX6n = 81二线404915个月时无进展0.921.520.4中位总生存期(月)0.650.68p value11.514.4中位总TTP(月)8

32、179ORR + SD %54 (5)56 (3)ORR (CR) %FOLFOX6n = 111一线FOLFIRIn = 109一线A组B组V 308 疗效结果FOLFIRIn = 69二线713563415FOLFOX6404915个月时无进展0.9234061391*2095103117FOLFIRIn = 68FOLFOX6n = 82* + 19% neurotoxicity gr. 3 related to Folfox 1st line49 56* 1 toxic death11031392434011141*644250.050.050.050.05nsns0.055374 0

33、.001V 308 总体安全性 NCI-CTC 3-4度发生率口腔炎恶心脱发 (gr. 2)神经毒性 (gr. 3)腹泻发热性中性粒细胞减少中性粒细胞减少FOLFOX6n = 110FOLFIRIn = 110 A组 B组 Specific modified Levy scale总体7234061391*2095103117FOLFIRIFOLV 308 研究结论FOLFIRI/FOLFOX治疗策略 : 适合大多数病人 取得了20 个月以上的中位总生存期这是迄今为止转移性结直肠癌化疗史上所取得的最长中位总生存期73V 308 研究结论FOLFIRI/FOLFOX治疗策略 :EGFR expre

34、ssion in solid tumors Head&Neck (SCC)Colorectal cancerLung cancerNSCLC74EGFR expression in solid tumortyrosine kinase domainN-terminus Downstream . signaling pathway:PLigandmAb small molecule TKIEGFR as therapeutic target in CRC MAPK, ras/ raf, c-myc, . cell cycle: G1 S phase, 75tyrosine kinase doma

35、inN-terminC225 (cetuximab)C225 (cetuximab) 是针对EGFR的 IgG1 单抗与EGFR结合，阻断信号传导、抑制增殖、抗血管生成和转移、刺激凋亡和分化主要毒性是粉刺样皮疹，主要在治疗，不影响治疗的继续76C225 (cetuximab)C225 (cetuximaC225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRC* 40% of pts received ErbituxTM as a 3rd or higher line treatment77C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRC* 40%Saltz et al 2001 Proc Am Soc C

36、lin Oncol 20: Abstract 7 C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRC78Saltz et al 2001 Proc Am Soc CC225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRCSaltz et al 2001 Proc Am Soc Clin Oncol 20: Abstract 7 79C225单药二线治疗CPT-11耐药的mCRCSaltz eErbitux plus irinotecan in irinotecan-refractory mCRC randomized BOND* studyCunningham, Van Cutsem et al 2003

37、Proc Am Soc Clin Oncol 22: Abstract 1012* Bowel Oncology with cetuximab aNtiboDyRandomization Irinotecan + ErbituxTMn = 218ErbituxTMn = 111Patients with EGFR expressing mCRC failing onor within 3 mths of irinotecan-based therapyPDIrinotecan+ ErbituxTMn = 5480Erbitux plus irinotecan in irEfficacy of

38、cetuximab in EGFR positive irinotecan resistant CRC60% of pts in BOND trial had prior treatment with irinotecan and oxaliplatin * Significant differences81Efficacy of cetuximab in EGFR C225 + CPT-11 + 5-FU/FA一线治疗82C225 + CPT-11 + 5-FU/FA一线治疗82C225 + FOLFOX4一线治疗62例病人，84%EGFR表达阳性2005ASCO abstr353583C2

39、25 + FOLFOX4一线治疗62例病人，84%EGFAvastin (bevacizumab)Avastin (bevacizumab) 是针对VEGF的 单抗与VEGF结合，抑制血管生成84Avastin (bevacizumab)Avastin FU/LV/Placebo FU/LV/Avastin P-ValueRandomized 105 104Median survival(m0s) 12.9 16.6 0.159PFS(mos) 5.5 9.2 0.0002ORR(CR+PR) 15% 26% 0.0552Duration of response 6.8 9.2 0.1184GI perforations 0 2%Any thromboembolism 18.3% 18.0%Grade 3 proteinuria 0 1.0%Grade 3 hypertension 2.9% 16.0% Kabbinavar.J et al ASCO 2004 Avastin in first-line CRC in subjects who are not suitable candidates for first-line CPT-1185精品课件 Irinotec