华法林治疗指南

1、华法林治疗指南一、药理学华法林药理学比较复杂，治疗窗很窄，即使 很小的剂量-反应变化也可能导致血栓或出血。但其 疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正 确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为困扰临 床医生的难题。作用机制（一）? 华法林通过抑制维生素 K 环氧化物还原酶，阻止维生素 K 还原形式 KH2 的形成。? KH2通过对维生素K依赖性凝血因子II、讪、氐、X氨基末端谷氨酸残基 的Y羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速 凝血过程。作?用除此机之外制香豆（素类二药物）尚能抑制抗凝蛋白调制素 C 和 S 的羧化作用。? 香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素 K

2、1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物还原酶通过旁路起作用。应用大剂量的维生素K1治疗（通常5mg）,通过启动维生素K环氧化物还原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。药代动力学? 华法林是等量消旋酸异构体 R 和 S 的混合物。?胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度 达高峰。?消旋酸的华法林半衰期为 36-42小时，与血浆蛋白（主要是白 蛋白）结合，在肝脏中储积。?华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用； 主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。影响药效的因素遗传因素?编码细胞色素P

3、450的基因突变?肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高?肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时高I三1=1出血并发症有关。影响药效的因素药物的相互影响（一）?消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。?催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。?雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。?保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林 异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因 此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。?与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长 PT。?胺碘

4、酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。影响药效的因素药物的相互影响（一）?有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝 血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每 天15g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。? 阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华 法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作 用时间长。? 红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。?食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用, 机制可能与肠道正常菌落清除有关。影响药效的因素饮食?接受华法林长期

5、治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。 维生素K主要来自植物中的叶绿酿，叶绿酿在植物中广泛存在， 它能通过华法林非敏感途径生成KH2,抵消华法林的抗凝作用。?富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻 类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜 44mg、白菜32mg、菜花30mg、豌豆28mg、胡萝卜08mg、番茄06mg、马铃薯016mg、猪肝08mg、蛋08mg。影响药效的因素疾病状态?肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。?发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。?发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。I三1=1? 腹泻、呕吐可

6、影响药物吸收 。抗血栓作用?华法林的抗栓作用主要来自于血浆凝血酶原降低 抗栓作用中凝血酶原和凝血因子X减少比因子W、 庄减少更重要。?凝血酶原体内半衰期较长为 60-72小时，而维生 素K依赖凝血因子体内半衰期为6-24小时，因此华法林的抗栓作用发生在治疗后 6天，而抗凝作用 发生在治疗后两天。多数专家建议用凝血酶原浓度降低来反映华法林的抗栓疗效，此外也可用凝血酶原抗原水平、PT 值监测抗栓疗效。其中凝血酶原抗原水平比PT值 更能准确反映抗栓活性。华法林起始剂量5mg与 10mg凝血酶原降低率相似，因此华法林的维持量（每天5mg）比负荷量更合理。 二、口服抗凝治疗策略 抗凝强度监测1、PT是抗

7、凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K 依赖凝血因子（II、W、X ）的减少，但不够精确。2、INR标准模型在1982年被采用，计算公式为INR= （PT/平均正常 PT） isiISI 为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）ISI 为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）INR 监测存在的一些问题?INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值 越高，INR测定的变异系数越大。?不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测 定和矫正凝血活酶的ISI （Local ISI），以进一步减少误差。?INR 系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（ INR 是规律的抗凝治疗6周后

8、根据ISI计算所得出）。剂量与监测 （一）?华法林剂量分为起始量和维持量。理论上华法林起始剂量平均为每天5mg，治疗4-5天后INRM2.0。? 对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量应 4时出血危险性增加,5 时危险性急剧增加。? 以下三种方法可降低 INR：停用华法林治疗 使用维生素K1输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。高 INR 治疗策略 （二）? 停用华法林 INR 可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素 K1， INR 将在 24小时内降到正常。?高剂量的维生素K1 （如：10mg）可过度降低INR,并在一

9、周内引起华法 林抵抗。?静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量 可避免这一少见而严重的并发症。?维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。?与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维生素K1能有效降低华法林引起的高INR，INR在4-10之间时，口服2001m年维生素国.心足胸|内科医生协会（ACCP）对降低高INR的建议（一）? (l)INR 9但临床上无明显出血，可口服维生素K1 (3-5mg),INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用；?有严重出血或华法林过量(INR20)时，可根据情况应用维 生素K1 (10 mg),新鲜血浆和

10、凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。 每12小时可重复给予维生素K1；?出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩 物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1 (10 mg),必要时重复使用。出血问题主要的并发症出血问题主要的并发症? 危险程度和抗凝强度有关。?其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、 损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子 合成的药物。? 严重出血和高龄(65 岁)、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血 等危险因素有关。75岁以上者剂量需减少 1mg/d。?INR3.0 时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。?需要应用华法

11、林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0-25。房?多数病人术前4-5天停用华法林，使手术时INR 降到正常（1.2），术前2-3天无抗凝剂保护（华 法林空白期）。口服维生素K1（2.5mg），华发 林空白期可减少到 2天。?术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。换瓣者低分子量肝素疗效不确切，美肝素治疗。换瓣者低分子量肝素疗效不确切，美Lovenox 预防血栓）根据血栓危险程度可选用以下治疗方法? 口腔手术，可用氨甲环酸或氨基己酸漱口，而不需停用抗凝治疗 。?栓塞低危病人（如房颤），可将华法林于术前4-5天

12、减量，使INR接近正 常（1.3-1.5）。术后重新使用维持剂量的华法林。必要时可加用低剂量的 肝素（5000U）或低分子量肝素皮下注射。?栓塞中危病人，术前肝素的预防剂量为5000U（或低分子量肝素3000U） 每12小时皮下注射。术后12小时联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝 素和华法林4-5天，直到INR达到目标范围。如病人术后出血危险性高， 可在术后24小时或更长时间给予肝素或低分子量肝素。? 栓塞高危病人，低剂量的肝素和低分子量肝素对高危病人不能提供有效的 保护，应给予肝素15000U或低分子量肝素100U/kg每12小时皮下注射， 术前24小时停用。也可将病人收入院静注足量的肝素（

13、1300U/h）并于术 前5小时停用。术后12小时可联合应用预防剂量的肝素或低分子量肝素和 妊华娠的抗凝治疗范围（一）? 华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病 少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出 血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可 能避免使用华发林。?肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预 防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华发林引起的胚胎病后果 更严重。FDA禁止换瓣的妊娠妇女应用低分子肝素Lovenox治 疗。妊娠的抗凝治疗 (二)?换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：全程应用肝素或低分子量肝素治疗；

14、(2)全程应用华法林，仅在妊娠38周临近分娩时改用肝素或低分子量肝 素；前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊38周用华法林， 妊 38 周后改用肝素或低分子量肝素。?肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量。肝素35000U bid ih，每周至 少监测两次。第7个月后肝素结合蛋白增加，肝素需要量也增加。低分子量肝素每天为100抗-XaU/kg,使抗-Xa水平维持在05-10U/ml。分娩 非前出12血小时副停药作，产用后联合应用肝素和华法林 4-5天。?非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。?发生于治疗的 3-8 天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与

15、蛋白质C、蛋白质S 缺乏有关。?从低剂量(2mg/d)应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素， 并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质C在 凝血因子II、区、X减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。三、口服抗凝治疗的临床应用1、静脉血栓栓塞? 口服抗凝治疗使INR维持在2.0-3.0,可有效预 防髋外科手术和妇产科术后的静脉血栓。?极低固定剂量的华法林(1mg/d, INR1.5)可预防导管术后锁骨下静脉血栓， Levine 和其同事报道这一剂量的华发林也能预防4期乳腺癌化疗后in栓形成。in栓形成。2、深部静脉血栓和肺栓塞(一)?抗凝治疗最佳时程受出血危险性和静脉血栓复发率的影响。?

16、口服抗凝治疗每年严重出血危险性为 3%，死亡率为0.6%， 年血栓复发率为 12%，死亡率为 5%-7%，肺栓塞病人死亡率 更高。?停药后血栓复发危险取决于病因，特发性血栓或血栓危险因素持 续存在可长期抗凝。抗凝治疗 3个月，特发性近段血栓复发率为 10%-27%； 治疗6个月复发率可降到 7%。?中强度抗凝治疗(INR2.0-30)和更高强度抗凝治疗(INR30-4.5)疗效相似，且前者出血危险性低。2、深部静脉血栓和肺栓塞(二)抗凝疗程可参考以下原则：近段复发性血栓应比远段孤立性血栓抗凝时间长；(2)近段深静脉血栓抗凝治疗应M3个月，原因不明或病因不能去除者应M6个月；以下病人应考虑长期治

17、疗:发作1次的特发性近段静脉 血栓，血栓并发恶性肿瘤，纯合型第V因子Leiden基因型静脉 血栓，抗磷脂抗体综合征，抗凝血酶皿、蛋白质C、S缺乏，实验室检查有血栓形成倾向者。3、缺血性冠脉事件一级预防血栓预防实验评价了 45-69岁5499病人口服华法林(平均剂量是41mg/d, INR13-18)和阿司匹林(75mg/d)后，首次患心肌梗死的 危险性。?华法林和阿司匹林联合治疗组冠脉事件相对危险度年发生率减少 34%(P=0006)；华法林和阿司匹林单独治疗组相对危险度年发生率分别减少 22%和 23%，二者疗效相似。?联合治疗虽更有效，但出血性中风危险性明显增加。华法林需INR监测, 潜在

18、出血危险性高，因此高危病人的一级预防，低剂量的华法林并不优于阿 司匹林。4?在另急实验中联肌梗死量的华法林和阿司匹林无明显疗效。? 关于急性心肌缺血的多个研究结果表明:高强度抗凝治疗(INR30-4.0)比阿司匹林有效，但出血增多；阿司匹林和中等强度华法林 (INR20-3)联合治疗比阿司匹林单 独治疗有效，但出血危险性增加；阿司匹林和中等强度华法林 (INR20-3)联合治疗和高强度华发 林一样有效，出血危险性相似；尚无证据证明中等强度华法林(INR20-30)在预防猝死和再梗方面比阿司匹林有效；没证据显示阿司匹林和低强度华法林(INRV20)联合治疗比阿司匹林单4、匹林单4、性增加。因此长

19、期治疗方案包括:阿司匹林单独治疗；阿司匹林+中等强度华法林治疗高强度华法林单独治疗。后两种方案比阿司匹林单独治疗更有效但出血危险性增加，且使用不方便。急性心肌缺血长期抗凝治疗的另一种方 案 是阿司匹林加氯吡格雷。5、心脏瓣膜置换术?欧洲心脏病学会颁布的指南建议抗凝强度应和栓塞危险程度成 正比。栓塞危险程度与植入心脏瓣膜类型有关。第一代的瓣膜建 议 INR 应维持在 3.0-4.5；第二代二尖瓣机械瓣 INR 应在3.0-35；第二代主动脉瓣机械瓣INR应在2.5-30。?美国心胸内科医生协会2001指南,ACC和AHA建议大多数换 瓣的病人INR应维持在2.5-35；生物瓣和二叶式主动脉机械瓣

20、低危病人INR可在2.0-30。6、房颤（一）? 五个抗凝治疗预防非瓣膜性房颤缺血性脑卒中的研究显示，抗凝 治疗使脑卒中的危险性下降 69%，其中华法林使脑卒中的危险性下降80%。? 大出血和颅内出血华法林组和对照组差别不大，小出血华法林组 发生率偏高为 3%。? 阿司匹林 75mg/d 不能明显减少血栓形成, 阿司匹林325mg/d能使年轻病人脑卒中年危险度下降44%。i6、房颤（二）i? 华法林和阿司匹林对预防非瓣膜性房颤体循环栓塞有效。?华法林比阿司匹林有效但出血危险性高。?随机研究表明华法林使高危房颤病人（每年中风率6%）中风 绝对危险度降低更明显，而对低危险病人绝对危险度降低有限。?

21、 INR维持在2-3时高危病人获益最大（十五攻关项目房颤脑卒中预防试验 ）。? 高危房颤病人有以下特征：中风或血栓前状态；年龄65 岁；高血压；糖尿病；冠状动脉疾病；超声示中重度左室功能不全。ACCP 推荐的口服抗凝药物 适应症及相应的INR范围7、其它口服抗凝治疗指征1、瓣膜病引起的房颤2、窦性心率的二尖瓣狭窄3、一次或多次发生体循环栓塞半个世纪以来华法林的第一个替代品ximelagatran （西米拉坦）? 口服直接凝血酶抑制剂；剂量固定，无须监测；用药起效快，停 药失效迅速 ；没有严重的药物食物相互作用。? 降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险 （ESTEEM ）； 预防静脉血栓栓塞

22、（THRIVE ）；降低房颤患者发生缺血性卒中 和其他体循环栓塞事件的危险 （SPORTIF V）。?一过性肝酶升高；出血。?凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关尚需长期临床试验的观察。病态窦房结综合征本词条由好大夫在线特约专家提供专业内容并参与编辑 温丹（主治医师） 北京安贞医院心内科白融 （副主任医师 ） 北京安贞医院心内科董建增 （主任医师 ） 北京安贞医院心内科 百科名片 病态窦房结综合征（sick sinus syndrome，SSS）,简称病窦综合征。是由于窦房结及其周围组 织病变和功能减退而引起窦房结起搏和（或）窦房结-心房（窦房）传导障碍，从

23、而产生多 种心律失常和多种临床症状的综合病征。病因症状治疗检查诊断病窦综合征的常见病因包括冠心并窦房结退行性变、心肌并代谢性疾并结缔组织并外伤、肿瘤及家 族性遗传性疾病等，均可损害窦房结，导致窦房结起搏与窦房传导功能障碍。查看详情目录病因临床表现心电图检杳心电生理检杳阿托品负荷试验 运动试验诊断治疗1.病因治疗2.药物治疗3.植入永久人工起搏器展开病因临床表现 心电图检查心电生理检杳阿托品负荷试验运动试验诊断治疗病因治疗药物治疗植入永久人工起搏器展开病因编辑本段病窦综合征的常见病因包括冠心病、窦房结退行性变、心肌病、代谢性疾病、结缔组织病、 外伤、肿瘤及家族性遗传性疾病等，均可损害窦房结，导致窦房结起搏与窦房传导功能障碍1临床表现编辑本段患者可出现与心动过缓有关的心、脑、肾等重要脏器供血不足的症状，轻者表现为发作性头 晕、黑蒙、乏力等，严重者可发生晕厥。如有心动过速发作，则可出现心悸、心绞痛等症状。 患者可在不同时间出现一种以上的心律失常，包括：窦性心动过缓、窦性停搏、窦房阻滞、 阵发性房性快速性心律失常等2心电图检查编辑本段可出现：持续而显著的窦性心动过缓（50次/分以下），且并非由于药物或其他外源因素引起；窦性停搏和（或）窦房传导阻滞；窦房传导阻滞与房室传导阻滞同时并存；心动过缓-心动过速综合征，这