氯霉素的研究发展

1、氯霉素的的研究发发展氯霉素的的简介氯霉霉素（cchloorammpheeniccol，chlloroomyccetiin）是是由 HYPERLINK /view/17639.htm 委内内瑞拉链链霉菌产产生的 HYPERLINK /view/1325.htm 抗抗生素。 化学学中文名名称：DD-苏式式-(-)-NN-(羟羟基甲基基)-羟基基-对硝硝基苯乙乙基-2,22-二氯氯乙酰胺胺 命名名：（11R,22S）-N-(羟基甲甲基)-羟羟基-对对硝基苯苯乙基-2,2-二二氯乙酰酰胺 化学学英文名名称：22,2-Dicchlooro-N-2-hhydrroxyy-1-(hyydrooxymmeth

2、hyl)-2-(4-nittropphennyl)ethhylaceetammidee1氯霉素的的 HYPERLINK /view/2295205.htm 化学结结构含有有对硝基基苯基、丙二醇醇与二氯氯乙酰胺胺三个部部分，分分子中还还含有氯氯。其 HYPERLINK /view/1204587.htm 抗抗菌活性性主要与与丙二醇醇有关。 性状白色色针状或或微带黄黄绿色的的针状、长片状状结晶或或结晶性性粉末；味苦。在甲醇醇、 HYPERLINK /view/3010.htm 乙醇醇、丙酮酮、丙二二醇中易易溶。在在干燥时时稳定，在弱酸酸性和中中性溶液液中较 HYPERLINK /view/8939

3、9.htm 安安定，煮煮沸也不不见分解解，遇碱碱类易失失效。 生化作用用 HYPERLINK /view/162693.htm 氯霉素类类抗生素素可作用用于 HYPERLINK /view/19168.htm 细菌菌核糖核核蛋白体体的500S亚基基，而阻阻挠 HYPERLINK /view/15472.htm 蛋白白质的合合成，属属抑菌性性 HYPERLINK /view/869534.htm 广谱抗抗生素。 细菌菌 HYPERLINK /view/3687.htm 细胞的770S HYPERLINK /view/32253.htm 核核糖体是是合成蛋蛋白质的的主要细细胞成分分，它包包括500

4、S和330S两两个亚基基。氯霉霉素通过过可逆地地与 50S亚亚基结合合,阻断断转肽酰酰酶的作作用，干干扰带有有氨基酸酸的胺基基酰-ttRNAA终端与与50SS亚基结结合，从从而使新新 HYPERLINK /view/473692.htm 肽链的形形成受阻阻，抑制制 HYPERLINK /view/1945127.htm 蛋白质质合成。由于氯氯霉素还还可与人人体 HYPERLINK /view/19423.htm 线粒粒体的770S结结合,因因而也可可抑制人人体线粒粒体的 HYPERLINK /view/456773.htm 蛋蛋白合成成，对人人体产生生 HYPERLINK /view/8436

5、1.htm 毒性。因因为氯霉霉素对770S核核糖体的的结合是是可逆的的，故被被认为是是抑菌性性抗生素素，但在在高药物物浓度时时对某些些细菌亦亦可产生生杀菌作作用，对对 HYPERLINK /view/304432.htm 流感杆杆菌甚至至在较低低浓度时时即可产产生杀菌菌作用。 氯霉霉素对革革兰阳性性、阴性性细菌均均有抑制制作用，且对后后者的作作用较强强。其中中对 HYPERLINK /view/1937326.htm 伤寒寒杆菌、流感杆杆菌、副副流感杆杆菌和 HYPERLINK /view/214958.htm 百百日咳杆杆菌的作作用比其其他抗生生素强，对 HYPERLINK /view/14

6、0.htm 立克克次体感感染如 HYPERLINK /view/204346.htm 斑斑疹伤寒寒也有效效，但对对革兰阳阳性球菌菌的作用用不及青青霉素和和 HYPERLINK /view/84069.htm 四环素素。 HYPERLINK /view/1514693.htm 抗菌作用用机制是是与 HYPERLINK /view/331558.htm 核蛋蛋白体550S亚亚基结合合，抑制制肽酰基基转移酶酶，从而而抑制蛋蛋白质合合成。 各种种细菌都都能对氯氯霉素发发生 HYPERLINK /view/84390.htm 耐药药性，其其中以 HYPERLINK /view/29729.htm 大大肠

7、杆菌菌、痢疾疾杆菌、 HYPERLINK /view/104738.htm 变形杆杆菌等较较为多见见，伤寒寒杆菌及及 HYPERLINK /view/200213.htm 葡萄球球菌较少少见。细细菌对氯氯霉素产产生耐药药性比较较慢，可可能是通通过基因因的逐步步突变而而产生的的，但可可自动消消失。细细菌也可可以通过过 HYPERLINK /view/669423.htm R因子子的转移移而获得得耐药性性，获得得R因子子的 HYPERLINK /view/2212588.htm 细菌菌能产生生氯霉素素乙酰转转移酶（aceetylltraansfferaase）使氯霉霉素灭活活。 作用机制制氯霉霉素

8、自 HYPERLINK /view/3172908.htm 肠肠道上部部吸收，一次口口服1.0g后后2小时时左右血血中药物物浓度可可达到峰峰值（约约1013mmg/LL）。血血浆 t1/22平均为为2.55小时，688小时后后仍然维维持有效效 HYPERLINK /view/457371.htm 血药浓浓度。氯氯霉素广广泛分布布于各组组织和 HYPERLINK /view/267154.htm 体体液中，脑脊液液中的浓浓度较其其他抗生生素为高高。氯霉霉素的溶溶解和吸吸收均与与制剂的的颗粒大大小及晶晶型有关关。肌内内注射吸吸收较慢慢，血浓浓度较低低，仅为为口服同同 HYPERLINK /view

9、/544158.htm 剂量的550%70%，但维维持时间间较长。注射用用氯霉素素为 HYPERLINK /view/4580636.htm 琥珀珀酸钠盐盐，水中中溶解度度大，在在组织内内水解产产生氯霉霉素。 氯霉霉素在体体内代谢谢大部分分是与 HYPERLINK /view/5119.htm 葡葡萄糖醛醛酸相结结合，其其原形药药及代谢谢物迅速速经尿排排出，口口服量55%115%的的有效原原形药经经 HYPERLINK /view/679348.htm 肾小球球过滤而而排入尿尿中，并并能达到到有效抗抗菌浓度度，可用用于治疗疗 HYPERLINK /view/125033.htm 泌尿系系统感染

10、染。 HYPERLINK /view/230845.htm 肾功能能不良者者使用时时应减量量。 HYPERLINK /view/56229.htm 编辑本段段药理性性能为广广谱抑菌菌剂。通通过脂溶溶性可弥弥散进入入细菌细细胞内，主要作作用于细细菌700s核糖糖体的550s亚亚基，抑抑制转肽肽 酶，使肽肽链的增增长受阻阻，抑制制了肽链链的形成成，从而而阻止蛋蛋白质的的合成。高浓度度时或对对本品高高度敏感感的细菌菌也呈杀杀菌作用用。 氯霉霉素一般般对革兰兰氏阴性性菌作用用较 HYPERLINK /view/154864.htm 革兰兰氏阳性性菌强。敏感菌菌有 HYPERLINK /view/126

11、980.htm 肠杆杆菌科细细菌（如如大肠杆杆菌、产产气肠杆杆菌、 HYPERLINK /view/669417.htm 克克雷伯氏氏菌、沙沙门氏菌菌等）及及 HYPERLINK /view/668816.htm 炭疽杆杆菌、肺肺炎球菌菌、 HYPERLINK /view/426172.htm 链球球菌、李李斯特氏氏菌、葡葡萄球菌菌等。 HYPERLINK /view/234.htm 衣衣原体、钩端螺螺旋体、立克次次体也对对本品敏敏感。本本品对 HYPERLINK /view/462.htm 厌厌氧菌如如破伤风风梭菌、产气荚荚膜杆菌菌、 HYPERLINK /view/35926.htm 放线

12、线菌及乳乳酸杆菌菌、梭杆杆菌等也也有相当当作用。但对 HYPERLINK /view/277687.htm 绿绿脓杆菌菌、结核核杆菌、病毒、 HYPERLINK /view/38703.htm 真菌等均均无效。 细菌菌对氯霉霉素有发发展缓慢慢的耐药药性，主主要产生生乙酰转转移酶。通过 HYPERLINK /view/20005.htm 质质粒传递递而获得得。某些些细菌的的一些菌菌株（绿绿脓杆菌菌、变形形杆菌、克 HYPERLINK /view/451002.htm 雷伯伯菌等）也因改改变了细细菌胞壁壁通透性性,使氯氯霉素不不能进入入菌体而而耐药。 HYPERLINK /view/56229.h

13、tm 编辑本段段临床应应用氯霉霉素曾广广泛用于于治疗各各种敏感感菌感染染，后因因对 HYPERLINK /view/4234413.htm 造血血系统有有严重不不良反应应，故对对其临床床应用现现已做出出严 格控制。可用于于有特效效作用的的 HYPERLINK /view/19077.htm 伤寒、副副伤寒和和立克次次体病等等及敏感感菌所致致的严重重感染。氯霉素素在 HYPERLINK /view/65372.htm 脑脊脊液中浓浓度较高高，也常常用于治治疗其他他药物疗疗效较差差的 HYPERLINK /view/117577.htm 脑膜膜炎患者者。必要要时可用用 HYPERLINK /vie

14、w/994931.htm 静脉滴滴注给药药。由于于氯霉素素可引起起严重的的毒副作作用，故故临床仅仅用于敏敏感伤寒寒菌株引引起的伤伤寒感染染、流感感杆菌感感染、重重症脆弱弱拟杆菌菌感染、 HYPERLINK /view/561389.htm 脑脓肿肿、肺炎炎链球菌菌或 HYPERLINK /view/426120.htm 脑膜膜炎球菌菌性脑膜膜炎同时时对 HYPERLINK /view/1127224.htm 青霉霉素过敏敏的患者者。应用用时疗程程避免过过长，既既往有药药物引起起血液学学异常病病史的病病人应禁禁用。所所有应用用氯霉素素治疗的的病人在在开始治治疗时必必须检查查 HYPERLINK

15、/view/9572.htm 白细胞胞、网织织细胞与与 HYPERLINK /view/520.htm 血小板板，并每每344天复查查一次，若出现现 HYPERLINK /view/1161175.htm 白细胞胞减少应应立即停停药。婴婴幼儿应应用氯霉霉素应十十分谨慎慎，除非非无其他他药物替替代而必必须使用用时方考考虑，有有条件时时可进行行血药浓浓度监测测。 HYPERLINK /view/431392.htm 甲砜霉素素与氯霉霉素是同同一类抗抗生素，仅是氯氯霉素苯苯环上的的 HYPERLINK /view/260510.htm 硝基为一一甲砜基基所取代代，其 HYPERLINK /view/

16、457358.htm 抗抗菌谱与与氯霉素素相似。甲砜霉霉素主要要从 HYPERLINK /view/66040.htm 肾脏脏排泄,尿中活活性浓度度较氯霉霉素高,故肾功功能不良良时需减减小剂量量。虽然然也有 HYPERLINK /view/1260533.htm 血血液系统统毒性，但均为为可逆性性变化，不出现现 HYPERLINK /view/41684.htm 再生障障碍性贫贫血。有有的国家家认为其其疗效优优于氯霉霉素，但但 HYPERLINK /view/61891.htm 中国认为为疗效并并不优于于氯霉素素。 不良反应应主要要不良反反应是抑抑制 HYPERLINK /view/9186.

17、htm 骨髓髓造血机机能。症症状有二二：一为为可逆的的各类 HYPERLINK /view/84063.htm 血血细胞减减少，其其中 HYPERLINK /view/1030456.htm 粒细细胞首先先下降，这一反反应与剂剂量和疗疗程有关关。一旦旦发现，应及时时停药，可以恢恢复；二二是不可可逆的再再生障碍碍性贫血血，虽然然少见，但死亡亡率高。此反应应属于 HYPERLINK /view/18989.htm 变变态反应应与剂量量疗程无无直接关关系。可可能与氯氯霉素抑抑制骨髓髓 HYPERLINK /view/3847770.htm 造血细细胞内线线粒体中中的与细细菌相同同的700S核蛋蛋白体

18、有有关。为为了防止止造血系系统的 HYPERLINK /view/1009912.htm 毒毒性反应应，应避避免滥用用，应用用时应勤勤查 HYPERLINK /view/230.htm 血象象，氯霉霉素也可可产生 HYPERLINK /view/1204595.htm 胃胃肠道反反应和二二重感染染。此外外，少数数患者可可出现 HYPERLINK /view/771316.htm 皮皮疹及血血管神经经性水肿肿等 HYPERLINK /view/9436.htm 过敏敏反应，但都比比较轻微微。新生生儿与 HYPERLINK /view/107542.htm 早早产儿剂剂量过大大可发生生循环衰衰竭（

19、 HYPERLINK /view/1044778.htm 灰灰婴综合合征），这是由由于他们们的肝发发育不全全，排泄泄能力差差，使氯氯霉素的的代谢、解毒过过程受限限制，导导致药物物在体内内蓄积。因此，早产儿儿及出生生两周以以下新生生儿应避避免使用用。 注注意事项项 包括括有氯霉霉素、甲甲砜霉素素及 HYPERLINK /view/428641.htm 无味味氯霉素素等。氯氯霉素为为广谱抗抗生素，由于其其对血液液系统的的毒性较较大，故故已较少少用。外外用其滴滴眼剂防防治眼部部感染。注意：主要不不良反应应有粒细细胞及 HYPERLINK /view/171845.htm 血血小板减减少、再再生障碍碍

20、性贫血血等。久久用可致致视神经经炎 、 HYPERLINK /view/42784.htm 共济失失调及二二重感染染等。有有时有 HYPERLINK /view/105996.htm 消消化道反反应。新新生儿可可致 HYPERLINK /view/2923317.htm 灰婴婴综合症症，故禁禁用。精精神病人人可致严严重反应应，故禁禁用。肌肌注易致致严重反反应。甲甲砜霉素素抗菌谱谱与氯霉霉素相似似，且不不会出现现再生障障碍性贫贫血。但但是肾功功能不良良时需减减小剂量量。儿童童可服用用无味氯氯霉素。 HYPERLINK /view/56229.htm 编辑本段段药物相相互作用用配伍伍注意：本品注注

21、射剂，遇强 HYPERLINK /view/771396.htm 碱碱性及强强酸性 HYPERLINK /view/57905.htm 溶溶液，易易被破坏坏失效。 （1） HYPERLINK /view/524587.htm 大大环内酯酯类和林林可霉素素类抗生生素的抗抗菌作用用机理与与氯霉素素相似，可替代代或阻止止氯霉素素与细菌菌核糖体体的500s亚基基相结合合，故两两者同用用可发生生拮抗而而不宜联联合应用用。 （22）氯霉霉素是抑抑制细菌菌蛋白质质合成的的抑菌剂剂，对青青霉素类类 HYPERLINK /view/37680.htm 杀菌剂剂的杀菌菌效果有有干扰作作用。应应避免两两类药物物同用

22、。 （33）氯霉霉素能拮拮抗 HYPERLINK /view/145647.htm 维生生素B66,使机机体对BB6的需需要量增增加，亦亦能拮抗抗 HYPERLINK /view/71243.htm 维生素素B122的造血血作用。 （44）氯霉霉素对 HYPERLINK /view/38463.htm 肝肝脏微粒粒体的 HYPERLINK /view/2113308.htm 药药物代谢谢酶有抑抑制作用用，能影影响其他他药物的的药效，如显著著延长动动物的戊戊巴比妥妥钠麻醉醉时间等等。 （5）本本品与某某些抑制制骨髓的的药物如如 HYPERLINK /view/116674.htm 秋水仙仙碱、

23、HYPERLINK /view/579091.htm 保泰松松和青霉霉胺等同同用，可可增加毒毒性。制备从氯霉素素的化学学结构看看，它的的基本骨骨架是苯苯基丙烷烷，功能能基除苯苯环上的的硝基外外，C1及cc3上上各有一一个经基基，c2上有有一个二二氯乙酰酰胺基。基本骨骨架的构构成可以以有多种种组合方方式，但但综合各各方面因因素考虑虑主要有有下面两两种：具有苯甲甲基结构构的起始始原料，可以是是苯甲醛醛或对硝硝基苯甲甲醛；而而具有苯苯乙基结结构的，则可以以是苯乙乙酮，对对硝基苯苯乙酮，苯乙烯烯，对硝硝基苯乙乙烯等化化合物。因为氯氯霉素 (1)有两个个手性碳碳原于，若合成成方法不不当，可可能产生生等量

24、的的4个立立体异构构体。因因此，从从上述原原料出发发增加22个或11个碳原原子构成成基本骨骨架和引引入所需需官能团团时，都都必须考考虑立体体构型问问题。首首先要选选择合适适的方法法，使产产物为所所需的一一对苏型型异构体体，然后后对消旋旋体的拆拆分顺序序和拆分分方法进进行研究究。采用用不对称称合成的的方法立立体定向向地合成成所需的的单一光光学异构构体是今今后研究究的方向向。 要解决决氯霉素(1)立立体构型型问题，应注意意以下几几点： (1)采用刚刚性结构构的原料料或中间间体 具有指指定空间间构型的的刚体结结构化合合物进行行反应时时，不易易产生差差向异构构体。如如使用反反式溴溴代苯乙乙烯或反反式桂

25、皮皮醇为原原料合成成氯霉素素时，产产物为符符合要求求的苏型型。 (2)利用空空间位阻阻效应 如甘甘氨酸勺勺1分子子对硝基基苯甲醛醛反应生生成Scchifff碱，后者再再进行反反应时，由于立立体位阻阻的影响响，产物物主要是是苏型异异构体。 (3)使用具具有立体体选择性性的试剂剂 应应用异丙丙醇铝为还还原剂使使氯霉素中中间体碳碳基还原原时，生生成物中中苏型异异构体占占优势；用钠硼硼氢还原时时，则无无立体选选择性。 下面分分别按照照上述22种基本本骨架的的组合方方式，讨讨论氯霉霉素(11)的合合成路线线。2.1以以对硝基基苯甲醛醛为起始始原料的的台成路路线2.1.1对硝硝基苯甲甲醛与甘甘氨酸为为起始

26、原原料的合合成路线线 (1)对硝基基苯甲醛醛与甘氨氨酸缩合合的产物物不仅具具备了氯氯霉素的的苯甲基基结构基基本骨架架，苯环环上的硝硝基，CC1上上的经基基，C2上的的氨基也也都具备备。至于于C33上的经经基，过过羧酸酯酯的还原原得到。合成路路线如下下：这条路线线的特点点是在第第一步两两个分子子的对硝硝基苯甲甲醛与甘甘氨酸缩缩合时，不仅形形成了基基本骨架架，同时时引入了了C1与与C2上上所需的的经基和和氨基，而且利利用一分分子对硝硝基苯甲甲醛与氨氨基生成成Schhifff碱(11455)的空空间位阻阻效应，使另一一分子对对硝基苯苯甲醛的的碳基与与缩合物物的次甲甲基进行行加成时时形成的的2个手手性

27、中心心几乎全全是苏型型结构，经D酒石酸酸拆分得得到单一一异构体体。这条条路线的的优点是是合成步步骤少，所需物物料品种种与设备备少。我我国曾经经用过此此法生产产，由于于合成方方法中存存在的实实际问题题，现在在已经不不再使用用该方法法。此法法的缺点点是缩合时消消耗过量量的对硝硝基苯甲甲醛，若若减少用用量，则则得到的的产物全全是不需需要的赤赤型对映映体，另另外需要要解决还还原剂钙钙硼氢等等原料的来来源问题题。 (2)对对硝基苯苯甲醛与与己醛缩缩合经对对硝基肉肉桂醇的的合成路路线 对硝基基苯甲醛醛与乙醛醛进行经经羟醛缩合合得到对对硝基肉肉桂醛后后，采用用还原剂剂将醛还还原成醇醇然后后从反式式对硝基基肉

28、桂醇醇(1446)出发经经加成、环氧化化、L酒石石酸铵拆拆分等步步骤而得得氯霉素(1)。 本路线线的特点点是使用用符合立立体构型型要求的的反式对对硝基肉肉桂醇为为中间体体，经溴溴水加成成一次引入入2个功功能基(147)，而且最最终产物物为符合合要求的的苏型。这条路路线的合合成步骤骤不多，各步收收率不低低，是一一条有发发展前途途的合成成路线。2.1.2以苯苯甲醛为为起始原原料的合合成路线线苯甲醛与与乙醛反反应后再再经还原原得到肉肉桂醇(11488)，然然后经下下列过程程制得氯氯霉（11411)。这这条路线线的特点点是最后后引入硝硝基这这是由于于缩酮化化物分子子中酮基基空间掩掩蔽效应应的影响响使硝

29、基基利于进进入对位位。这条条路线的的优点是是起始原原料廉价价易得，各步反反应收率率较高，技术条条件要求求不高。缺点是是合成步步骤较多多，产生生大量的的中间体体和副产产物如如无妥善善的综合合利用途途径，必必将增加加生产负负担和巨巨大的环环境污染染，对操操作者和和生产厂厂家而言言，无法法回避的的就是解解决劳动动保护和和“三废废”治理理的问题题。2.2以以乙苯为为起始原原料经对对硝基苯苯乙酮的的合成路路线2.2.1以乙乙苯为原原料的合合成路线线 本法的的缺点是是工艺过过程复杂杂，原料料品种种种类较多多，而且且邻位体体的综合合利用仍仍较困难难。故与与上述路路线相比比并没有有显示多多少优越越性。2.2.

30、2以苯苯乙烯为为起始原原料的合合成路线线 （11）从苯苯乙烯出出发经-羟基基对硝基基苯乙胺胺的合成成路线 在氢氧氧化钠的的甲醇溶溶液中，苯乙烯烯与氯气气反应生生成氯代代甲醚化化物(114118)，经硝化化反应后后，用氨氨处理得得到。-羟基基对硝基基苯乙胺胺(144199)，再再经酰化化、氧化化反应，得到乙乙酰胺基基对硝基基苯乙酮酮(144133)，以以后备步步与对硝硝基苯乙乙酮路线线相同。这条合成成路线的的优点是是原料苯苯乙烯价价廉易得得，合成成路线较较简单且且各步收收率较高高。若硝硝化反应应采用连连续化工工艺，则则收串高高、耗酸酸少、生生产过程程安全。缺点是是胺化一一步收率率不够理理想。 （

31、2）从苯乙乙烯出发发制成卤代代苯乙烯烯经Prrinss反应的的合成路路线烯烃与醛醛(通常常是甲醛醛)在酸酸的催化化下生成成1，33丙二二醇及其其衍生物物的反应应，称为为Priins反反应，反反应的结结果不仅仅在碳链链上增加加一个碳碳原于，而且在在C11及C3上各各引入一一个羧基基。其步步骤如下下： 综上上氯霉素素的合成成中间体体甚多可可根据多多方面的的因素考考虑选择择合适的的路线。2.3对对硝基苯苯乙酮的的生产工工艺原理理及其过过程2.3.1对硝硝基乙苯苯的制备备2.3.1.11工艺原原理 在生产产上，乙乙苯的硝硝化采用用浓硫酸酸与硝酸酸配成的的混酸做做硝化剂剂。在硝化过过程中，当局部部的酸浓

32、浓度偏低低月有过过星的水水存在时时则硝硝基化合合物生成成后即刻刻能转变变为其异异构体亚亚硝酸酪酪，后者者在反应应温度升升高时遇遇水分解解成酚类类。在乙苯硝硝化制备备对硝基基乙苯的的过程中中，还生生成二硝硝基乙苯苯酚，后后者在高高温下能能迅速分分解，如如不事先先除去，在蒸馏馏硝基乙乙苯的末末期就会会发生爆爆炸事故故。由于于二硝基基乙苯酚酚的盐在在水中的的溶解度度不大，故在生生产过程程中必须须注意保保证把它它全部洗洗去。二二硝基乙乙苯酚为为柠檬黄黄色，其其钠盐为为桶黄色色，可根根据产物物颜色的的变化来来确定是是否完全全洗净除除去。2.3.1.22工艺过过程在装有推推进式搅搅拌的不不锈钢混混酸罐内内

33、，先加加入922以上上的硫酸酸，在搅搅拌及冷冷却下，以细流流加人水水，控制制温度在在4045之间。加毕，降温至至35，继续续加入996的的硝酸，温度不不超过440。加毕，冷至220。取样化化验，要要求配制制的混酸酸中，硝硝酸含量量约322，硫硫酸含量量约566。在安全问问题上，需特别别注意以以下几点点：浓浓硝酸是是强氧化化剂，遇遇有纤维维、木块块等立即即将其氧氧化，氧氧化产生生的热量量使硝酸酸激烈分分解引起起爆炸。浓硫酸酸、浓硝硝酸均有有强腐蚀蚀性，应应注意防防护。在配制制混酸以以及进行行硝化反反应时，因有大大量稀释释热或反反应热放放出，故故中途不不得停止止搅拌及及冷却。如发生生停电事事故，应

34、应立即停停止加酸酸。精精馏完毕毕，不得得在高温温下解除除真空放放人空气气，以免免热的残残渣(含含多硝基基化合物物)氧化化爆炸。5.3.1.33反应条条件及影影响因素素(1)温温度对反反应的影影响 作为一一般规律律，温度度升高，反应速速度加快快，这对对反应是是有利的的。但在在乙苯硝硝化反应应中，若若温度过过高会升升成大量量副产物物，严重重时有发发生爆炸炸的可能能性。乙乙苯的硝硝化为激激烈的放放热反应应，温度度控制不不当，会会产生二二硝基化化合物，并有利利于酚类类的生成成c所以以在硝化化过程中中，要有有良好的的搅拌和和冷却，及时把把反应热热除去，以控制制一定的的温度使使反应正正常进行行。(2)配配

35、料比对对反应的的影响 为避避免产牛牛二硝基基乙苯，硝酸的的用量不不能过多多，可接接近理论论量(乙乙苯与硝硝酸的摩摩尔比为为1：11.055)。硫硫酸的脱脱水值(DVSS值)也也不能过过高(控控制在22566，此值值比苯的的硝化的的DVSS值大，但比甲甲苯硝化化的DVVS值小小)。(3)乙乙苯质量量对反应应的影响响 应应严格控控制乙苯苯质量，乙苯的的含量应应高于995，其外观观、水分分等各项项指标应应符合质质量标准准。乙苯苯中若水水分过多多，色泽泽不传，则使硝硝化反府府速度变变慢，而而且产品品中对位位体含量量降低，致使硝硝化收率率下降。2.3.2对硝硝基苯乙乙酮的制制备2.3.2.11工艺原原理

36、由于次甲甲基比甲甲基易被被氧化，因此对对硝其乙乙苯分子子中乙基基在较缓缓和的条条件下氧氧化时，次甲基基转变为为碳基而而生成对对硝基苯苯乙酮(1410)；但是是在激烈烈的条件件下进行行氧化，则生成成对硝基基苯甲酸酸。这两两个反应应并不是是截然分分开的，在对硝硝基乙苯苯氧化过过程中，注意控控制反应应条件，尽力减减少对硝硝基苯甲甲酸的生生成。2.3.2.22工艺过过程将对硝基基乙苯加加入氧化化塔中，加入硬硬脂酸钻钻及乙酸酸锰催化化剂(内内含载体体碳酸钙钙如)，其量量各为对对硝基乙乙苯重量量的十万万分之五五。从塔塔底往塔塔内通进进压缩空空气，使使塔内压压力达00.499MPaa，并调调节尾气气压力使使

37、达29KPPa左右右。逐渐渐升温至至1500以激激发反应应，反应应开始后后，随即即发生连连锁反应应并放热热。这时时适当地地注反应应塔夹层层通水使使反应温温度平稳稳下降，维持在在1355进行行反应。收集反反应生成成的水，并根据据汽水分分离器分分出的冷冷凝水量量判断反反应进行行的程度度。当反反应生成成热量逐逐渐减少少，生成成水的数数量和速速度降到到一定程程度时停停止反应应，稍冷冷，将物物料放出出。反应应物中含含对硝基基苯乙酮酮(144100)、对对硝基苯苯甲酸、未反应应的对硝硝基乙苯苯、微量量过氧化化物以及及其他副副产物等等。在对对硝基苯苯乙酮(1410)未析出出之前，根据反反应物的的含酸量量加入

38、碳碳酸钠溶溶液，使使对硝基基苯甲酸酸转变为为钠盐。然后充充分冷却却，使对对硝基苯苯乙困 (144100)尽量量析出。过滤，洗去对对硝基苯苯甲酸钠钠盐后，干燥，便得对对硝基苯苯乙酮(1410)。对硝硝基苯甲甲酸的钠钠盐溶液液经酸化化处理后后，可得得副产物物对硝基基苯甲酸酸。 分出对对硝基苯苯乙酮后后所得的的油状液液体仍含含有未反反应的对对硝基乙乙苯。用用亚硫酸酸氢钠溶溶液分解解除去过过氧化物物后，进进行减压压蒸馏，回收的的对硝基基乙苯可可再用于于氧化反反应。2.3.2.33反应条条件与影影响因素素 (1)催化剂剂的作用用 大多数数变价金金属的盐盐类及其其氧化物物均有催催化作用用。它们们既能促促进

39、游离离基的生生成，从从而加速对对硝基乙乙苯过氧氧化物的的生成速速度；又又能促进进其的分分解，得得到所需需的产物物。铜盐盐和铁盐盐对过氧氧化物的的分解作作用过于于猛烈以至会会削弱连连锁反应应，故不不宜采用用，且反反应中应应注意防防止微量量铁的混混入。乙乙酸锰的的催化作作用较为为缓和，氧化收收率有明明显提高高，同时时用碳酸酸钙作它它的载体体，可保保护过氧氧化物不不致分解解过速，从而使使反应乎乎稳地持持续下去去。 催化剂剂乙酸锰锰的应用用，使对对硝基苯苯乙酮的的生产有有了很大大改观。但是，随着生生产的发发展，发发现乙酸酸锰也不不是十分分理想的的催化剂剂。主要要问题是是收率不不够高，反应周周期长。目前

40、已已找到更更好的催催化剂硬硬脂酸钻钻。在采采用硬脂脂酸钻催催化时，其最突突出的优优点是反反应温度度比用乙乙酸锰催催化低110，因而有有利于安安全生产产。此外外反应应时间比比以前减减少一半半以上，缩短了了反应周周期；收收率有所所提高，而且催催化剂的的用量仅仅为以前前的l15在在改用空空气氧化化法后，则采用用硬脂酸酸钻与乙乙酸锰碳碳酸钙的的混合催催化剂。 (22)反应应温度 对硝基基乙苯的的催化氧氧化反应应是强烈烈的放热热反应，只要开开始供给给一定的的热就能能激发连连锁反应应的进行行，此时时若不能能及时地地将产生生的热量量移去，则产生生的游离离基越来来越多，温度急急剧上升升，就会会发生爆爆炸事故故

41、。但如如果冷却却过度，又会造造成连锁锁反应中中断，使使反应过过早停止止。因此此，当反反应激发发后，必必须适当当降低反反应温度度，使反反应维持持在既不不过分激激烈而又又能均匀匀出水的的程度。 (3)反应压压力 用空气气作氧化化剂较用用氧气安安全，所所以生产产上采用用空气氧氧化法。根据反反应方程程式可以以看出加加压对反反应应该该有利。实际情情况也是是如此。当用空空气常压压氧化时时，氧的的浓度很很低，反反应进行行的很慢慢，生产产周期长长。增大大空气压压力，提提高了反反应液中中对硝基基苯乙酮酮的含量量，加快快了反应应速度，有利于于反应的的进行。但反应应压力超超过o49MMPa时时，对硝硝基苯乙乙酮的含

42、含量增加加不显著著，故生生产上采采用o49MMPa压压力的空空气氧化化方法。 (4)对硝基基乙苯质质量对氧氧化反应应的影响响如果使用用质量不不好的对对硝基乙乙苯进行行氧化，会使对对硝基苯苯乙酮，所以要要严格控控制对硝硝基乙苯苯的质量量，对不不符合质质量标难难的，应应返工处处理。2.4对对硝基-乙乙酰胺基基-羟基苯苯丙酮的的生产工工艺原理理及其过过程2.4.1对硝硝基-乙酰酰胺基-羟羟基苯丙丙酮的制制备 对对硝基苯苯乙酮与与溴作用用生成对对硝基-乙乙酰胺基基-羟基苯苯丙酮的的反应是是离子型型反应。溴对对对硝基苯苯乙酮烯烯醇式的的双键进进行加成成，再脱脱去lmmol溴溴化氢而而得到所所需产物物。由

43、于此反反应是在在烯醇化化的形式式下进行行的，所所以需要要酮式结结构不断断地向烯烯醇型结结构转变变，溴化化反应的的速度取取决于烯烯醇化的的速度。溴代反反应产生生的溴化化氢是烯烯醇化的的催化剂剂。但由由于开始始反应时时其量尚尚少，只只有经过过一段时时间产生生了足够够的溴化化氢后，反应才才能以稳稳定的速速度进行行。 若局部部溴过多多，则能能产生二二溴化物物，它不不能与六六次甲基基四胺成成盐。故故在下一一步成盐盐反应后后二演化化物仍留留于溶剂剂氯苯中中。在生生产上可可反复套套用溶剂剂氯苯。经研究究发现二二溴化物物在溴化化氢的催催化下能能与对硝硝基苯乙乙酮进行行反应，生成22moll对硝基基-溴代苯苯丙

44、酮。这里生成成的溴又又可参加加到对硝硝基苯乙乙酮的溴溴代反应应中去。因为溴溴化氢是是这个反反应的催催化剂，在溴代代反应期期间，应应保证反反应物中中有一定定浓度的的溴化氢氢。 2工工艺过程程 将对硝硝基苯乙乙酮及氯氯苯(含含水量低低于o2，可反复复套用)加入到到溴代罐罐中，在在搅拌下下先加入入少量的的溴(约约占全量量的23)。当当有大量量溴化氢氢产生且且红棕色色的溴消消失时，表示反反应开始始。保持持反应温温度在226-228，逐渐将将其余的的溴加人人。溴的的用量略略大于理理论量。反应产产生的溴溴化氢用用真空抽抽出，用用水吸收收制成氢氢溴酸回回收。真真空度不不宜过大大，只要要使溴化化氢不从从它处溢

45、溢出便可可。涣滴滴加完毕毕后，继继续反应应1h，然后升升温至335337通压缩缩空气以以尽量排排走反应应液中的的溴化氢氢，否则则影响下下一步成成盐反应应。静置置0.55h后，将澄清清的反应应液送至至下一步步成盐反反应。罐罐底的残残液可用用氯苯洗洗涤，洗洗液可套套用。 3反反应条件件及影响响因素 (1)对硝基基苯乙酮酮溴代反反应时，水分的的存在对对反应大大为不利利，因此此必须严严格控制制溶剂的的水分。 (2)本反应应应避免免与金属属(铁)接触，因为金金属离子子的存在在能引起起芳香环环上的溴溴代反应应。 (3)对硝基基苯乙酮酮的质量量好坏对对溴化反反应的影影响也较较大。对硝基-氨氨基苯乙乙酮盐酸酸

46、盐的制制备1工艺艺原理对硝基-溴溴代苯乙乙酮经DDeleepinne生成成对硝基基-氨基苯苯乙酮盐盐酸盐，这一反反应是定定量进行行的。该该盐在酸酸性下水水解，得得到了伯伯胺的盐盐酸盐伯伯胺的盐盐酸盐。2工艺艺过程 将经脱脱水的氯氯苯或成成盐反应应的母液液加入干干燥的反反应罐内内，在搅搅拌下加加入干燥燥的六次次甲基四四胺(比比理论量量稍过量量)，用用冰盐水水冷至55155，将将除净残残渣的溴溴化液抽抽人，333338反反应1hh然后后测定反反应终点点。对硝硝基-溴代代苯乙酮酮六次甲甲基四胺胺盐无须须过滤，冷却后后即可直直接用于于下一步步水解反反应。将盐酸加加入搪玻玻璃路内内，降温温至79搅拌拌下

47、加入入对硝基基-溴代苯苯乙酮六六次甲基基四胺盐盐，继续续搅拌至至产物转转变为颗颗粒状后后，停止止搅拌，静置，分出氯氯苯。然然后加入入甲醇和和乙醇，搅拌升升温，在在3234宅宅反应44h。33h后开开始测酸酸含量，并使其其保持在在255左右右(确保保反应在在强酸性性下行)。反应应完毕降温，分去酸酸水，加加入常水水洗去酸酸后，加加入温水水分出二二乙醇缩缩甲醛再再加入适适量水搅搅拌冷，至33，离离心分离离，得到到对硝基基-氨基苯苯乙酮盐盐酸盐 分出的氯氯苯用水水洗去酸酸，经干干燥后，循环用用于演化化及成盐盐反应。3反应应条件及及影响因因素 (11)水和和酸对成成盐反应应的影响响水和酸的的存在能能使六

48、次次甲基四四胺分解解生成甲甲醛。 对硝基基溴代苯苯乙酮六六次甲基基四胺盐盐与水发发生Soommeelett反应，对硝基基苯乙酮酮醛，后后者很易易聚合变变成胶状状物。因此溴溴化反应应完毕后后要尽量量徘走反反应液中中的溴化化氢，放放置一定定时间，使氯苯苯中所含含水分沉沉于罐底底，并分分去这部部分氢溴溴酸，而而后才能能进行成成盐反应应。加入入的氯苯苯应严格格控制水水分，所所用的六六次甲基基四胺也也必须事事先干燥燥。(2)酸酸浓度对对水的影影响对硝基溴溴代苯乙乙酮六次次甲基四四胺盐转转变为伯伯胺必须须在强酸酸性下进进行并并保证有有足够的的酸。反反应进行行是否完完全，不不仅与盐盐酸的用用量有关关，而且且

49、与盐酸酸的浓度度有关。此外，反应消消耗盐酸酸，随着着反应的的进行，酸浓度度将下降降，反应应后盐酸酸应保持持在2左右。如果反反应在PPH3.066.5之之间进行行，则伯伯卤烃将将发生SSommmeleet反应应而转变变为醛。因为对对硝基氨氨基苯乙乙酮盐酸酸盐是强强酸弱诚诚盐，在在强酸性性下才稳稳定。若若盐酸浓浓度低于于177时由于溶溶液平衡衡的关系系，一部部分氨基基被游离离出来，然后进进行双分分子缩合合，再与与空气中中的氧接接触，进进一步氧氧化成紫紫红色的的吡嗪化化合物。 因此，对硝基基氨基苯苯乙酮盐盐酸盐不不能由对对硝基溴溴代苯乙乙酮用氨氨直接氨氨解或经经Gabbrieel反应应制得。三、对硝

50、硝基乙酰酰胺基苯苯乙酮的的制备1.工艺艺原理 这是乙乙酸酐作作为酰化化剂对氨氨基进行行乙酰化化的反应应。 如前所所述，游游离的对对硝基氨氨基苯乙乙酮盐酸酸盐很容容易发生生分子间间的脱水水缩合而而生成吡吡嗪类化化合物。但是为为了实现现分子中中氨基的的乙酰化化，必须须将其从从盐酸盐盐状态下下游离出出来。首首先把水水、乙酸酸酐与“氨基物物”盐酸酸盐混悬悬，逐渐渐加入乙乙酸钠。当对硝硝基氨基基苯乙酮酮游离出出来，在在发生双双分子缩缩合反应应之前，立即被被乙酸酐酐所乙酰酰化，生生成对硝硝基乙酰酰胺基苯苯乙酮。因此，本反应应必须严严格遵守守先加乙乙酸酐后后加乙酸酸钠的顺顺序，绝绝对不能能颠倒。在整个个反应

51、过过程中必必须始终终保证有有过量的的乙酸酐酐存在。乙酰化化反应产产生的乙乙酸与加加入的乙乙酸钠形形成了缓缓冲溶液液，也使使反应液液的PHH值保持持稳定，有利于于反应的的进行。2工艺艺过程 往反应应罐中加加入母液液，冷至至033，加加入“水水解物”对硝基基乙酰胺胺基苯乙乙酮开动动搅拌，将结晶晶行碎成成浆状，加入乙乙酸酐，搅拌均均匀后，先慢后后快地加加入388440的的乙酸钠钠溶液。这时温温度逐渐渐上升，加完乙乙酸钠时时温度不不要超过过22，在118222反反应1hh测定反反应终点点。 反应液液冷至110113即即析出结结晶，过过滤，先先用常水水洗涤结结晶，在在以1%1.5%碳碳酸氢钠钠溶液洗洗结

52、晶至至PH 7，避避光保存存。滤液液回收乙乙酸钠。3反应应条件及及影响因因素 根据实实验经验验，反应应液的ppH值控控制在335455之间为为最好。pH值值过低，在酸的的作用下反反应产物物对硝基基乙酰胺胺基苯乙乙酮会进进一步环环合为恶恶唑类化化合物pH值过过高时，则不仅仅游离的的氨基酮酮要变为为吡嗪类类化合物物，而且且乙酰化化物也会会发生双双分子缩缩合生成成吡咯化化合物四、对硝硝基“乙酰酰氨基A经经基苯丙丙酮的制制备工艺原理理在碱催化化剂的作作用下，羰基碳上的的氢原子子以质子子的形式式脱去，生成碳碳负离子子。后者者是强的的亲核试试剂，它它向甲醛醛部分带带正电的的碳基碳碳原子进进攻发生生经醛缩缩

53、合反应应，生成成对硝基基乙对硝基乙乙酰胺基基羟基苯苯丙酮。本反应的的溶剂是是醇水混混合溶剂剂，醇浓浓度维持持在600665为为好。在在这一步步反应中中形成了了第一个个手性中中心，产产物是外外消旋混混合物。2工艺艺过程 将“乙乙酰化物物”(114113)加加水调成成糊状，测pHH值应为为70 将甲醇醇加入反反应罐内内，升温温2833，加入入甲醛溶溶液，随随后加入入“乙酰酰化物”(144133)及碳碳酸氢钠钠，测PPH府为为7.55。反应应放热，温度逐逐渐上升升。此时时可不断断地取反反应液置置于玻璃璃片上，用显微微镜观察察，可以以看到“乙酰化化物”(1413)的针状状结晶不不断减少少而“缩合物物”

54、(114114)的的长方柱柱状结晶晶不断增增多。经经数次观观察，确确认针状状结晶全全部消失失，即为为反应终终点。 反应完完毕，降降温至005，离心心过滤，滤液回回收醇，产物经经洗涤，干燥至至含水量量0.22以下下，可送送至下一一步还原原反应岗岗位.3反应应条件与与影响因因素 (1)酸酸碱度对对反应的的影响 酸碱度度是经醛醛缩合反反应的主主要影响响因素。反应必必须保持持在弱碱碱性条件件下进行行，PHH值在77.5到到8.00之间为为佳。PPH值过过低不发发生反应应。PHH过高则则发生双双缩合的的副反应应，得到到双羟基基化产物物。为避避免上述述副反应应采用用弱碱碳酸酸氢钠作作催化剂剂，同时时甲醛的的用量控控制在稍稍超过理论量量。 （2)温温度对反反应的影影响 反应温温度要控控制适当当，过高高则甲醛醛挥发，过低则则甲醛聚聚合。聚聚合的甲甲醛需先先解聚后后才能参加加反应，由于解解聚的速速度慢，因此使使用的甲甲醛溶液液不应含含有聚甲甲醛。氯霉素的的生产工工艺原理理及其过过程1.DLL苏型型l对硝基基苯基2氨氨基ll,3丙二醇醇的制备备 1工工艺原理理 “缩合合物”(1414)转变为为DL苏型1对对硝基苯苯基2