化疗致骨髓抑制的分级和处理

1、化疗致骨髓抑制的分级和处理时间：2021.03.09创作：欧阳法二、界说骨髓抑制是指骨髓中的血细胞前体的活性下降。血流里的红细胞和白细胞都源于骨髓中的干细 胞。血流里的血细胞寿命短，经常需要不竭弥补。为 了达到及时弥补的目的，作为血细胞前体的干细胞必 须快速割裂。化学治疗(Chemotherapy)和放射治疗(radiation)、以及许多其它抗肿瘤治疗办法，都是针 对快速割裂的细胞，因而经常招致正常骨髓细胞受抑。 骨髓抑制是大都化疗药的罕见毒性反响。化疗是恶性 肿瘤的主要治疗办法之一，骨髓抑制是其主要的反作 用。骨髓抑制不但延缓化疗的进行而影响治疗效果， 并且可能招致并发症而危及患者生命。一

2、些恶性肿瘤 患者或许不会很快死于疾病自己，却可能由于骨髓抑 制致命。因此，及时发明骨髓抑制并给予相应处理是 化疗的重要环节。二、诊断与鉴别诊断骨髓抑制通常产生在化疗后。因粒细胞平均生存 时间最短，约为 68 小时，因此骨髓抑制常最先表示为 白细胞下降;血小板平均生存时间约为 57 天，其下降 呈现较晚较轻;而红细胞平均生存时间为 120 天，受化 疗影响较小，下降通常不明显。大都化疗药物所致的 骨髓抑制，通罕见于化疗后 13 周，约继续 24 周逐渐 恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板下降，少 数药如健择、卡铂、丝裂霉素等则以血小板下降为主。 所以在化疗后可检测白细胞和血小板的数量来判断是

3、 否产生了骨髓抑制。三、骨髓抑制的分度目前化疗后骨髓抑制的分度采取的是世界卫生组 织抗癌药物急性及亚急性毒性反响分度标准（表 1）。 以前对红系抑制的关注较少，原因在于贫血的处理相 对简单并且见效迅速，输血或输入浓缩红细胞均可。 但实际上贫血不但使患者的组织乏氧招致一般状况 差，并且还可能降低放疗或化疗的效果。对粒系抑制 而言，中性粒细胞绝对值比白细胞总数更为重要。注 意两个关键节点：一是中性粒细胞绝对值低于1X109/L,二是血小板计数低于50X109/L。它们辨 别是 3 度粒细胞减少和 3 度血小板减少的临界点，是 容易呈现并发症的信号，也是需要给予干预的指征。表 1 化疗后骨髓抑制的分

4、度01234血红卵白（g/L）1101099594807965 4.03.93.02.92.01.91.0 2.01.91.51.41.00.90.5 10099757450492525一般认为，粒细胞的减少通常开始于化疗停药后 一周，至停药1014 日达到最低点，在低水平维持23 天后缓慢回升，至第2128天恢复正常，呈U型。血 小板降低比粒细胞降低呈现稍晚，也在两周左右下降 到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速 回升，呈 V 型。红细胞下降呈现的时间更晚。化疗后骨髓抑制的规律具有以下意义：（1）它限 定化疗疗程的间隔时间。理论上，化疗应该在最短时 间内施以最强剂量，以迅速抑制或杀

5、灭肿瘤细胞。但 化疗后骨髓抑制的恢复需要时间，故很多化疗是 34 周进行一次；（2）涉及对 2 度骨髓抑制的处理。对 3 度和 4 度骨髓抑制必须给予干预已经成为共识，但对 2 度骨髓抑制，何时必须干预，何时可以长久观察则 较为困惑。利用上述规律，有助于决策（后述）；（3） 有助于及早发明骨髓抑制。根据化疗后骨髓抑制的规 律后，能及早发明这一问题并行相应处理。化疗后每 两天检查一次血惯例即可达到这一目的。二、骨髓抑制作用突出的经常使用化疗药物、病 理生理及一般处理原则化疗药物针对的是生长活跃的细胞。除恶性肿瘤 细胞外，骨髓造血干细胞、消化道粘膜、皮肤及其从 属器、子宫内膜和卵巢等器官或组织的细

6、胞更新亦较 快，这是化疗药物招致相应不良反响的组织学基础。 可以认为，几乎所有化疗药物都具有骨髓抑制作用， 不同仅在于水平罢了。在经常使用化疗药物中，烷化 剂（环磷酰胺、氮芥等）和鬼臼毒素（V P16）的骨髓 抑制作用较强。在铂类药物中，卡铂的肾脏毒性小于 顺铂，但其骨髓抑制的作用强于后者。紫杉醇类药物 的主要反作用是过敏反响和周围神经炎，骨髓抑制作 用尚不及烷化剂，但多烯紫杉醇（泰索蒂）的骨髓抑 制作用较强。拓泊替康的骨髓抑制作用很强，曾与卡 铂联合用于年夜剂量化疗加外周血造血干细胞移植时 骨髓带动前的抑制药物。下列“顺口溜”或许有助记 忆：顺铂稍弱卡铂强，鬼臼毒素不谦让，紫杉不若烷 剂狠，

7、托泊替康堪称王。三、化疗后贫血的处理关于输入浓缩红细胞4：输入浓缩红细胞的优点 是能迅速提高贫血患者的携氧能力，缺点是存在输血 相关的风险。当血红卵白达到 7080g/L 时，绝年夜 大都患者的携氧能力正常。对化疗患者，如果有明显 乏力、气短、心动过速等，有输血指征。如果患者血 红卵白为70g/L,每单位浓缩红细胞可增加10g/L的 血红卵白。关于重组人促红细胞生成素（促红素，EPO）的 应用：EPO是由肝脏和肾脏合成的激素，能调节红细 胞的生成。很多化疗药物都不合水平地影响肾功能（尤 其是铂类药物），从而引起促红素排泄减少。因此，促 红素尤其适用肾功能有损害的患者，或对输血相关风 险顾虑过多

8、的患者。用法为促红素 150u/kg 皮下注射， 每周三次。使用的同时应该弥补铁剂和维生素 B12 、 叶酸等。当血红卵白高于 80g/L 或红细胞压积年夜于 40%后应停药。反作用少见。四、化疗后感染的预防及粒细胞减少的处理关于抗生素的使用：（1）何时用？一般认为，对 粒细胞减少伴随发热的患者，均使用抗生素；对 4 度 骨髓抑制的患者，无论有无发热，均必须预防性使用 抗生素。（2）用什么？理论上抗生素的使用应该以药 敏为依据，但实际工作中很难实现，故多为经验性用 药。通经常使用广谱抗生素，特别是需要涵盖革兰氏 阴性菌和厌氧菌，如三代或四代头孢菌素。（3）何时 停？如果患者有发热，应在发热消退

9、至少 48 小时后 停；如果患者为 4 度粒细胞减少但无发热，待粒细胞 上升至正常后可停用。关于重组人粒细胞集落安慰因子（GCSF）的应用： GCSF 的人工合成被认为是恶性肿瘤化疗的重要里程 碑，如何使用好这一类药物对包管化疗的进行很是重 要。（1）何时用？对 3 和 4 度粒细胞减少，必须使用。 对I度粒细胞减少，原则上不必；对2度粒细胞减少， 是否应用基于两点：查历史，即检查患者是否有 3度 以上骨髓抑制的历史。如果有，则需要使用；观现状， 即明确患者目前处于化疗后的时间。如果化疗后很快 呈现2度骨髓抑制（两周以内），尤其是患者有3 度以 上粒细胞减少历史，最好使用。如果患者是在化疗两

10、周以后呈现2 度粒细胞减少，而此前又没有3度以上 骨髓抑制的历史，则可以密切观察，暂时不必。（2） 如何用？ A.治疗性：57ug/kg/d，如果按体重平均 50kg计算，一般用300ug/d；主要用于34度粒细胞 减少；B.预防性：35ug/kg/d, 一般用150ug/d,主要 用于此前有过4 度骨髓抑制历史的患者，或者为了包 管短疗程高密度化疗（如周疗）的进行。通常自化疗 结束后48小时开始使用C “凑合性”：如前所述， 对I度粒细胞减少，原则上不必。但如果患者即将化 疗而又顾虑很年夜，为了安抚患者和规避风险，有时 也使用 GCSF 150ug 12 天。一般不提倡这种用法。（3） 何时

11、停？对治疗性使用，应在中性粒细胞绝对值连续 两次年夜于10* 109/L后停药。然而，临床上很多患者 由于频频化疗，两次中性粒细胞绝对值年夜于上述标准比较困难，故当白细胞总数两次超出10X109/L亦 可考虑停药。对预防性使用，应在下次化疗前 48 小时 停用。五、化疗后血小板减少的处理关于血小板减少患者的护理：对血小板减少而言， 护理与药物同等重要。应注意以下问题：（1）减少活 动，避免受伤，需要时绝对卧床；（2）避免增加腹压 的举措，注意通便和镇咳；（3）减少粘膜损伤的机会： 进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护 理取代。（4）鼻出血的处理：如果是前鼻腔，可采纳 压迫止血。如果是

12、后鼻腔，则需要请耳鼻喉科会诊， 进行填塞；（5）颅内出血的观察：注意患者神志、感 觉和运动的变更及呼吸节律的修改。关于单采血小板的使用：输注单采血小板能迅速 提升血小板数量，从而避免在血小板最低阶段出血的 产生。如果患者有 3 度血小板减少并且有出血倾向， 则应输注单采血小板；如果患者为 4 度血小板减少， 无论有无出血倾向，均应使用。一般而言，一单位单 采血小板可提高血小板计数 12 万左右。然而，外源 性血小板的寿命通常仅能维持72 小时左右，并且频频 输入后患者体内会产生抗体。因此，近年呈现了一些 新型药物，如重组人促血小板生成素。关于重组人促血小板生成素(TPO)的应用：TPO 为特异

13、性的巨核细胞生长因子，作用于血小板生成阶 段的多个环节，能减少单采血小板的输入量和够缩短 血小板降低继续的时间。用法为300 Iu/kg/d，(15000u/d)皮下注射，7天为一疗程。当血小板计 数超出50X109/L可停用。其缺乏之处是起效较慢， 通常需要连续使用 5天以后才有效果，故在有 4度血 小板减少历史的患者中预防性使用，其效果可能更好， 有关的临床试验正在进行之中。 最后，用如下一 段话作为骨髓抑制处理的小结：一度观察二考量，三 度四度办法上；纠正贫血抗感染，避免出血心不慌； 提升粒系有讲究，抗菌药物谱要广；单采救急一根草， 立异药物接力棒。 化疗药物对血液系统抑制主要有以下及各

14、方面理论。1损伤肿瘤细胞DNA，影响细胞割裂招致细胞凋亡。2.抑制细胞 RNA 合成。3.影响卵白质合成的抗肿瘤。 这三个方面。骨髓中各种细胞对化疗药的敏感性决定 于它们半率期长短，白细胞半衰期最短仅 6 小时，因 此最容易引起白细胞减少；血小板的半衰期为 57 天，较易引起减少；红细胞的半衰期长达 120 天，因 此红细胞系干细胞数减少，不容易从外周红细胞计数 中反响出来。有一类化疗药如：亚硝脲类、丝裂霉素 类、放线菌素 D 等对增殖及不增值的造血细胞均有 影响，因此可以呈现全血细胞减少，骨髓抑制 (PANCYTOPENIA)。还有少数药对骨髓无毒性作 用，如：博来霉素、长春新硷、强的松及L

15、门冬酰 胺酶等少数抗肿瘤药。故在用药时要考虑到化疗药药 物作用特点。目前治疗肺癌的药物主要有：1.烷化剂类：环磷酰胺、 异环磷酰胺；2.长春硷类：长春花硷酰胺、异长春花 硷、长春新硷。3. 抗生素类：丝裂霉素。 4.鬼臼类： 鬼臼乙叉甙、鬼臼晒分甙。 5.阿霉素类：阿霉素、表 阿霉素。铂类：顺氯氨铂、卡铂。下面辨别对以上临 床经常使用药进行分述： 1.烷化剂的细胞毒作用主要 是DNA受到烷化，影响细胞割裂，DNA结构受到破 坏的结果。双功能基团烷化剂比单功能基团烷化剂为 强。烷化剂还可招致异常核硷基配对，招致细胞变异。 还可脱票林招致 DAN 分子断裂。以上作用机制年夜 多可使细胞死亡，有些可

16、修复形成耐药细胞株。烷化 剂属于周期非特异性药物，对 G1、S、G2、M 及 G0 期细胞均有作用，以G1、G2、S为主。药理特点：O1 抗肿瘤作用为广谱抗肿瘤药物02免疫调节作用在 不合条件下对体液及细胞免疫反响可产生抑制或增强 03药物相互作用 与P 450、强的松龙、氯霉素都有 相互作用。 2.其作用机制是是肿瘤细胞的有丝割裂停 止于中期，可引起核崩裂。代谢特点：患者使用本药 后510天白细胞可降低至最低值，12周后不克不 及完全恢复正常，两次给药时间不得短于一周。 3.丝 裂霉素中含有三个活性基团，他们是苯醌、氨甲酰基 团、乙烯亚胺。可抑制哺乳植物及肿瘤细胞的 DNA 合成，高浓度时可

17、使已形成的 DNA 崩解。作用特点： 此药毒反作用较年夜，骨髓抑制是罕见的剂量限制 性毒性，一般于停药后 24 周恢复。4.与长春硷类一 样为植物来源，它不引起肿瘤细胞的割裂中期停止， 而是作用于细胞周期的较早阶段，可使 S 及 G2 期延 缓，阻止细胞周期于 G2 期。其作用特点：对小细胞 肺癌有明显作用常与顺铂合用治 ;胞后几乎所有药物 结合于核卵白部分。通过损伤 DNA 及抑制重要生化 酶而招致细胞死亡。对 S 期的细胞有最年夜杀伤作用。 巴比妥可增加期药物毒性。 治疗肺癌的化疗药物及其作用特点，现已明确。在实 际临床工作中，化疗药对骨髓的抑制作用目前尚无有 效的预防或治疗办法，在化疗过

18、程傍边，每周至少检 查1次白细胞和血小板，若白细胞低于3X10/L，或 血小板低于50X10/L,应暂时停止治疗。若有发热等 感染症状的患者，还应帮助给予抗感染药物治疗。 结合以上理论，自己通过与实际工作相结合，提出了 几条关于肺癌化疗药物对骨髓的抑制防治的办法。 1. 从给药途径减少药物毒反作用；通过介入局部化疗既 可以提高局部药物浓度，又可减少肿瘤耐药几率。特 别是肺癌癌患者的介入化疗，临床取得了良好的疗效。 如小细胞肺癌患者采纳口服鬼臼乙叉甙，较静脉注射 明显提高患者生活质量，减少毒反作用。 2.设计最合 理的给药计划；间歇给药（除少数如：6巯基嘌呤、 连黑霉素）年夜大都采纳间歇给药。因肿瘤中有年夜 量细胞处于 DNA 合成期，而正常骨髓中少量细胞处 于改期。联合用药物时尽量采取相互协同