药物相互作用

1、 1.药物相互作用的发生 各种药物单独作用于人体,可产生各自的药理效应。当多种药物 联合应用时,由于它们的相互作用可使药效加强或副作用减轻, 药效减弱或出现不应有的毒副作用,甚至可出现一些奇特的不良反应 危害用药者。因此,必须重视药物相互作用问题。 药物相互作用主要是探讨两种或多种药物不论通过什么途径给 于(相同或不同途径同时或先后)在体内所起的联合效应 平来看,多数情况下只能探讨两种药物间的相互作用。超过两种以上 的药物所发生的相生作用比较复杂,目前研究工作尚不多, 讨两种药物间的相互作用。 临床上常将一些药物合并给予,如在输液中添加多种注射药物。 此时,除发生药物相互作用外,还可能发生理化

2、配伍变化。有关这方面 内容另行讨论。 2.药物相互作用对临床治疗的影响 药物相互作用,根据对治疗的影响,可分为有益的和有害的, 一些属争议性的。 (1)有益的相互作用 联合用药时若得到治疗作用适度增强或副作用减轻的效果, 种相互作用是有益的。 例如: 多巴脱羧酶抑制剂(卡比多巴或苄丝肼)可 抑制左旋多巴在外周的脱羧 高疗效,并减少外周部位的不良反应。 甲氧苄啶(TMP使磺胺药增效 阿托品和吗啡联用, 痛作用等。 (2)不良的药物相互作用分下面几种类型: 药物治疗作用的减弱,可导致治疗失败。 副作用或毒性增强,可引起不良反应。 治疗作用的过度增强,如果超出了机体所能耐受的能力, 引起不良反应,乃

3、至危害病人等。 有关内容在后面进一步探讨。 (3)有争议性的相互作用: 有一些相互作用在一定条件下是有益的,可为医疗所利用, 他时候也可以是有害的,常引起争议。如钙盐可增强洋地黄类的作用 一般认为应禁止联用、在很少数的特殊情况下,却需要联用, 严密监护条作下进行。类似的情况不很多、此时,应根据实际情况进 行判定。 (4)重点注意问题 实际上对于药物相互作用中,有益的相上作用是很少的, 相互作用和有争议性的相互作用是较普遍的,即大多数的药物相互作 用中包含了不安全因素,可能引起不良反应和意外。因此, 作用和有争议性的相互作用是应该重点注意的问题。 3.药物相互作用的分类 药物相互作用,按照发生的

4、原理,可分为药效学相互作用和药物代 谢动力学相互作用两大类 强度的变化,此外,还有掩盖不良反应的相互作用,它不涉及药物的正 常治疗作用,只涉及某些药物副作用或毒性,掩盖不良反应的表现。 各类药物不良反应分述于后。 4.药效学相互作用: 药物作用的发挥,可视为它和机体的效应器官、特定的组织、细 胞受体、或某种生理活性物质(如酶等)相作用的结果。如不同性质的 药物对“受体可起激动(兴奋)或阻滞(拮抗、抑制)作用。两种药物作用 于同一“受体”或同一生化过程中,就可发生相互作用,产生效应的变 化。一般地说,作用性质相伺药物的联合应用,可产生效应增强( 协同),作用性质相反药物的联合,其结果是药效减弱(

5、拮抗)。因此,可将 药效学相互作用分成“相“同”和“拮抗”等3 种 情况。 (1)相加 相加是指两种性质相同的药物联合所产生的效应相等或接近两 药分别应用所产生的效应之和，可用下式来表示(A B 应各为1): A(1)+B(1)2 (2)协制又称增效,即两药联合应用所影示的效应明显超过两者之 和,可表示为: A(1)+B(1)2 (3)拮抗即降效,即两药联合应用所产生的效应小于单独应用一种 药物的效应,可表示为(如A 药的效应为 A(1)+B(1)1 (4)药效学不良反应释例: 双异丙吡胺加-阻滞药: 负性肌力作用,均可减慢心率和传导,合用时效应过强,可致窦性心动 保安全。 红霉素加阿可匹林:

6、两若均有一定的耳毒性，各自单独应用毒 性不量著(阿司匹林可偶致耳鸣)强, 觉减弱等。其有耳毒性的药物尚有氨基糖甘抗生素、呋塞米等。 氯丙嗪与肾上腺素:氯丙具有阻滞作用，可改变肾上腺素 的升压作用为降压作用，使用氯丙嗪过量而致血压过低的患者, 用肾上胺素以升压则反导致血压剧降。 氯丙串与苯海索(安坦):较大剂量的氯丙嗪用于精神病治疗常 可引起锥体外系反应(副作用)苯海索具有中枢抗胆碱作用, 体外系反应。但氯丙嗪也具有一定的抗胆碱作用,联合应用时可显示 较强的外周抗胆碱作用,不利于治疗。本例既是拮抗某一副作用, 另一副作用加强的一个例子。 应用降糖药常因引起低血糖而产生心悸,出汗反应, 尔可掩盖这

7、些反应,但由于-阻滞药可阻抑肝糖的代偿性分解, 血糖更加降低，增加了发生虚脱反应的危险性、心脏选择型- 药(阿替洛尔美托洛尔等)抑制肝糖分解的作用较轻, 糖反应的作用,均应避免联合应用。这是一个使副作用加剧并掩盖不 良反应的相互作用例子。 5.药物代谢动力学相互作用 一种药物的吸收分布,代谢,排泄,清除速率等常可受联合应用的 其他药物的影响而有所改变,因而使体内药量或血药浓度增减的致药 效增强或减少，这就是药物代谢动力学的相与作用。 这种相互作用可以是单向的也可以是双向的。药A 与药 联合应用,A 使B 的吸收,分布 代谢或消除起变化,而B 则对A 无作用当A 于B 的同时,B 也对A 有作用

8、 用:AB(或 双向的相互作用:A(或)B(或 上式中,横向箭头示作用方向,括号中的薇头示效应的增强或降 低。药物代谢动力学相互作用,根据发生机制的不同,可进一步分为 影响药物吸收的相互作用； 影响药物血浆蛋白结合的相互作用; 药酶诱导作用 药酶抑制作用 竞争排泌; 5.1 影响药物吸收的相互作用 本类相互作用发生于消化道中,经口给予的药物, 种因素的影响,本类相互作用尚可进一步分为 (1)加速或延缓胃排空 加强胃肠蠕动的药物如西沙必利等 肠,使其在肠道的吸收提前,之, 物在胃内滞留而延迟肠中的吸收。 (2)影响药物与吸收部位的接触 某些药物在消化道内有固定的吸收部位 在十二指肠和小肠的某一部

9、位吸收,甲氧氯普胺等能增强胃肠蠕动, 肠内容物加速移行,由于药物迅速离开吸收部位而降低疗效,相反, 胆碱药减弱胃肠蠕动,使这些药物在吸收部位滞留的时间延长, 加吸收而增效,而左旋多巴则可因并用抗胆碱药延迟而入肠减缓吸收 因之降效。 (3)消化液分泌及pH 改变 消化液是某些药物吸收的重要条作。如硝酸甘油片(舌下含服) 要充分的唾液帮助其崩解和吸收若使用抗胆碱药 少而使之降效许多药物在pH 较低的条件下吸收较好, 碍吸收。抗胆碱药H2阻滞药及奥美拉唑等均减少胃酸分泌，也起阻 滞吸收作用。大环内酯类抗生素在pH 素肠溶片,虽然可减少在胃中被胃液破坏,但实际上进入肠道崩解后 在pH6.5 时吸收极差

10、。故现已不再生产肠溶片而改成胃溶片。 5.2 影响药物与血浆蛋白结命的相互作用 (1)药物与血浆蛋白的结合 许多药物在血浆内可与血浆白蛋白结合。通常,药物(D) 的，与蛋白(P)形成的结合物(D-P)为大分子不能透膜进入作用部位, 变为无活性的,但这种结合是可逆的,D-P 可逐渐分解, 的药物,可用下式表示: D+P=D-P 各种药物与蛋白结合有其特定的比率,如氨基比林15%, 为98%,苯巴比妥为20%,吲哚美辛为90%,磺胺二甲密啶为30%, 为95磺胺多辛为95%甲苯磺丁脲为95%如果由于某些原因( 白蛋白低下,药物不能充分与之结合或由于药物相互作用) 低，则体内未结合型药物的比率相应增

11、多,而药物的组织分布也随之 增多,因之药物效应增强,药物的消除也往往加快。 (2)竞争血浆蛋白的药物相互作用不同的药物分子与血浆蛋白的 结合能力有差别,两种药物联合应用时,结合力强的药物分子(以 D1 示)占据了血浆蛋白分子,使结合力较弱的药物分子(以D示)失去( 减少)了与血浆蛋白结合的机会,或者结合力强者使弱者自结合物中置 换出来 强的效应。竞争结合和置换反应可用下式表示 D1D2PDPD D2PD1DPD 竞争血素蛋口发生在某些蛋白结合率较高的药物分子间才有临 床意义,如甲苯磺丁脲的正常结合率95%,未结合型者5 结合率降90%,末结合型者即10%,即血中未结合型者浓度增 倍,药效可明显

12、增强。又如磺胺二甲嘧啶，其正常结合率30%, 合型者为70%,其结合率即使由30%为15%,则未结合型者增至 即只增高约20%,药效变化不如前者显著。 在实际工作中,水合氯醛,氯贝丁酯,依他尼酸萘啶酸甲芬那酸 吲哚美辛,二氮嗪,阿司匹林、保泰松、长效磺胺等均有较强的蛋白结 合能力，它们与口服降糖药，口服抗凝药，抗肿瘤药(如MTX) 应用,可使后面一些药物的未结合型者血浓度升高, 外。 5.3,响药物代谢的相互作用 药物在体内代谢的一般是经酶的催化,使药物由有活性者转化为 无活性的代谢物(或低活性物)。也有少数药物(前体药物)在体内转化 为有活性的药物而起作用体内酶活性的变化必然会对药物代谢产生

13、 影响,而使其疗效相应变化。 5.4 影响药物排泄的相互作用 (1)竞争排泌 许多药物(或其代谢产物) 小球滤过而进入原尿的也有的则通过肾小管分泌而排入原尿(排泌) 在某些情况下也可兼向有之。进入原尿的药物,有一部分可出肾小管 重新吸收进人血液,有相当多的部分则随尿液持出体外。 两种或两种以上通过相同机制排泌的药物联合应用,就可以在排 泌部位上发生充争。易于排泌的药物占据了孔道,使那些相对较不易 排泌的药物的排出减少而潴留,使之效应加强。例如丙磺舒可碱少青 霉素、头孢菌素类的排泄而使之增效;丙磺舒减少甲氨蝶呤(MX)的排 泄而加剧其毒性反应,保泰松使氟磺内脲潴留而作用加强等。 (2)药物的重吸

14、收 药物进入原尿后,随尿液的浓缩,相当多的水分溶质( 物)能透膜重新进入血流 与药物分子的电离状态有关离子态的药物因其脂溶性差且易为细胞 膜所吸附而不能以被动转运方式透膜,只有分子态的药物才能透模重 吸收。 人体血浆pH 7.4, 液,血浆缓冲系统即加以调节,多余的酸或碱可排泌进人尿液而影响其 pH(可由5-8 不等)。 某些食物也可影响尿的叫H 。 尿液 pH变化对弱电解质类药物透膜重吸收的影响酸类药物 在溶液中有下列平衡: HA=HA H在pH 较低(H较多)时, 向左移动即其中弱酸的分子增多而离子(盐)减少反之,在pH 较高( H较少)的溶液中,平衡向右移动,弱酸较多以盐的形式存在, (分子)相对减少。 弱碱在溶液中有如下平衡 BH=B+H 上式中,群H为弱碱盐(离子);B 为弱碱分子)。 随H增多(pH 下降弱碱的离子态部分相应增多,而H减少(pH 升)则分子态部分相应增多。 弱电解质类药物的透膜取决于碘两侧体液的pH 差。当尿液 血pH 时:弱酸加速排出,弱碱重吸收增多而潴留。当尿PH pH 时:弱碱加速排出,而弱酸潴留。 示例:盐酸,氯化铵是酸化尿液的标准药物,可使尿pH 左右,有利于有机碱类药物的排泄,而使有机酸类潴留。碳酸氢钠可使 尿液pH 上升为8 右,使有机酸类药物加速排泄而有机碱则潴留 他对尿液有影响的药物也