注射剂质量风险管理

1、注射剂质质量风险险管理1无菌保保证风险险与质量量风险控控制点无菌保证证的风险险主要来来自于以以下，即即：产品灭菌菌前微生生物污染染水平灭菌工艺艺的可靠靠性容器密封封完整性性无菌保证证管理体体系（1）产产品灭菌菌前微生生物污染染水平产品灭菌菌前通常常都存在在一定程程度的微微生物污污染。微微生物污污染主要要受以下下因素影影响：原材料料和包装装材料中中的微生生物风险在在于其可可能进入入产品。质量风险险控制方方法：制定原辅辅料采购购标准，规定微微生物限限度。通通常应不不超过1100CCFU/g，并并不得检检出致病病菌。进行供应应商的确确认时应应重点关关注供应应商的生生产过程程对微生生物污染染、细菌菌内

2、毒素素污染、产品混混淆和交交叉污染染风险的的控制措措施。对供应商商及其供供应的原原料进行行年度质质量回顾顾分析，以评估估其质量量状况。对有质质量不良良趋势的的供应商商应采取取针对性性的措施施，如增增加现场场检查的的频率，更严格格的抽样样方案。严格管理理仓储条条件，确确保原料料储存过过程中质质量受控控。如干干燥、防防虫、防防鼠等。包装材材料如玻玻璃瓶应应定点采采购，其其包装应应能防止止昆虫进进入，储储存过程程防止受受潮长霉霉。生产环环境注射剂的的生产从从原料称称量开始始直至完完成密封封，都分分别在相相应的洁洁净区进进行。生生产过程程各步骤骤都可能能存在药药物直接接暴露于于环境的的环节，存在来来自

3、于生生产环境境中的微微生物污污染的风风险。为为控制上上述风险险，采用用A、B、C、D四个等等级的洁洁净区标标准，分分别对应应注射剂剂的各生生产工序序。如能能证明在在动态下下生产区区的洁净净度能符符合上述述标准，则来自自环境的的微生物物污染风风险是较较低的。质量风险险控制方方法：洁净区应应配置设设计良好好并经过过验证、定期再再验证且且良好维维护的空空调净化化系统。洁净区区新风和和人员数数量的关关系，应应至少达达到GBB504457-20008医医药工业业洁净厂厂房设计计规范规定的的标准。空调净化化系统应应保证持持续稳定定地运行行。空调净化化系统停停机超出出规定时时间后，应重新新进行洁洁净区的的验

4、证。精心设计计、实施施动态环环境监控控方案，保证监监控数据据能反映映洁净区区的实际际情况。对环境监监控结果果进行环环境质量量统计分分析。根据环境境质量统统计结果果制定、修订环环境监控控警戒标标准和纠纠偏标准准，确保保能及时时发现、纠正环环境恶化化的趋势势。养成良好好的个人人卫生习习惯和意意识，即即环境监监控取样样时段与与非取样样时段的的行为一一致。制定SOOP明确确规定发发生诸如如停电、空调净净化系统统故障、环境超超标等偏偏差应对对措施。生产设设备注射剂通通常采用用固定的的设备，安装了了生产及及在线清清洗、消消毒等多多种工艺艺管道。因此设设备存在在残留物物或微生生物的可可能，对对产品有有潜在风

5、风险。质量风险险控制方方法：设备在线线清洁和和在线灭灭菌的方方法应足足够详细细，应包包含所有有影响清清洁效果果的参数数，如水水温、清清洁剂浓浓度、流流速、时时间、阀阀门的开开闭次序序和时间间、蒸汽汽温度、压力等等的书面面规定，以确保保清洁效效果的重重现性。清洁与灭灭菌方法法，包括括清洁、灭菌后后最长存存放时间间应经过过验证。认真执行行、记录录清洁和和灭菌过过程，发发生偏差差应及时时调查、纠正。应制定、执行可可靠的设设备状态态管理措措施，保保证设备备的状态态受控。最好采用用经验证证的计算算机化系系统，自自动执行行、记录录清洁和和灭菌程程序，设设备状态态管理由由计算机机完成。与药品接接触的公公用介

6、质质（如压压缩空气气、惰性性气体等等），将将对产品品质量产产生直接接影响，因此需需要对公公用介质质的质量量进行严严格控制制，要求求其质量量等级应应满足IISO885733.1（GB/T1332777-911）的要要求，即即露点-400，尘粒粒数0.11mg/m3（药品品生产企企业可按按A级空气气标准评评定），含油量量0.001 mmg/mm3。人员与与生产操操作人员及其其活动被被视为最最大的污污染源。一方面面通过人人员对环环境的污污染间接接影响产产品带菌菌量，另另一方面面，某些些生产操操作中，人员与与物料或或药液有有可能相相互接触触，从而而直接污污染产品品。生产产设备的的状况、尤其是是对降低低

7、药液带带菌量有有显著作作用的过过滤器、清洗输输液瓶和和胶塞的的设备、灭菌设设备等状状态和性性能，都都对产品品灭菌前前微生物物污染水水平产生生影响。质量风险险控制方方法：生产操作作人员应应掌握微微生物的的基本知知识，养养成良好好的卫生生习惯。应配备质质地良好好的个人人防护服服装。所所有进入入洁净室室的人员员需经过过更衣程程序培训训，制定定合理的的工作服服管理制制度。工艺及生生产操作作设计应应能尽量量降低人人员和生生产操作作导致污污染的风风险。选用质量量可靠的的药液终终端过滤滤器，配配合使用用适当的的预过滤滤器，以以截留药药液中的的微生物物。终端端过滤器器使用后后须经完完整性测测试，使使用周期期经

8、过验验证。灭菌前各各工序的的最长时时限应经经过验证证。生产设备备或生产产过程发发生偏差差后应分分批，并并增补产产品灭菌菌前微生生物污染染水平样样品，为为质量评评价提供供依据。包装材料料的清洗洗设备，如洗瓶瓶机应经经清洗效效果和微微生物残残留验证证。设置置设备关关键参数数监控和和报警装装置。微生物物在产品品中的增增殖活微生物物在适宜宜的条件件下能迅迅速繁殖殖而使产产品带菌菌量急剧剧增加。充足的的水分是是必要条条件，不不同的微微生物适适宜的繁繁殖温度度跨度很很大。药药液的性性质，如如有无抑抑菌性、pH等也也能显著著影响微微生物繁繁殖速度度。通常常可将原原料和水水混合作作为生产产的起始始时间。一般分

9、分为配制制时间，从配制制结束到到灌装结结束的时时间，从从灌装开开始到最最后一瓶瓶产品灭灭菌的时时间等。在配制制罐或灌灌装前的的储罐中中的药液液的微生生物和内内毒素污污染可视视为均匀匀的，但但经过灌灌装后，就有可可能存在在污染不不均匀的的情况。质量风险险控制方方法：根据经验验和验证证制定各各步骤的的时限。对每一一种产品品都应进进行微生生物繁殖殖验证。通过在在产品中中接入有有代表性性的菌株株并在生生产工艺艺温度下下培养，可直观观地获得得微生物物数量和和时间的的关系曲曲线。生产过程程中严格格执行各各步骤时时限。发发生偏差差后应分分批、取取样。对以上各各风险因因素和风风险控制制方法效效果的评评价，可可

10、通过对对一定周周期内产产品灭菌菌前微生生物污染染水平检检验结果果进行统统计分析析而进行行，如果果超过995%的的样品为为低污染染水平（如药液液不超过过10CCFU/1000ml），则说说明生产产过程整整体上微微生物污污染风险险控制措措施是有有效的。微生物物耐热性性检查从灭菌原原理可知知，产品品无菌保保证水平平不仅与与灭菌前前产品中中的污染染数量有有关，也也与污染染菌的耐耐热参数数相关。耐热参参数（DD值）的的测定是是非常繁繁琐且费费时的工工作，仅仅在灭菌菌工艺验验证的微微生物挑挑战试验验中进行行，很难难用在日日常质量量控制。由于日日常生产产中产品品污染的的微生物物绝大多多数是不不耐热的的，因此

11、此可以通通过简便便可行的的耐热性性检查作作为日常常监控手手段。耐热性检检查的步步骤如下下（应遵遵循无菌菌操作的的要求）。将1000ml灭灭菌前的的产品经经0.445mm滤膜过过滤。滤膜浸没没于装有有产品的的试管中中，将试试管置于于沸水浴浴中，保保持155分钟，迅速冷冷却。试管中加加入一定定量的液液体培养养基，于于30355培养7天。如无生长长，则通通过。如如有生长长，则说说明可能能存在耐耐热菌，需做进进一步确确认，如如：测定定D值或验验证用生生物指示示剂做耐耐热性比比较，以以确定产产品是否否达到无无菌保证证水平。（2）灭灭菌工艺艺的可靠靠性灭菌工艺艺的目的的是使具具有一定定微生物物污染水水平的

12、产产品，经经灭菌后后达到残残存微生生物概率率不超过过百万分分之一的的水平。灭菌工工艺的可可靠性通通过以下下四个环环节保证证。灭菌设设备的适适用性灭菌设备备的适用用性是指指灭菌设设备执行行灭菌工工艺的能能力，即即灭菌设设备对灭灭菌工艺艺各参数数的控制制准确度度和精确确度能否否使任意意位置的的产品的的实际FF0值符合合灭菌工工艺规定定的F0值范围围。例如如：某5500mml规格格的氯化化钠注射射液的灭灭菌工艺艺为12211，F0值为122200分钟，通过执执行特定定的灭菌菌程序，灭菌设设备如能能保证一一定的装装载方式式下腔室室内任意意位置的的产品实实际达到到的F0值在122200分钟内内，就说说明

13、该设设备的适适用性良良好。显显然，灭灭菌工艺艺允许的的F0值范围围越窄，对灭菌菌设备的的控制精精确度、热分布布均匀的的要求越越高。现代化的的灭菌设设备为加加热、冷冷却介质质的流量量，以实实现预定定的灭菌菌工艺，计算机机同时自自动记录录整个灭灭菌过程程数据。影响灭灭菌设备备适用性性的因素素主要为为灭菌设设备的设设计制造造，安装装、传感感器的准准确性和和精确度度、计算算机程序序、设备备的维护护保养等等。质量风险险控制方方法：通过灭菌菌设备的的设计确确认，使使灭菌设设备以预预定的灭灭菌工艺艺为设计计目标。通过安装装确认、运行确确认、性性能确认认、灭菌菌工艺验验证，证证明设备备性能达达到设计计要求适适

14、用于灭灭菌工艺艺。至少每半半年校验验一次关关键参数数传感器器，如温温度传感感器，至至少每年年进行一一次灭菌菌设备再再确认。灭菌工工艺的验验证灭菌工艺艺的验证证都要经经以下四四个步骤骤，因此此质量风风险控制制方法需需确保各各步骤的的有效性性。选择能抵抵抗灭菌菌工艺的的生物指指示剂。考察各种种变量对对生物指指示剂耐耐受性的的影响（例如，生物指指示剂的的繁殖，生物指指示剂与与被灭菌菌物质之之间的相相互影响响）。建立生物物指示剂剂在灭菌菌过程中中破坏的的定量指指标。测定被灭灭菌物质质在特定定工艺条条件下实实现无菌菌的可能能性。灭菌工工艺的执执行应确保灭灭菌设备备执行了了灭菌程程序，完完成了灭灭菌工艺艺

15、。主要要风险在在于：灭菌设备备中的温温度传感感器准确确度发生生漂移，使记录录的灭菌菌数据与与真实值值不符合合导致的的偏差。意外事件件如停电电等导致致的灭菌菌中断和和数据丢丢失。质量风险险控制方方法：至少每66个月进进行一次次温度传传感器的的校验，每年对对灭菌设设备进行行一次再再验证，再验证证或校验验应至少少重复运运行两次次灭菌程程序，以以证明其其重现性性。启动灭菌菌程序之之前，操操作人员员必须确确认设备备、灭菌菌工艺、测温探探头等均均在验证证或校验验的有效效期内。防止二二次微生生物污染染产品经灭灭菌后再再次污染染微生物物称为二二次微生生物污染染。二次次污染的的主要原原因是高高温灭菌菌完成后后用

16、于冷冷却产品品的介质质中存在在的微生生物穿过过密封屏屏障进入入产品。高温状状态时产产品的密密封可能能和平时时存在差差异。质量风险险控制方方法：灭菌设备备设计应应充分考考虑二次次微生物物污染风风险。尽尽量采用用过热喷喷淋或过过热水浴浴的灭菌菌方式。定期监控控冷却水水的微生生物质量量。定期期维护灭灭菌设备备，确保保冷却水水不发生生微生物物污染。（3）药药品容器器密封完完整性注射剂容容器应能能在整个个药品有有效期内内有完好好的密封封性，防防止微生生物的侵侵入。在有密封封系统的的部件发发生变更更时，必必须评估估其对密密封系统统完好性性的影响响，必要要时重新新进行密密封完好好性验证证。（4）无无菌保证证

17、管理体体系无菌保证证管理体体系涉及及GMPP关注的的各个方方面管理理，对注注射剂而而言需要要特别强强调的有有以下两两个方面面。生产管管理应采取必必要的措措施防止止发生未未灭菌产产品和已已灭菌产产品的混混淆。主主要的措措施可包包括但不不限于以以下各项项，应根根据风险险评估的的结果组组合采用用某些措措施。灭菌工作作所在区区域应与与其他工工序隔离离并上锁锁，防止止无关人人员随着着进入。采用能防防止未灭灭菌产品品不受控控离开灭灭菌车的的装置。待灭菌区区与已灭灭菌区之之间最好好有物理理隔离。在每辆灭灭菌车上上放置灭灭菌指示示胶带。灭菌结束束后的产产品在已已灭菌区区卸载，并记数数。不立立即包装装的产品品应

18、上锁锁并有封封签，封封签的解解封由双双人负责责并记录录。严格的物物料平衡衡，待灭灭菌产品品和已灭灭菌产品品、灭菌菌破损产产品的数数量应完完全吻合合。质量管管理对生产过过程及其其产品应应实施严严格的微微生物学学监控。而可能能导致监监控失败败的主要要风险因因素是样样品缺乏乏代表性性和检验验方法有有缺陷。以采用残残存概率率灭菌工工艺的产产品为例例，需要要特别强强调的措措施主要要如下在每批产产品灌封封的开始始、中间间、结束束阶段取取样进行行灭菌前前微生物物污染水水平的检检查和污污染菌的的耐热试试验。所有原辅辅料的含含菌量检检验方法法、产品品灭菌前前微生物物污染水水平的检检测方法法及污染染菌的耐耐热试验

19、验方法均均经过科科学的验验证。质量评价价应能发发现生产产和质量量控制试试验中出出现的偏偏差并正正确地判判断和处处理。相相应的管管理措施施包括以以下几方方面。严格的质质量评价价程序：批生产产记录、中间控控制记录录、质量量检验记记录必须须经相应应的负责责人审核核。在此此基础上上，QAA质量评评价员、QA经理理对批生生产、中中控和检检验记录录进行双双重审核核。应设计科科学合理理的评价价记录表表，防止止遗漏对对重要参参数和质质量控制制点的审审核。质量评价价人员应应有足够够的资质质和经验验，有能能力发现现潜在的的问题并并作出正正确的决决定。偏差和变变更管理理是质量量管理至至关重要要的部分分。注射射剂应着

20、着重从微微生物风风险的角角度判断断有关偏偏差和变变更。具具体的方方法如下下。应有严谨谨的偏差差报告和和处理程程序，确确保所有有偏差均均经微生生物专业业对口坐坐吃山空空审核，对偏差差的定性性和结论论应征敲敲锣打鼓鼓微生物物专业人人员的意意见，质质量放行行责任人人应授予予微生物物专业人人员放行行否决权权。应有严谨谨的变更更管理程程序，确确保微生生物专业业人员参参加该程程序，即即所有的的变更均均需经微微生物专专业人员员审核，专业人人员应对对变更是是否增加加微生物物风险进进行分析析、判断断；对变变更进行行的验证证结果进进行审核核并提出出专业意意见。B细菌菌内毒素素风险与与控制细菌内毒毒素污染染来自于于以下两两个方面面。物料（原原辅料、包装材材料）本本身携带带的细菌菌内毒素素。产品中能能产生细细菌内毒毒素的活活微生物物，在灭灭菌前繁繁殖代谢谢产生。因此，细细菌内毒毒素的风风险控制制主要针针对这两两方面。（1）物物料的细细菌内毒毒素污染染控制