盐敏感性高血压患者的血压控制与靶器官保护课件

1、盐敏感性高血压患者的血压控制与靶器官保护盐敏感性高血压患者的血压控制与靶器官保护内容提要盐与高血压及心血管危害盐敏感性高血压临床特征与治疗原则依思汀治疗盐敏感性高血压患者的优势内容提要盐与高血压及心血管危害 盐是高血压的一个重要环境因素，但在一个群体内，个体对盐负荷的反应呈离散性分布，存在盐敏感性问题。 盐是高血压的一个重要环境因素，但在一个群体内，个体对盐负“咸者，眩脉也”及“多食咸，则脉凝泣而变色” 【皇帝内经】“咸者，眩脉也”及“多食咸，则脉凝泣而变色”唐代银盐台（1987出土于陕西法门寺地宫） 唐代银盐台（1987出土于陕西法门寺地宫） 内容提要盐与高血压及心血管危害盐敏感性高血压临床

2、特征与治疗原则依思汀治疗盐敏感性高血压患者的优势内容提要盐与高血压及心血管危害动物实验：食盐摄入增加血压明显升高黑猩猩中的观察研究。在为期3年的研究期间，黑猩猩的食盐摄入量分别从75mmol/d降至35mmol/d，然后升至120mmol/d。观察相应的血压改变。Elliott P, et al. Circulation, 2019, 116: 1563-1568.14013012011090807060504012080400血压 (mm Hg)食盐慑入量收缩压平均动脉压舒张压BP-5.4BP 9.4BP 0.4BP 2.3BP 6.8BP 5.0BP 2.6BP-3.8BP-3.4动物实验

3、：食盐摄入增加血压明显升高黑猩猩中的观察研究。在为期,et al. J Exp Med 1962;115:1173,et al. J Exp Med 1962;115:117每日钠盐增加5-6g，收缩压升高3.1-6mmHgINTERSALT 研究 共入选了来自5大洲的32个国家、52个人群（包括我国北京、天津、南宁和台北）10079名受试者，年龄20-59岁，采用标准化的血压测量、尿液收集和钠的集中测定，探讨24小时尿钠排泄量与血压的关系Elliott P, et al. BMJ. 2019; 312(7041): 1249-53.每日钠盐增加5-6g收缩压升高3-6 mmHg盐摄入量与血压

4、升高幅度呈明显正相关比较肯定的结论：盐的摄入与血压随年龄增长的斜坡密切关联每日钠盐增加5-6g，收缩压升高3.1-6mmHgINTER 中国人均食盐摄入量高达12g我国居民膳食结构不尽合理，盐摄入量比较高，每日每人盐摄入量平均达到12克水平全国居民营养与健康状况调查2019年*中国居民膳食指南( 2019 版) 推荐农村城市g/d推荐*中国人均食盐摄入量高达12g我国居民膳食结构不尽合理，盐摄入盐摄入量：中国高于欧美 北方高于南方Ian J Brown et al. International Journal of Epidemiology 2009;38:791813中国北方男性中国北方女性

5、中国南方男性中国南方女性英国男性英国女性美国男性美国女性巴西女性澳大利亚女性巴西男性澳大利亚男性加拿大2019年至今全球平均尿钠排出量情况(mmol)盐摄入量：中国高于欧美 北方高于南方Ian J Brown中国有超过2亿的高血压患者中国各地区高血压发病率(亿)*西北17%(0.3)东北25%(0.4)西南12%(0.2)中南17%(0.2)华东19%(0.3)Circulation. 2019;118:2679-2686中国心血管病报告2019年华北27%(1.2)中国有超过2亿的高血压患者西北东北西南中南华东Circula高盐饮食对靶器官的损害膳食高钠盐摄入脑血管卒中心血管冠心病心肌梗死左

6、心室肥大肾血管肾病He J, Whelton PK. Am J Med Sci, 2019, 317(3):152-9.高盐饮食对靶器官的损害膳食高钠盐摄入脑血管卒中心血管冠心病肾盐摄入量与左室质量LVM成明显正相关Kupari M, Koskinen P, Virolainen J. Circulation 1994; 89: 10411050.SBP121mmHg患者盐摄入量与左室质量LVM成明显正相关Kupari M, Ko高血压患者尿蛋白量随盐摄入量增大而增加Cailar G, Ribstein J, Mimran A. Am J Hypertens 2019; 15: 222229.

7、尿钠排泄的5个等级尿白蛋白g/min高血压患者尿蛋白量随盐摄入量增大而增加Cailar G, R盐摄入量过量CHD、 CVD死亡风险均显著升高Tuomilehto J, et al. Lancet 2019; 357: 848851.*与低盐摄入组相比，p0.001低盐摄入组高盐摄入组CHD死亡CVD死亡所有死亡风险比1.751.51.2510.750.556%36%22%*盐摄入量过量CHD、 CVD死亡风险均显著升高Tuomile 高盐饮食增加卒中死亡率来自欧洲12个国家的数据结果He FJ, et al. Current Opinion in Cardiology, 2019, 22:2

8、98305.卒中死亡率(每106/年)尿钠排泄量(g/d)22101810148012109908106705507.58.08.59.09.510.010.5r = 0.832P 0.001PortugalMaltaSpainItalyGermanyFInlandN IrelandBelglumDenmarkHollandIcelandE & W 高盐饮食增加卒中死亡率来自欧洲12个国家的数据结果He 荟萃分析显示高盐饮食显著增加卒中发生风险达23%Strazzullo P, DElia L, Kandala NB,et al. BMJ, 2009, Nov 24; 339: b4567.对

9、10项前瞻性研究的14个人群，共154,282例受试者的荟萃分析结果StudySampleEventsFollow-upRelative riskSodium differenceRelative riskSize(years)(95% CI)(mmol/day)(95% CI)Kangan 19857895238101000.92 (0.60 to 1.42)Hu 1992856210441.79 (1.18 to 2.70)Alderman 2019 Men1900173.51500.59 (0.10 to 3.43) Women103761202.10 (1.01 to 4.33)He

10、2019 Normal weight679743019100 0.99 (0.81 to 1.20) Overweight26882501001.39 (1.10 to 1.76)Tuomilheto 2019 Men117343131001.00 (0.68 to 1.48) Women1263411001.34 (0.87 to 2.06)Nagata 2019 Men1335513771102.34 (1.23 to 4.47) Wome70 (0.96 to 3.00)Cohen 201971547913.7920.56 (0.28 to 1.11)Gelei

11、jnse 201914481815691.08 (0.81 to 1.45)Larsson 201926556270213.6841.04 (0.93 to 1.17)Umesawa 20195873098612.7851.55 (1.20 to 2.00)Combined effect: p=0.00715428253461.23 (1.06 to 1.43)Herterogeneity: P=0.04, Eggers test: P=0.26FavourableAdverseHigher salt intake0.1101荟萃分析显示高盐饮食显著增加卒中发生风险达23%Straz荟萃分析显

12、示高盐饮食显著增加心血管事件总体风险17%Strazzullo P, DElia L, Kandala NB,et al. BMJ, 2009, Nov 24; 339: b4567.对9项前瞻性研究的14个人群，共104132例受试者的荟萃分析结果StudySampleEventsFollow-upRelative riskSodium differenceRelative riskSize(years)(95% CI)(mmol/day)(95% CI)Alderman 2019 Men1900963.51500.37 (0.18 to 0.75) Women1037211202.29 (

13、0.44 to 1.19)Tunstall-pedoe 2019 Men 57544047.6721.05 (0.91 to 1.14) Women5875177551.16 (1.01 to 1.33)He 2019 Men368689519100 1.67 (1.27 to 2.19) Women57991001.54(1.12 to 2.10)Tuomilheto 2019 Men117372131001.38 (1.05 to 1.81) Women1263151001.43 (0.74 to 2.79)Cohen 2019715454113.7920.88 (0.74 to 1.05

14、)Geleijnse 201914482175690.77 (0.66 to 0.99)Cook (I) 20195424915402.53 (1.30 to 4.94)Cook (II) 2019187315110441.12 (0.78 to 1.59)Umesawa 201958730208712.7851.42 (1.19 to 1.69)Cohen 201986994368.7440.88 (0.77 to 1.01)Combined effect: p=0.0710493351611.14 (0.99 to 1.31)Combined effect (without Alderma

15、n): P=0.02 1.17 (1.02 to 1.32)Herterogeneity: P3.0；现代工业化国家以高钠而低钾加工食品为主，钠的摄入高 达100400mmol/d, 而钾摄入低至3070mmol / d，膳食钾/钠比值0.4；INTERSALT 研究中，在校正了混杂因素后，钾的排泄量与收缩压、舒张压均呈稳定、独立的负相关关系； 高血压的发生不仅与钠有关，而钾摄入量或钾 / 钠比值不人类进化和发展过程中钠钾摄入比的变迁（引自L. Frassetto L，et al. Eur J Nutr. 2019;40;200213） 人类进化和发展过程中钠钾摄入比的变迁平均尿钠/钾比值与总

16、心血管病log率比的Spline 曲线经penalized splines 线性测试，P=0.01，点线为95%可信区间。 （Cook NR，et al. Arch Intern Med. 2009;169(1):32-40） 平均尿钠/钾比值与总心血管病log率比的Spline 曲线（Effect of Reduced Sodium Intake and the DASH Diet on Systolic BP DASH-sodium研究Sacks F et al. N Engl J Med 2019;344:3-10-5.9(-8.0 to -3.7)-2.2(-4.4 to -0.1)-

17、1.7(-3.0 to -0.4)-1.3(-2.6 to 0.0)-4.6(-5.9 to -3.2)-2.1(-3.4 to -0.8)-5.0(-7.6 to -2.5)Effect of Reduced Sodium Intak高血压青少年经两年补充钾和钙后的血压 变化 SBP=收缩压，DBP=舒张压（牟建军，等.Amer J Hypertens 2009;22:943-947） 高血压青少年经两年补充钾和钙后的血压 变化 钠钾平衡失调是高血压重要的发病机制激活肾小管钠-氢交换体，增加钠重吸收；刺激交感神经系统和RAS系统；刺激肾钠泵的活性和表达，促进钠潴留；抑制血管平滑肌细胞钠泵，增

18、加细胞内液中的钠浓度； 低钾钠钾平衡失调是高血压重要的发病机制激活肾小管钠-氢交换体，增 原发性高血压钠/钾平衡失调导致动脉 平滑肌张力增加的分子途径 体内钠过多噻嗪类药物释放洋地黄物质钾缺乏 钾通道平滑肌细胞Na+/KATP酶(钠泵)肌质网肌动蛋白-肌球蛋白相互作用 原发性高血压钠/钾平衡失调导致动脉 高钠/低钾是我国高血压发病重要危险因素Na摄入量K摄入量K/Na比=0.15高钠/低钾是我国高血压发病重要危险因素Na摄入量K摄入量K/中国人群高血压患者合理饮食干预中国现状钠盐摄入量高 钾盐摄入不足针对性干预减少钠的摄入增加钾的摄入中国人群高血压患者合理饮食干预中国现状针对性干预减少钠的摄入

19、内容提要盐与高血压及心血管危害盐敏感性高血压临床特征与治疗原则依思汀治疗盐敏感性高血压患者的优势内容提要盐与高血压及心血管危害盐敏感与高血压 盐敏感性（Salt sensitivity） 相对高盐摄入导致的血压升高： Salt sensitivityHypertensionSalt盐敏感与高血压 盐敏感性（Salt sensitivi 盐敏感者的人群流行病学正常血压者 28.0 % 高血压患者 60.0 %家族史阳性青少年 42.0 %一般人群 25.0% 高血压患者 50.0%我国欧美 盐敏感者的人群流行病学一般人群 25.0% 两项分别长达27年、18年随访调查结果均发现，盐敏感的原发性高

20、血压患者较盐不敏感的高血压患者心血管事件发生率及死亡率显著升高。Morimoto A. et al. Lancet 2019;350:1734Weinberger MH, et al. Hypertens 2019;37(2):429-432盐敏感性是心血管事件的一个独立危险因子 两项分别长达27年、18年随访调查结果均发现，盐敏感盐敏感性：高血压早期损害标志 盐敏感性(Salt- sensitivity)已被美国 ASH“2019高血压新定义”确立为高血压早期损害标志。 ASH president Thomas D. Giles盐敏感性：高血压早期损害标志 盐敏感性(Salt- s 盐敏感者

21、慢性盐负荷期血压的动态变化 与盐不敏感者相比，*P0.05;*P0.01, 箭头朝上为盐敏感者，箭头朝下盐不敏感者； 上曲线为收缩压，下曲线为舒张压 （引自 刘治全，见：刘力生，主编 “高血压”，人民卫生出版社，2019,pp521） 盐敏感者慢性盐负荷期血压的动态变化健康黑人青少年的夜间血压类型：盐敏感者与盐不敏感者比较 Wilson et al. Am J Hypertens 2019:12:159-65）健康黑人青少年的夜间血压类型：盐敏感者与盐不敏感者比较 Copyright restrictions may apply.Fujita, T. Nephrol. Dial. Transp

22、lant. 2019 22:3102-3107; doi:10.1093/ndt/gfm409钠/钾与胰岛素抵抗及代谢综合征MS MSCopyright restrictions may app血压正常盐敏感者高盐摄入对胰岛素释放的影响（引自 刘治全，见：刘力生，主编 “高血压”，2019, pp521）血压正常盐敏感者高盐摄入对胰岛素释放的影响 慢性盐负荷对血压正常盐敏感者平均血压和血浆ADMA 的影响 MBP=平均血压； ADMA=非对称性二甲基精氨酸 (引自Fang Y, et al. Hypertension. 2019;48(4):724-729) 慢性盐负荷对血压正常盐敏感者平均血

23、压和血浆ADMA 的影响盐敏感性高血压的防治盐敏感性高血压的防治限盐 限盐是盐敏感者防治高血压最重要和最有 效的措施,且应重视从生命早期开始。 1412108642012 X2倍中国城乡居民每日每人慑入量WHO推荐每日每人慑入量食盐慑入量(g)限盐 限盐是盐敏感者防治高血压最重要和最有 141210血压下降幅度与限盐量呈剂量依赖高血压人群下降7/4mmHg正常血压人群下降4/2mmHgHe FJ, et al. Current Opinion in Cardiology, 2019, 22:298305.420-2-4-6-8-10-1230507090110130234567收缩压改变(mm

24、Hg)尿钠排泄减少量正常血压人群高血压人群(mmol/24h)(g/day of salt)钠盐摄入量减少6g/d，血压降低幅度血压下降幅度与限盐量呈剂量依赖高血压人群下降7/4mmHgH限盐饮食：可降低心血管事件的发生风险Elliott P, et al. Circulation, 2019, 116: 1563-1568.多中心、随机对照随访研究（HR=0.48, P=0.027)受试者随机接受限盐饮食干预或纳入对照组主要终点：CVD(心血管疾病)，包括心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建或心血管死亡。随访时间(年)CVD累积发生率膳食盐干预组对照组 TOHP1 n7440.200.160.1

25、20.080.0400246810121416 TOHP与TOHP研究 在美国人群现有饮食中，减盐2.02.6g/d（25%30%）34 年，随访1015年，心肌梗死、脑卒中、心原性死亡减少30% 。 限盐饮食：可降低心血管事件的发生风险Elliott P, eThe Relation of Dietary Sodium Intake toBlood Pressure and Cardiovascular EventsCVDSodium Intake (grams/day)SBP2.01.0The Relation of Dietary Sodium钾有利于减轻由盐负荷诱发的高血压及其心血管和

26、肾脏损害! 钾不仅能够拮抗钠的升压效应，而且还能够拮抗钠盐诱导的氧化应激、内皮功能损伤以及胰岛素抵抗作用；钠钾平衡对血压及心血管的保护作用钾有利于减轻由盐负荷诱发的高血压及其心血管和肾脏损害! 降压药物的Laragh分类 Laragh依据高血压患者有“R”型和“V”型概念，将降压药物按照其基本药理作用分为： 抗“R” 药（anti-R drugs） 阻滞肾素的活性，拮抗高血压的肾素因子，包括阻滞剂、转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，用于治疗血浆肾素水平中、高度升高的高血压患者。 抗“V” 药物（anti-V drugs 促尿钠排泄，包括利尿剂、螺旋内脂、钙拮抗剂和阻滞剂，能减少体钠含量，用于

27、治疗血浆肾素偏低的原发性高血压患者。 降压药物的Laragh分类 Laragh依据高血压利尿剂（D）钙拮抗剂(C)盐敏感性高血压的药物治疗首选 “V”类药利尿剂（D）盐敏感性高血压的药物治疗首选 “V”类药24个临床试验荟萃分析显示小剂量噻嗪类利尿剂降压和保护效果卓越且安全The Cochrane Library2009, Issue 424个临床试验荟萃分析显示小剂量噻嗪类利尿剂降压和保护效果50利尿剂小剂量长期使用是安全的观察12,550例患者6年显示不同药物对新发糖尿病的影响T.W Gress et al N Eng J Med 2000;342:905-121.4* p0.0500.2

28、0.40.60.811.2未用药 ACEICCB-阻滞剂噻嗪类利尿剂相对危险性50利尿剂小剂量长期使用是安全的观察12,550例患者6年显Scheme of the hemodynamic changes responsible for the antihypertensive effects of diuretic therapy(Kaplan NM. Clinical Hypertension, 9 ed)Scheme of the hemodynamic chan 噻嗪一类利尿剂的共同特点： 剂量限度低，剂量-反应曲线平坦，起效慢，作用时间长，对尿钙排泄有降低作用。 所谓低剂量限度现象（

29、Low ceiling） ，是指应用小剂量利尿剂就能达到接近最大的尿钠排泄效应，进一步增大剂量，尿钠量的增加很少。一般来说，用这类利尿剂降压治疗应尽可能选用最小剂量达到最佳治疗效果，同时也减少了副作用。大规模临床试验的结果也证明了小剂量利尿剂长期治疗的降压效应，副作用的发生率明显减少（PHICOG，PACT）。 噻嗪一类利尿剂的共同特点： 利尿剂的剂量-反应曲线平坦，用小剂量即可达到最好的降压效果。12.5mg双氢克尿噻或氯噻酮即可使一半到2/3人的血压降低；增加至25mg有反应的人数会再增加10%-15%；增加至50mg，最多增加不到10%的反应人数。每日12.5-25mg，即会起到很好的降

30、压效果，而且大大地减少了大剂量产生的代谢性副性反应。如果用小剂量的利尿剂达不到理想的降压效果，应与其它类降压剂（转换酶抑制剂，血管紧张素受体阻滞剂或钙拮抗剂）联合，利尿剂的量每日可降至6.25-mg。 Manner by which non-diuretic antihypertensive agents may lose their effectiveness by reactive renal sodium retension (Kaplan NM. Clinical Hypertension, 9 ed)Manner by which non-diuretic a 利尿剂作为降压药物的最

31、大用途是它作为其它降压药物的“增敏剂”(sensitizing agents) 这种增敏作用源于容量减低作用所诱发的心动过速、肾素-血管紧张素系统-交感神经系统轴的激活，等。小剂量噻嗪类利尿剂诱发的很轻微缩容或肾素-血管紧张素轴的激活皆能加强协同服用降压药物的效果。 利尿剂作为降压药物的最大用途是它作为其它降压药物的“ESC 2019：各种降压药适应症ESC 2019：各种降压药适应症药物治疗的首选临床事件临床事件利尿剂 受体阻滞剂ACEIARBCCB醛固酮拮抗剂中风史心肌梗死史心绞痛心力衰竭心房颤动（复发）心房颤动（永久）外周动脉疾病肾功能衰竭/蛋白尿Mancia G et al. J Hy

32、pertens 2019; 25:1105-1187. 药物治疗的首选临床事件临床事件利尿剂 受体阻滞剂ACE药物治疗的首选亚临床靶器官损害亚临床靶器官损害利尿剂 受体阻滞剂ACEIARBCCB醛固酮拮抗剂左室肥厚无症状的动脉硬化微量白蛋白尿肾功能不全ISH代谢综合征妊娠糖尿病黑色人种Mancia G et al. J Hypertens 2019; 25:1105-1187. 药物治疗的首选亚临床靶器官损害亚临床靶器官损害利尿剂 首选利尿剂价格便宜摄盐量比较高且不容易减少者肾脏病合并钠潴留者肥胖患者老年患者 首选利尿剂价格便宜首选转换酶抑制剂（1）型糖尿病或有糖尿病家族史；（2）痛风或有痛风

33、家族史（3）高脂血症或临界性脂质紊乱；（4）盐的摄入少首选转换酶抑制剂ACEI权威指南推荐 靶器官保护适应症最多的降压药物ESH 2009 Scientific Annual MeetingASH 2009 Scientific Annual MeetingESH 2019：心衰、心肌梗死后、左室功能失常、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、左室肥大、颈动脉粥样硬化、蛋白尿或微量蛋白尿症、房颤、代谢综合征JNC 7心衰、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿病、慢性肾病、预防中风复发Chobanian A, et al. JAMA 2019;289:2560-72Mancia G et al. J Hyper

34、tens 2019; 25:1105-1187ACEI权威指南推荐 靶器官保护适应症最多的降压药物ESH Dahl盐敏感小鼠共接受8%NaCl饮食12周,在第5周出现左室肥厚时随机分为接受安慰剂(n=10)和ACEI治疗(n=10)7周肾脏AngII(pg/g)* #DSHF-伴心衰的Dahl盐敏感小鼠Ang-血管紧张素II ACEI有效降低因高盐导致的组织AngII升高*P0.001 vs 对照#P0.001 vs DSHFHypertension 2019;40;834-839; Dahl盐敏感小鼠共接受8%NaCl饮食12周,在第5周出LVM(g)*#DSHF-伴心衰的Dahl盐敏感小鼠

35、LVM-左室质量*P0.05 vs 对照#P0.05 vs DSHF ACEI有效减少因高盐导致的左室质量增加Hypertension 2019;40;834-839;LVM(g)*#DSHF-伴心衰的Dahl盐敏感小鼠*P1.0g/24h）和慢性肾功能减退（Scr 1.55.0mg/dl）的非糖尿病CKD与常规剂量相比，抗蛋白尿剂量的贝那普利和氯沙坦在降压相当的情况下更有效降低尿蛋白和延缓肾功能减退的速度，两种剂量的不良事件发生率相当洛汀新丰富的降压和靶器官保护证据ACCOMPLISH血压控洛汀新(贝那普利)：组织亲和力最强的ACEI卡托普利福辛普利依那普利赖诺普利培哚普利雷米普利喹那普利、洛汀新亲和力高低Am J Cardiol 2019;88(suppl):1L20L洛汀新(贝那普利)：组织亲和力最强的ACEI卡托普利福辛普 高盐摄入靶器官保护 依思汀: 强效降压 靶器官保护强效降压 高盐摄入靶器官保护 依思汀: 强效降压 靶器官保护强效降压洛汀新/氢氯噻嗪比二者单药治疗更强效控制血压ARCH FAM MED. VOL 5, JAN 2019SBPDBP 血压变化均值，mmHg *+#50-5-10-15-20-25 * P0.01+ P0.001# P0.05安慰剂（n=39）10/12.5 mg（n=43）贝那普利/