糖尿病及其并发症防治新思路

1、着眼餐后 超越餐后 心脏收益着眼餐后 作用于代谢流的最上游第一部分食物特殊动力效应唤醒睡眠代谢率基础代谢率运动应对寒冷产热能量摄入能量贮存能量利用即时利用延时 利用碳水化合物蛋白质脂类能量调定点 基因背景决定代谢流的“源”与“流”Fuel economy: 能量的“源” NutritionGlycogenGlucoseTaubes G. Science. 2009 Jul 17;325(5938):256-60. ATP为表现形式的代谢流（metabolic flux）调节：胆固醇、蛋白质、微量元素、矿物质循环池葡萄糖： 能量利用最完全，利用速率最快脂肪酸： 能量利用最高效，利用速率中等分抗炎

2、和促炎两大类储备池甘油三酯：能量贮存最高效，利用速率最慢蛋白质： 能量利用储存均中等贡献脂肪酸提供葡萄糖甘油三酯“代谢流” 的去向碳水化合物的去向第1优先 合成糖原储存在肌肉和肝脏第2优先提供能量物质氧化合成 ATP第3优先过量的碳水化合物合成甘油三酯 ，储存在脂肪组织代谢弹性：“代谢流”的开关效应E. Corpeleijn,et al. obesity review.2009. 10, 178193代谢流（metabolic flux）角度糖尿病病因及其治疗策略的启示进餐后的碳水化合物代谢Monnier L. Eur J Clin Invest. 2000;30(suppl 2):3-11.

3、血糖2小时碳水化合物吸收来自糖储备中的肝糖原分解来自乳酸、丙氨酸和甘油的肝糖异生进食血糖血糖乳酸+丙氨酸血浆胰岛素糖原胰岛素反应4-5小时10小时状态餐后（4-5小时）吸收后（6小时）空腹吸收后和延长饥饿状态的能量代谢外源性糖原糖异生葡萄糖利用(克/小时)小时天血糖来源组织利用 葡萄糖外源性全部利用脑组织能量来源葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖酮体酮体葡萄糖糖原 肝糖异生 除肝脏，肌肉，脂肪外全部利用（利用速率进行性降低）肝糖异生糖原肝脏和肾脏糖异生脑，红细胞肾髓质，少量肌肉肝脏和肾脏糖异生红细胞，肾髓质脑利用速率降低）George F. Cahill,Annu. Rev. Nutr. 2006. 2

4、6:122运动过程中不同的能量利用方式糖原葡萄糖FFA摄取外源性 FFA，葡萄糖摄取 肌糖原 游离脂肪酸摄取 血糖摄取Wilkin TJ, et al. J R Soc Med. 2004 Nov;97(11):511-20. “代谢流”的方向胃肠道肝脏体循环骨骼肌脂肪细胞代谢流在预防2型糖尿病的应用生活方式/药物糖尿病前期的病理生理学理解2型糖尿病的窗口病理生理i-IFGiIGTIFG / IGT骨骼肌胰岛素敏感性肝脏胰岛素敏感性肝糖输出胰胰岛素早相分泌或处置指数胰高糖素分泌肠GLP-1 分泌或或?GIP 分泌或？脂肪组织胰岛素敏感性？NEFA 释放？脂肪因子释放？脑？肾？K. Frch,e

5、t al.Diabetologia.2009 52:17141723生活方式干预预防糖尿病的循证成就Schwarz.P Diabetes prevention in practice 223. BMC Public Health 2009, 9:3422型糖尿病发病相对危险下降(）饮食控制能量物质信息运动锻炼节源增流生活方式干预对“代谢流”的干预：最佳的预防能量物质信息人体早期采用促泌剂长期干预糖尿病前期NONAVIGATOR研究主要干预餐后血糖的那格列奈干预IGT人群随访5年Fasting hyperglycemia study主要干预空腹血糖的格列齐特干预IFG人群(FPG切点7.8mmo

6、l/L)随访6年Holman RR et al, N Engl J Med, 2010Placebo1580 events (33.9%)Nateglinide1674 events (36.0%)糖尿病发病率O.M. Herlihy,et al.Diabetologia (2000); 43: Suppl 1: A73阿卡波糖作用示意图降低餐后血糖阿卡波糖餐后高血糖, 无 阿卡波糖餐后高血糖,阿卡波糖血糖NGT无 阿卡波糖肠道葡萄糖吸收01234小时01234小时Zick R, Schnitger F. Mainz: Verlag Kircheim; 2001.作用于代谢流的最上游（胃肠道）

7、改善代谢流的振幅降低胰岛素分泌负荷小结：不同药物对代谢流的影响促泌剂 增加胰岛素分泌，增加能量贮存阿卡波糖 作用于代谢流的最上游改善代谢流的振幅ACEI /ARB 扩张微循环，增进外周 组织能量交换和利用增敏剂 改善外周组织胰岛素敏感性 增加脂肪、肌肉能量交换二甲双胍 改善肝脏胰岛素敏感性 增进能量交换和利用堵疏胃肠道肝脏体循环骨骼肌脂肪细胞代谢流方向小结疏：因势利导直接竞争性抑制肠道糖苷酶模拟药物分餐作用，降低胰岛素分泌负荷不依赖于血糖的血管内皮功能改善堵模拟减重手术的激素反应，增加GLP-1、PYY的水平，从而改善胰岛素分泌反应改善胃肠道微环境，产气产生饱胀感2型糖尿病的药物治疗策略生活方

8、式干预阿卡波糖二甲双胍Incretin促泌剂TZD胰岛素着眼餐后 着眼于防治并发症的治疗策略第二部分糖尿病的诊断及治疗药物的评价是基于血糖水平与微血管病变的关系糖尿病诊断 是基于 视网膜病变患病率 拐点 “血糖”切点Eugene Braunwald et al.Harrisons Principles of Internal Medicine, 15th Edition ,p2111 David Nathan. Diabetes Care. 2009. 32 (7):1327-1334 流行学证据UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.DCCT Research

9、Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.Slide from Kendall D, International Diabetes Center, Minneapolis. DCCT和UKPDS 对微血管病变的降低已经明确并发症的 相对危险04812166789101112HbA1c120150180210240270300平均血糖基于随机临床证据的线性关系 糖尿病暴露的不同维度高血糖高胰岛素血症脂代谢异常AGE生成 血流异常 慢性并发症Joslins diabetes mellitus,14th Edition, Chapter 47Diabetes exp

10、osureDCCT：糖尿病、高血糖暴露和 HbA1c 高血糖暴露可解释视网膜并发症总危险的11HbA1c只能解释强化组与常规组之间在视网膜病变发病率差别的6.5高血糖暴露（HbA1c *病程）可解释视网膜病变发病危险的11DCCT/EDIC Research Group,Diabetes, 2008,57:9951001高血糖的不同维度血糖的三棱锥FPGPPG AUCppHbA1cFluctuation最近3月的血糖每日血糖变化的起点每日血糖因进餐引起的变化日内/日间血糖变化幅度和频度血糖的三角关系FPGPPG AUCppHbA1c最近3月的血糖每日血糖变化的起点每日血糖因进餐引起的变化血糖慢

11、性暴露空腹血糖和餐后血糖的对比空腹血糖占优餐后血糖占优胰岛细胞基础胰岛素分泌胰岛细胞早相分泌外周胰岛素抵抗 (肌肉、脂肪组织)肝脏胰岛素抵抗诊断高血糖的敏感性诊断高血糖的特异性与心血管事件的关系与心血管死亡和全因死亡的关系有证据支持可预防延缓2型糖尿病拜唐苹在国内临床研究中的主要证据研究人群样本量分组随访时间HbA1c (%)HbA1c2hPPG (mmol/L)PPGFPG (mmol/L)FPG新诊断青年2型糖尿病94阿卡波糖格列吡嗪二甲双胍36周9.82-8.01 9.37-7.68 9.88-8.151.81 1.69 1.7316.2-10.1 16.1-11.3 16.3-9.84

12、.1 4.8 6.511.8-8.6 11.1-8.3 11.7-8.73.2 2.8 4 磺脲合并二甲双胍继发失效50阿卡波糖安慰剂12周9.4-8.3 10-101.1 05.7-5.4 5.8-5.90.3 +0.114.7-10.8 14.7-14.43.9 0.3注册试验237阿卡波糖那格列奈12周7.8-6.9 7.7-6.870.9 0.83 13.8-11.6 14.1-12.72.2 1.48.87-7.77 8.83-7.870.9 0.83 注册试验601阿卡波糖维格列汀24周8.66-7.3 8.65-7.251.36 1.44未报未报10.1-7.77 9.96-8.

13、441.52 1.25陈璐璐,郑涓,中华内分泌代谢杂志,2004,20(5):449-450 宁光,陈家伦等,中华内分泌代谢杂志,1998,14(2):100-102 潘长玉,高妍等,中华内科杂志,2009 ,48(4):304-307 潘长玉,杨文英等,中华内分泌代谢杂志. 2009;25(4):386-390血糖的三角关系FPG PPGFluctuation每日血糖变化的起点每日血糖因进餐引起的变化AUCpp 餐后血糖曲线下面积PPGE 餐后血糖波动幅度 TPGE 餐后血糖波动时间 TPGS 餐后血糖达峰时间 PGS 餐后血糖峰值血糖变化的幅度和频度 日间血糖变异 MODD 日间血糖平均绝

14、对差CV-FPG 空腹血糖变异系数 日内血糖变异 血糖谷值，血糖峰值 SDBG 血糖水平标准差 MAGE 平均血糖波动幅度 LAGE 日内血糖波动极差 NGE 日内血糖波动次数 高血糖时间百分比 低血糖时间百分比 低血糖曲线下面积 M值 夜间低血糖 LBGI 低血糖指数 夜间低血糖次数 夜间低血糖幅度 夜间低血糖曲线下面积血糖的即时变化Bao YQ, et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 Jan 17. 7%HbA1c 10%筛选 入组 OGTT格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 + 阿卡波糖CGMSCGMS OGTTV1V2V3拜唐苹与格列吡嗪控释片联合的“

15、消峰去谷”作用Bao YQ, et al.Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 Jan 17. 拜唐苹与格列吡嗪控释片联合的“消峰去谷”作用单用格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片 + 阿卡波糖联合用药糖尿病并发症的不同维度如果没有并发症，糖尿病不会成为临床课题急性并发症里，高血糖是主要矛盾胰岛素大规模应用后，急性并发症不再是临床难题慢性并发症，高血糖扮演角色不同微血管并发症线性相关心血管并发症部分相关其它 未知微血管并发症大血管并发症其它并发/合并症恶性肿瘤精神神经疾病睡眠呼吸障碍等糖尿病以大血管事件为评价维度高血糖与糖尿病心血管事件/死亡密切相关糖尿病增加冠心病事件危险

16、约2倍Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet. 2010;375(9733):2215-22.Nakagami T, et al. Diabetologia 2004;47:38594. (n=6,817)DECODA研究 冠心病死亡风险增加主要是由于餐后高血糖空腹血糖 (mmol/L)经2小时血糖校正2小时血糖(mmol/L)经空腹血糖校正00.51.01.52.02.53.03.5全因死亡冠心病死亡6.16.16.97.07.87.811.011.1p=0.81p=0.83p0.001p0.001多变量风险率DCCT/EDIC研究：强化干预对

17、血管事件的影响危险因素/标记物临床前病变靶器官损害临床事件cIMT 冠状动脉钙化临床蛋白尿肌酐水平视网膜病变HbA1c / FPG/餐后血糖Glucose variability (血糖波动)Glucose exposure (血糖暴露)BP TC TG LDL-C Apo-B ICAM HDL-C*体重BMI增殖/出血性视网膜病变糖尿病肾病糖尿病神经病变心血管死亡#非致死性心肌梗死/卒中/TIA#心绞痛#冠脉/周围血管重建#间歇性跛行/截肢#胶原组织氧化损伤微量白蛋白尿静息心率踝肱指数*仅在二级预防队列达到统计学意义#大血管终点，在合并后达到统计学意义DCCT/EDIC,et al.N En

18、gl J Med 2005;353:2643-2653RCTUKPDS研究：心肌梗死与微血管病变UKPDS 33. Lancet 1998: 352: 837-853UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405-12流行病主要临床试验研究者 对强化降糖与心肌梗死关系的荟萃分析致死性及非致死性心肌梗死CONTROL Group. Diabetologia 2009;52:2288-2298血糖与心血管事件/死亡的线性关系流行病学HbA1c YESFPG YES（仅在Framingham研究中女性IFG） Emerging Risk Factors Collaboration 荟萃分析

19、相关但是未校正餐后血糖PPG YES临床试验HbA1c NOFPG NOPPG NO血糖变异HbA1c 变异性 YES Finnish Diabetic Nephropathy Study 即时血糖变异性 NO 尚无手段进行长期随访即时血糖变异性Yamini S. Levitzky,et al.J Am Coll Cardiol 2008;51:26470Per-Henrik Groop,et al.Diabetes , 2009. 58:26492655有关血糖与冠心病事件的悖论糖尿病增加冠心病事件发生危险 2 倍强化降糖治疗降低心肌梗死发生危险约 15CONTROL Group. Diab

20、etologia 2009;52:2288-2298Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet. 2010;375(9733):2215-22.糖尿病发病机制的认识慢性低度炎症糖毒性脂毒性氧化应激胰岛 、细胞胃肠道肝脏脂肪组织肌肉遗传、增龄、宫内发育因素/易感基因环境因素能量摄入过量能量消耗不足能量持续正平衡下丘脑胰岛细胞分泌缺陷病理性胰岛素抵抗2型糖尿病线粒体功能障碍高胰岛素血症适应的级联失效（cascading failure of adaptation)适应不良（maladaptation）葡萄糖稳态交感神经长期 过度 兴奋 过度警觉满足不足肾

21、脏胰岛素分泌调节的不同维度抑制信号启动信号（触发, 扩增等)胰岛素 分泌增强信号触发信号 葡萄糖依赖的胰岛素分泌 其它如氨基酸、FFA扩增信号 磺脲类药物增强信号 GLP-1对胰岛素分泌的增强作用抑制信号 生长抑素对胰岛素分泌的抑制作用Caumo A, Luzi L.First-phase insulin secretion: does it exist in real life? Considerations on shape and function.Am J Physiol Endocrinol Metab.2004 Sep.287(3):E371-E385 胰岛素抵抗的不同维度胰岛素抵

22、抗胰岛胃肠道肝脏脂肪组织骨骼肌下丘脑肾脏以终为始关注大血管病变的降糖治疗策略知易行难糖化血红蛋白源于蛋白非酶糖化蛋白非酶糖化是动脉粥样硬化/心血管疾病发病机制的一部分心血管相对危险04812166789101112HbA1c流行病学研究 +RCT 研究 ？超越餐后 心脏获益第三部分拜唐苹降低心血管事件风险的证据Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 相对危险下降（）P=0.012P=0.0061p=0.0226p=0.0326心血管终点证据无法完

23、全解释的部分阿卡波糖的证据预防或延缓IGT人群进展为2型糖尿病降低心血管事件的发生危险强化降糖试验单一研究未发现降低心血管事件的证据荟萃分析降低心肌梗死发生危险约15样本量更大 随访时间更长样本量相对小 随访时间相对短ACE试验正在进行中阿卡波糖的某些作用机制是否未被认识到餐后代谢紊乱的危害H. Haller : Diabetes Research and Clinical Practice 40 Suppl. (1998) S43 S49代谢效应血管效应稳态进食IGT2型糖尿病高血糖高血脂针对血管壁的应激内皮细胞功能异常动脉粥样硬化和迟发的并发症阿卡波糖延缓无碳水化合物餐的胃排空阿卡波糖延迟

24、胃排空的作用无法被已知机制解释Acarbose -Acarbose +Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281: G752G763, 2001.228 kcal carbohydrate-free meal476kcal 混合餐：蛋类50g、黄油5g、奶酪30g、面包 70g、蔗糖20g228kcal 无碳水化合物餐：蛋类100g、黄油10g餐前120min给予50g蔗糖水阿卡波糖显著增加2型糖尿病患者CCK分泌Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281: G752G763, 2001.476kcal 混

25、合餐：蛋类50g、黄油5g、奶酪30g、面包 70g、蔗糖20g228kcal 无碳水化合物餐：蛋类100g、黄油10g餐前120min给予50g蔗糖水未服拜唐苹服用阿卡波糖未服阿卡波糖2.52.01.51.00.50 15 30 60 90 120 150时间 （分）时间 （分）0 30 60 90 120 150 180 210 240CCK（ pmol/L ）CCK（pmol/L）3.02.52.01.51.00.5P0.05, *P0.01, P0.001*阿卡波糖显著增加2型糖尿病患者PYY分泌Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 281:

26、G752G763, 2001.476kcal 混合餐：蛋类50g、黄油5g、奶酪30g、面包 70g、蔗糖20g228kcal 无碳水化合物餐：蛋类100g、黄油10g餐前120min给予50g蔗糖水P0.05, *P0.01, P0.001未服阿卡波糖服用阿卡波糖0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2622181410时间 （分）时间 （分）0 30 60 90 120 150 180 210 240PYY（ pmol/L ）PYY（pmol/L）1197531*217kcal 无碳水化合物餐：蛋类50g、黄油5g、奶酪70gAm J Physiol Gast

27、rointest Liver Physiol 281: G752G763, 2001.P65 岁 见于2名患者混合餐 有/无 阿卡波糖 25,50,100mgDeLeon MJ, et al. Diabetes Res Clin Pract 56:101-106, 200210名 2型糖尿病患者 混合餐 有/无 阿卡波糖 100mgHucking K, et al Diabet Med 22:470-476, 2005餐后代谢紊乱的危害H. Haller : Diabetes Research and Clinical Practice 40 Suppl. (1998) S43 S49代谢效应血管效应稳态进食IGT2型糖尿病高血糖高血脂针对血管壁的应激内皮细胞功能异常动脉粥样硬化和迟发的并发症2型糖尿病患者血管内皮功能受损Antonio Ceriello,Diabetes Vasc Dis Res 2008;5:26068与安慰剂对照，阿卡波糖改善血管内皮功能Wascher T, et al. Eur J C