《新药研发创新环境与风险管理》

1、新药研发创新环境与风险管理2006年11月26日药物发现与研发过程早期研究药物发现临床前IND 提交临床试验I 期II期III期FDA 审核NDA 提交1个经 FDA批准的药物5 Compounds*PhRMA 2003 研发费用；根据34个成员国得出数据的平均值；不包括IV期费用和“非分类费用；20 100 志愿者100 500 志愿者1,000 5,000 志愿者$858.8MM10,000个 化合物5 年1.5年250 个化合物5 个化合物6 年2 年批准后的承诺$323.5MM$414.7MM$120.6MM2 年新药研发的风险与不可预测性药物发现与研发过程：早期先导化合物的发现：根据

2、理想属性设计并合成新化合物的过程靶标选择筛选与发现“命中先导化合物 优化临床前平安性与有效性关键决定点“阶段-节点靶标选择：传统方法细胞机制：平滑肌收缩确定并分析具体生物“靶标，开始选择过程分子机制：血管紧张素靶标确定： 血管紧张素转换酶ACE对疾病的了解：高血压把疾病过程细分成各组成局部，查找在细胞和分子水平出现的异常选择具体局部作为“靶标进行改正靶标应该具有“成药性即能够设计作用于靶标的小分子靶标选择：基因组学范例累及疾病确定基因基因同源性分析疾病特异性表达细胞功能基因组学基因敲除与转基因实验疾病相关突变SNP分析技术开展基因组学大大增加了潜在靶标的数量过去：500个靶标现在：5000个靶

3、标提高研发效率对技术有更高的要求选择的复杂性会影响对化合物进展和管理过程的决策对研究过程的重大影响筛选与发现“命中化合物“靶标 与化合物的结合: 筛选确定并检测作用于靶标的化合物“命中选择具备最正确前景特征的化合物进行进一步研究“先导化合物先导化合物优化利用改进后的生物和/或者治疗属性来发现最正确化合物的过程结构相关模拟物的评估用来评估各模拟物的多种检测复杂的多维研究选择用于研发的先导化合物在模型中有效平安能够生产出人用可接受的剂型临床前研究证实化合物生物学活性、平安性、毒性与药物代谢动力学特征的实验由于临床试验的预期治疗适应证和剂量方案不同，要求也不一样在至少一种可预测人疾病的动物模型中有效

4、支持动物体内作用机制的生物标记分析平安药理学：中枢神经系统、心血管、呼吸在两个种属主要为大鼠和犬体内的急性和亚慢性毒性遗传毒性：测定毒性改变与遗传物质结构与功能变化的实验。ADME ：两个种属的吸收、分布、代谢与排除实验进入人临床试验前的最终检测阶段药物发现与研发过程后期研究药物发现临床前IND 提交临床试验I 期II 期III 期FDA 审核NDA 提交1 个FDA审批药物5 Compounds*PhRMA 2003研发费用；根据34名成员数据得出的平均值；不包括IV费用和“非分类费用 $MM 20 100 名志愿者100 500名志愿者1,000 5,000名志愿者$858.8MM10,0

5、00 个化合物5 年1.5 年250 个化合物5 个化合物6 年2 年审批后承诺$323.5MM$414.7MM$120.6MM2 年新药研发的风险与不可预测性药物研发过程：临床试验临床试验：在志愿者和患者中，评估某种药物 的平安性和有效性关键决定点“阶段-节点I 期II 期III 期药物制剂I 期试验健康志愿者人数少主要目标包括测定：药代动力学特性剂量水平平安性耐受性剂量效应关系II 期试验患者样本量加大主要目标包括测定：在诊断患有试验疾病的患者中确定平安性特征确定最正确剂量方案初级有效性III 期试验在患者群体中实施大样本量主要目标包括测定：与抚慰剂或活性药物进行比较证明统计学意义上的优势

6、或等效采用基因标记SNP、突变确定倾向性患者体群，改善药物反响，降低毒性为什么？因为不是每个人都反响药物基因组学疾病尔茨海默症止痛哮喘抑郁糖尿病肿瘤骨质疏松症风湿性关节炎3080606257254850有效率（）基于Spear BB 等，2002.“遗传变异与基因组医学趋势指南， S43-S47 。药物基因组学：反响者非反响者不良作用总群体预测反响者的基因筛选反响者不良作用预测反响者的基因筛选反响者理想患者群体优化群体小结药物研发已经变得日趋复杂、昂贵，而且周期长大规模试验要求增加替代指标选择对技术的依赖日趋显著对数据收集、验证和分析用尖端技术依赖更多决策和管理也已经变得日趋复杂风险管理1 期

7、20 - 100 受试者3期1000 - 5000 受试者2期100 - 500 受试者第2阶段临床前第3阶段临床试验第4阶段管理申请第1阶段药物发现IND/CTA 提交6.5 年7 年1.5 年BLA/MAA/NDA 提交$300 - 600M$50 - 100M$450M 1B$0.35M250 个化合物5 个化合物10,000个化合物1个获得批准的药物药物研发过程药物研发风险财务风险：投资与回报临床风险：有效性与平安性注册风险知识产权风险:专利与独占权全球研发费用趋势1993-2007pCMR国际管理学研究所，CMR国家研发纲要，2004年3月2004p-2007p以根据1997和200

8、3年间研发费用平均年度增长值计算得出的数字为依据费用，单位十亿全球研发费用各行业的研发费用来源：IEEE 电气电子工程学会为了发现更“成功的药物，制药公司几乎要把每7美元收入中的1美元投入研发。因此，制药行业研发费用领先于其他行业。 药物 通信 电脑 电器 汽车 为什么药物研发费用如此昂贵？开发一个新型药物需要812年时间， 大约耗资1.2亿美金， 总计费用包括60-80%未研制成功的费用阶段#化合物费用(US$M)早期开发10,000 12137Phase I12 6191Phase II6 3276Phase III3 1542Phase IV169Total1,214按年度全球临床试验复

9、杂度指数I-III期，1992-2003PAREXELs 药物研发原始统计资料2005/2006临床前和临床研发与审批期DiMasi，美国新药研发，19631999，?临床药理学与治疗学?，2001年5月；69(5):297-30710种上市药物中只有3种能够产生利润，与研发本钱匹配或者超过研发本钱税后研发本钱育1990和1994年间引入的新处方药，根据销售，以十分位值分组H.Grabowski, J. Vernon, and J. DiMasi，二十世纪九十年代引进因要研发的回报，?药物经济学?20 “2002年12月：:suppl.3,11-29引进突破性药物与竞争新药物之间的市场独占垄断

10、期紧缩美国药物研究与生产联合会，2000；Wilkerson 集团， 1995.新药引进年份独占垄断年数随后出现的药物Lopressor 1978Zantac 1983Vasotec 1985Hismanal 1989Videx (ddl) 1991Pravachol 1991Zoloft 1992Sporanox 1992Kogenate 1992Norvir 1996Vioxx 1999风险管理按销售百分比确定研发预算：确定优先顺序，防止公司盲目追逐所有潜在的时机。建立研发组织与程序,以保证最正确工作效率和管理控制。按阶段节点投资：按各主要阶段对数据进行审核,而不是批准从开始到结束的整套研

11、发方案外包效劳：对极度不可预测的研究，员工总数采取弹性策略控制。 预算来源(%) 变化与 PY与净行业销售的%研发费用： 2000-2005 历史回忆新产品开发管理NPD FSGRFSGRFSGRFSGRFSGRFSGR治疗領域职能小组职能小组职能小组职能小组职能小组职能小组团队NPD委员会联系化合物策略EDP/FDP职能方案职能方案职能方案职能方案职能方案职能方案治疗领域策略说明书审核机构CDTCDT控制工具/模板研究阶段节点审核研发职能组织临床前平安性PCD早期参与，降低先导化合物的失败率确定化合物平安，能够用于人体描述机体如何处理药物吸收、分布、代谢与排除化学与制药研发部CPD包括研发到

12、后期研发，直到投放市场后一年开发并生产活性药物成分确定药物剂型制定分析方法包装、标签、临床样本治疗领域管理部TACE为研发提供临床需求建议管理同一领域后续产品临床运作组织GCO后期临床试验数据管理法规事务部GRA报批策略与优化说明书与药政管理部门交流利益风险管理部BRM收集平安性数据，评估潜在平安性信号对产品进行利益风险评估，确保患者接受的药物平安有效研发职能组织审核与管理新产品研发委员会NPD：委员会包括各研发部门的负责人和来自商业, 财务, 生产部门的代表，管理产品组合，制定“进/不进决策，决定是否投资或是否继续投资审核委员会RB：研究职能部门负责人审核在批准投资范围内的研发方案，并制定关

13、键的决策。化合物研发小组CDT：确保针对各化合物所制定的决策正确，并确保研发从早期直至化合物的整个生命周期均被执行。这些小组遵循一套标准工程管理流程，管理来自研发部门的各种职能专家。职能部门阶段节点审核职能阶段节点审核功能：完成要求的产出职能工作方案资源管理时间：职能审核应该在审核会前进行LRB临床管理知识产权临床前化学制药商业新产品研发NPD过程 首次进入人体 注册1期2期3期申请投放市场批准与投放市场药物发现后期上市早期开发NME 化学制药临床运作前临床平安性利益风险法规事务和质量管理职能组织 CDTRB首次人体 跨公司安全性审核RBRBRB（TAOC）咨询委员会）治疗领域优化委员会 （T

14、herapeutic Area Optimization Committee） NPD委员会进入提交与投放市场决策RBNPD委员会进入II期研发决策RBNPD委员会进入III期决策RB文件审核 关键点管理控制临床风险管理有效性： 试验设计与患者群体与管理机构交流以确保临床终点符合审批要求临床试验质量管理标准平安性：临床平安性利益风险平衡利益风险管理BRM(TAOC) 咨询委员会 治疗领域优化委员会（Therapeutic Area Optimization Committee） 文件审核 LRB审核机构化合物研发小组CDT职能阶段节点关键点 首次进入人体 注册1期2期3期申请投放市场批准与投放

15、市场药物发现后期开发上市早期开发 化学制药临床运作前临床平安性利益风险法规事务和质量管理CDTRB首次人体 跨公司安全性审核RB新化合物确定前约6个月RBRBNPD委员会进入提交与投放市场决策RBNPD委员会进入II期研发决策RBNPD委员会进入III期决策RB职能组织 管理控制利益风险管理 (BRM)BRM：利益风险管理对研究产品的平安性特征进行连续监测和评估提供平安性集合数据，并对全球使用情况进行分析为临床团队、化合物研发小组提供平安性和利益风险支持药物发现后期早期开发上市 首次进入人体 注册1期2期3期申请投放市场NME 利益风险关键点职能组织 注册风险管理根本数据ICH早期屡次交流以达

16、共识利益风险平衡数据质量法规依从：GLP、GMP、GCP知识产权风险管理制药企业依赖于专利和其它形式的知识产权，以保证对其产品拥有独占权，补偿其高昂的研究本钱 没有独占，以研发为根底的制药企业将不会存在专利类型：物质成分工艺用途何时申请, 如何申请中国专利与国际专利, 申请本钱创新环境内部环境外部环境鼓励创新的外部环境注册审核与批准专利权以外的独占性上市价格NDA/MAA Submission药物的批准是充满风险和不可预测的药品研制临床前临床试验审评批准后IND 提交Phase IPhase IIPhase IIINDA/MAA 提交1 个获得批准的药物5 Compounds20 100 名志

17、愿者100 500 名志愿者1,000 5,000 名志愿者10,000 个化合物5 年1.5 年250 个化合物5 个化合物6 年2 年2 年快速通道Subpart H: 用替代终点 加快批准 优先审评Subpart E:在二期提交NDA US 快速研发和批准机制临床试验阶段:快速通道 (严重的或危及生命的以及临床需要不能被满足的; 可针对一个药物或一种适应症)Subpart E : 用于治疗危及生命和严重的疾病审评阶段:Subpart H: 加快批准 (替代终点)-严重的或危及生命的药品优先审评：对于疾病的治疗、诊断、预防由明显改进的药品滚动提交：所有的创新药或新适应症EU 加快机制药品研

18、制前临床IND Submission临床试验Phase IPhase IIPhase III审评NDA/MAA Submission1 个获得批准的药物5 Compounds20 100 名志愿者100 500名志愿者1,000 5,000名志愿者学术意见加快审评 10,000 个化合物5 年1.5 年250 个化合物5 Compounds6 年2 年有条件的批准批准后的承诺2 年特例批准EU 促进药品研发的鼓励机制加快审评:三个整合标准, 150天疾病的严重程度 (如严重致残或危及生命的疾病 如艾滋病、肿瘤.) ，且 尚无适宜的替代治疗手段，且预期治疗利弊比较高特例审评适用于“极特殊情况的上市申请：进行大范围临床试验不可能或不符合伦理学有条件的批准用于治疗、预防或诊断严重的或危及生命的疾病的药物；威胁公众健康的紧急情况时的药品；罕见药在“临床需要不能被满足(unmet medical need)的情况下，在