细胞信号传导

1、细胞信号转导第 一 章Cellular Signal Transduction细胞信号转导：生物细胞对外界的刺激或信号发生反应，并据以调节细胞代谢、增殖、分化、功能活动或凋亡的过程。基本概念细胞信息传递是生物维持细胞间联系、协调细胞间功能，保证生命活动正常进行的基本条件。例如：组织生长需要细胞分裂增殖细胞生长因子细胞周期蛋白表达病原体侵入抗感染状态细胞抗原细胞因子表达分泌细胞过度生长细胞死亡细胞死亡因子胞内致死分子表达第一节 细胞信号转导的基本原理第二节 膜受体介导的信号转导途径第三节 胞内受体介导的信号转导途径第一节 细胞信号转导的基本原理细胞信号转导：胞外信号通过与细胞表面的受体相互作用转

2、变为胞内信号，在细胞内经信号途径传递引起细胞发生反应的过程。跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应signalcellchange增殖分化代谢功能应激凋亡 or or lostdisease信息传递三要素：信息物质 接受器 传递途径与方式。一、 细胞信号转导的相关分子（一）细胞间信号分子（二）受体（三）细胞内信号转导分子（一）细胞间信号分子1.类型又称为第一信使或配体神经递质内分泌激素细胞因子气体分子水溶性分子依赖膜受体，脂溶性分子结合胞内受体扩散进入细胞内部，不需要受体相关

3、分子2.作用方式：根据靶细胞的距离远近内分泌(endocrine)信号:如胰岛素等。特点:通过血液循环到达全身远端器官靶细胞,作用时间长、距离远旁分泌(paracrine)信号:如生长因子等。特点:通过扩散局部作用于邻近靶细胞，作用时间短。自分泌(autocrine)信号：如前列腺素等。特点:由细胞分泌至胞外反作用于分泌细胞自身。突触（synaptic signaling）信号：如乙酰胆碱等。特点:由突触分泌，短时间、短距离作用于神经细胞。（2）paracrine旁分泌（4）synaptic突轴分泌（1）endocrine内分泌靶细胞内分泌细胞（3）autocrine自分泌靶细胞*气体直接扩散

4、，无需受体（一）常见的细胞间信息物质种类信息物质受 体引起细胞内的变化神经递质乙酰胆碱、谷氨酸、质膜受体影响离子通道开闭-氨基丁酸生长因子胰岛素样生长因子-1、质膜受体引起酶蛋白和功能蛋白表皮生长因子、血小的磷酸/脱磷酸，改变板衍生生长因子细胞的代谢和基因表达生理激素蛋白质、多肽及氨基质膜受体同上酸衍生物类激素类固醇类激素、甲状胞内受体影响转录腺激素（二）受体（Receptor）受体：是一类分布于细胞膜、细胞质或细胞核的特殊蛋白质，能特异性识别并结合相应信号分子，激活并启动细胞内一系列生化反应，使细胞对信号刺激产生相应的生物效应。相关分子离子通道型G蛋白偶联型催化型酶偶联型1.受体的类型细胞膜

5、受体 细胞内受体（1）离子通道偶联受体离子蛋白质亚基离子孔道脂双层通道开放通道关闭 受体本身为离子通道，与配体结合后构象变化，开放通道，允许特殊离子通过，从而改变细胞膜的电位梯度。Ach结合位点静息状态（通道关闭）兴奋状态（通道开放）脱敏状态（通道关闭）胞浆侧持续兴奋胞外侧Na,Ca2AchAch乙酰胆碱受体（nAchR）离子通道的开闭乙酰胆碱与AchR结合，通道活化开放，Na+内流，使局部去极化引起神经冲动（2）G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors)受体配体结合激活G蛋白激活/抑制某种酶产生第二信使或改变离子通道产生效应（3）催化型受体受体本身是一种跨膜的酶

6、蛋白，具有激酶或者鸟苷酸环化酶活性，使自身磷酸化，诱发后续效应。（4）酶偶联型受体与酪氨酸蛋白激酶相偶联。结合配体后，受体二聚化，并被酪氨酸激酶激活，产生后续效应。（5）细胞内受体位于细胞质或细胞核内，多为反式作用因子，与配体结合后，可识别、结合DNA，调节基因的转录。例如脂溶性激素的受体。2.受体的功能识别信号分子（配体） 转换、放大信号3.受体与配体作用的特点高度特异性 高度亲和力 特定作用模式非共价结合 可逆可饱和可调节 一配体多受体现象（三）细胞内信号转导分子概念：细胞外的信号经过受体转换进入细胞内，通过细胞内的一些小分子物质和蛋白质进行传递。酶G蛋白接头蛋白调节蛋白小分子化学物质：第

7、二信使类型：催化产生第二信使的酶激酶/磷酸酶相关分子1. 小分子化学物质概念：细胞内可扩散，并能调节信号转导蛋白活性的小分子或离子，又称为第二信使。如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3、Cer或花生四烯酸等。胞内第二信使特点a. 多为小分子，不位于能量代谢途径的中心；b. 在细胞中的浓度或分布可以迅速地改变；c. 作为变构效应剂可作用于相应靶分子，已知的靶分子主要为各种蛋白激酶。常见的细胞内信息物质（第二信使）2. 酶（1）催化第二信使生成的酶腺苷酸环化酶cAMP鸟苷酸环化酶cGMP磷脂酶C甘油二酯、神经酰胺（2）蛋白激酶/磷酸酶激酶加磷酸磷酸酶去磷酸蛋白活性的开关蛋白激酶A（PKA

8、） 使物质代谢关键酶磷酸化，改变活性。 使质膜Ca2+通道磷酸化，促进Ca2+内流。 使受体Ser/Thr残基磷酸化，调节相关信号途径。使微丝、微管蛋白磷酸化，调节细胞分泌。PKA对代谢的调节作用调节代谢调节基因表达PKA的生理功能3.调节蛋白非酶的蛋白质，通过结构变化识别、结合、调节上下游分子。（1）G蛋白（2）调节蛋白（1）G蛋白全称：GTP结合蛋白特点： 加GTP被激活，加GDP失活 具有GTP酶活性，水解GTP与前面说的“非酶蛋白质”矛盾？G蛋白的结构特点-亚基（45KD）非共价紧密结合成二聚体-亚基（35KD）-亚基（ 7KD） a、多活化位点 b、细菌毒素ADP-核糖基化修饰部位

9、c、具有GTP 酶活性与受体结合位点与 亚基结合与GDP（GTP）结合与效应分子作用位点G蛋白的活化机制蛋白的分类s as 激活腺苷酸环化酶iai抑制腺苷酸环化酶p apo* ao 大脑主要蛋白,可调节离子通道T * * a激活视觉a亚基功能s as 激活腺苷酸环化酶iai抑制腺苷酸环化酶p ap激活磷脂酰肌醇的特异磷脂酶o* ao T * * a激活视觉蛋白类型a亚基功能*o表示另一种(other)T：传导素(transductin) G蛋白偶联受体家族的信息传递可归纳为（2）接头蛋白介导蛋白质信号转导分子之间或蛋白质信号转导分子与脂类分子间相互作用。依靠结构域（又称为信号域）的分子结构相互

10、识别结合。例：PH结构域（血小板-蛋白激酶C同源结构域）二、信号转导分子的作用机制1.第二信使的浓度和分布的变化2.通过变构调节改变蛋白信号转导分子的活性3.蛋白信号转导分子的可逆磷酸化作用4.信号转导体的形成集作用第二节 膜受体介导的信号转导途径膜受体介导的信息传递一、离子通道型受体及其信号转导二、G蛋白偶联型受体介导的信号转导三、催化型受体介导的信号转导四、酶偶联受体介导的信号转导途径一、离子通道型受体及其信号转导受体本身即通道；寡聚体；每个亚基都具有多次螺旋跨膜结构；引起的应答主要是去极化或超极化。例：乙酰胆碱受体二、G蛋白偶联型受体介导的信号转导（一）cAMP信号途径（二）磷脂酰肌醇信

11、号途径（一）cAMP- 蛋白激酶途径 细胞外信号和相应的受体结合，导致胞内第二信使cAMP的水平变化，进而激活蛋白激酶A，产生一系列生物学效应。受体；G蛋白；ATP与第二信使cAMP；腺苷酸环化酶（Adenylyl cyclase，AC）； 蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）；环腺苷酸磷酸二酯酶（cAMP phosphodiesterase）。途径组成激素 G-蛋白偶联受体 G-蛋白 腺苷酸环化酶 cAMP cAMP依赖的蛋白激酶A 酶代谢反应链：基因调控蛋白 基因转录 磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ATP磷酸化酶磷酸化酶ATPPKA抑制物a抑制物b ATP磷蛋白磷酸酶PPicA

12、MP-PKA途径调节代谢 肾上腺素 受体激活蛋白 激活ACATPcAMPPKA PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPi 肾上腺素 受体复合物ATPcAMP蛋白激酶A蛋白质或酶磷酸化酶活性改变膜通透性改变基因转录加快蛋白质合成加速信息效应AMP磷酸二酯酶cAMP-蛋白激酶途径总结RGAC（二）双信使系统 IP3 /DAG-PKC途径胞外信号结合受体后，激活G蛋白，进而激活磷脂酶C（PLC），促进磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2)水解，生成两种第二信使三磷酸肌醇(IP3 )和甘油二脂(DAG或DG)，IP3打开内质网Ca2+通道，释放Ca2+，与DAG一起激活蛋白激酶C（PKC），产生生物学效应，又

13、称为双信使途径。细胞膜受体；G蛋白；磷脂酶C（PLC）；PIP2与第二信使IP3 /DAG； 内质网受体；Ca2+；蛋白激酶C（PKC）途径组成PKC（蛋白激酶C） DAG的靶分子功能： PKC调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。活化PKC 靶蛋白的丝氨酸和苏氨酸磷酸化改变靶蛋白的活性及功能 影响细胞内信息的传递， 启动一系列生理生化反应 PKC活化基因， 调节基因表达如立早基因（原癌基因）关于PKC的有趣文章/blog-41174-862598.htmlCa2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径（三）Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶( C

14、aMK )途径受体G蛋白磷脂酶C（PLC）三磷酸肌醇（IP3）Ca2+钙调蛋白CaMCaM激酶途径组成两者结合，一起激活CaM激酶Ca2+除参与IP3-PKC途径外，还可激活钙调蛋白CaM，进而激活CaMK，使效应蛋白的丝氨酸或苏氨酸磷酸化，产生生物效应。Ca2+依赖性蛋白激酶途径总结IP3 + DG内质网或肌浆网上的受体PIP2Ca2+ PIPKC功能蛋白磷酸化生物学效应生理效应CaMCaM激酶功能蛋白质PLCGp信号分子三、催化型受体介导的信号转导 受体本身具有酶活性，例如具有鸟氨酸环化酶或酪氨酸蛋白激酶活性。（一）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径（二）cGMP-蛋白激酶途径（三）转化

15、生长因子受体介导的信号转导途径（一）酪氨酸蛋白激酶受体介导的信号转导途径受体具有酪氨酸蛋白激酶活性，与信号分子结合后，两个单体受体分子接近、二聚化、并使对方的酪氨酸磷酸化。1. 受体型TPK-Ras-MAPK途径 催化性受体接头蛋白GRB2：SOS：Ras蛋白：Raf蛋白：MAPK系统：途径组成SH2SH3原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。具有丝苏氨酸蛋白激酶活性包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。 细胞外信号EGF、PDGF等具TPK活性的受体GRB2 PSOS PRas

16、-GTP PRaf调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细胞核反式作用因子调控基因表达细胞膜二聚化（二）cGMP-蛋白激酶G途径受体鸟苷酸环化酶(GC)cGMP蛋白激酶G (PKG)途径组成NOGCPKG 蛋白质磷酸化GCGTPcGMP激素R胞 膜cGMP-蛋白激酶G途径（三）转化生长因子受体介导的途径 （TGF-途径）TGF-TGF-受体转录因子Smad途径组成TGF-受体II型使I型磷酸化识别激活Smad丝氨酸磷酸化识别激活调节基因转录TGF-四、酶偶联受体介导的途径JAKs-STAT途径非催化性受体JAKs信号转导子转录激动子 (STAT)途径组成信号分子非催化性受体JAKs 信

17、号转导子和转录激动子核内顺式作用元件基因开放表达 干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制干扰素应答元件转录质膜磷酸化的STAT复合体非活化的STAT单体核膜干扰素干扰素受体第三节 胞内受体介导的信号转导途径通常是脂溶性激素的信号转导途径。I型：类固醇激素受体类固醇激素受体识别结合DNAII型：非类固醇激素受体非类固醇激素受体解除阻遏DNA转录 二、胞内受体介导的信息传递（一）甾类激素介导的信号通路 （二）一氧化氮介导的信号通路（五）核因子B途径TNFCer 等激酶系统病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波酯、双链RNA等PKA、PKC等激活NF- B活化的核因子NF-B进入细

18、胞核,形成环状结构与DNA接触, 并启动或抑制有关基因的转录。 该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。NF- B的激活过程示意图降解解离类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程甾类激素受体结构 C区：富含Cys、具有锌指结构的DNA结合区；A/B区： N端的受体调节区，具有转录激活结构，决定启动子和细胞专一性，选择激活不同靶基因E区： C端的激素结合区，激素结合域外，转录激活、受体二聚化及抑制蛋白结合的结构域。 甾类激素分子量一般在300D左右，又是疏水性分子，可以靠简单扩散进入细胞内，然后与细胞内受体结合后引起其构象变化，增加与DNA

19、的亲和力，最终起调节基因转录活性的作用，这是甾类激素作用最基本的特点。a. 初级反应b. 延缓性次级反应类固醇激素受体激素受体复合体激活初级反应基因 导致初级反应蛋白质 的合成 次级反应蛋白初级反应蛋白质关闭初级反应基因初级反应蛋白质激活次级反应基因 甾类受体调节的基因活化两步式：对少数基因转录活性的直接诱导作用（初级反应）；由这些基因产物继而激活其它基因（延缓性次级反应），它对初始激素效应起到了扩增作用。（二）一氧化氮介导的信号通路血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性

20、中心的Fe2结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强和cGMP合成增多。 cGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量。第五节 细胞信号转导 障碍与疾病 Signal Transduction and Diseases 疾病时的细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节。在某些疾病，可因细胞信号转导系统的某个环节原发性损伤引起疾病的发生；而细胞信号转导系统的改变亦可以继发于某种疾病或病理过程，其功能紊乱又促进了疾病的进一步发展。 概念：因受体的

21、数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病称为受体病（receptor disease)。一、 受体异常与疾病 （Disorders of receptor in disease)受体异常受体下调(down regulation)/减敏（desensitization）受体上调(up regulation)/增敏（hypersensitivity）受体病按病因可分为：遗传性受体病：由于编码受体的基因突变使受体缺失、 减少或结构异常而引起的遗传性疾病。 膜异常受体 核异常受体自身免疫性受体病：因体内产生抗受体的自身抗体而 引起的疾病。 继发性受体异常：因配体的含量

22、、pH、磷脂膜环境及 细胞合成与分解蛋白质的能力等变化 引起受体数量及亲和力的继发性改变 分类累及的受体临床表现家族性高胆固醇血症LDL受体血浆LDL升高，动脉粥样硬化家族性肾性尿崩症ADH V2型受体男性发病，多尿、口渴和多饮视网膜色素变性视紫质进行性视力减退遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常严重联合免疫缺陷症IL-2受体链T细胞减少或缺失，反复感染II型糖尿病胰岛素受体高血糖,血浆胰岛素正常或升高 遗传性受体病膜受体异常分类累及的受体临床表现雄激素抵抗综合征雄激素受体不育症，睾丸女性化维生素D抵抗性佝偻病维生素D受体佝偻病性骨损害，秃发，继发性甲状旁腺素增高甲状腺素抵抗综合征甲状腺素受体甲状

23、腺功能减退，生长迟缓雌激素抵抗综合征雌激素受体骨质疏松，不孕症糖皮质激素抵抗综合征糖皮质激素受体多毛症,性早熟,低肾素性高血压 遗传性受体病核受体异常家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH) LDL受体的代谢过程低密度脂蛋白（LDL）受体（膜受体），与血浆中富含胆固醇的LDL颗粒相结合，并经内吞作用进入细胞。在细胞内,受体与LDL解离回到细胞膜，而LDL则在溶酶体内降解并释放出胆固醇，供给细胞代谢需要并降低血浆胆固醇含量。LDL受体数量减少或功能异常，对血浆LDL的清除能力降低， 导致FH。LDL受体LDL FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷

24、症。分类（按突变类型/分子机制）：受体合成受损(impairment of receptor synthesis)。细胞内转运障碍(impairment of the receptor movement)。受体与配体结合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein)。受体内吞缺陷(impairment of receptor clustering and internalization)。受体再循环障碍(impairment of receptor recycling)。 家族性肾性尿崩症(nephrogenic diabetes i

25、nsipidus, NDI) ADH介导的信号转导过程 原因：由于基因突变使ADH受体(V2)合成减少或受体胞外环结构异常。无论是受体数量不足或亲和力降低，均使ADH对远端肾小管和集合管上皮细胞的刺激作用减弱，cAMP生成减少，对水的重吸收降低。 分类累及的受体临床表现重症肌无力nAch受体活动后肌无力自身免疫性甲状腺病刺激性TSH受体抑制性TSH受体甲亢和甲状腺肿大甲状腺功能减退II型糖尿病胰岛素受体高血糖，血浆胰岛素正常或升高艾迪生病ACTH受体色素沉着，乏力，血压低 自身免疫性受体疾病突触前膜钙离子内流囊泡释放nAch弥散到突触后膜产生终板电位（EPP）AP通过横管系统扩散肌肉收缩重症肌

26、无力(myasthenia gravis) 重症肌无力：发病机制抗体阻滞ACh和AChR结合加速AChR降解速率引起补体介导的后膜皱褶破坏神经末梢区域减少突触后区简化（稀少、变浅等）突触间隙变宽EPP幅度变小（MEPP为正常的20%)，NMJ传递障碍抗原（nAch受体结构类似物）引发抗体自身免疫性甲状腺病 ( autoimmune thyroid diseases ) 促甲状腺素（TSH）与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合，经Gs激活AC，增加cAMP生成；亦可经Gq介导的PLC增加DG和IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺素分泌 自身免疫性甲状腺病 ：发病机制 甲状腺自身抗体

27、刺激性抗体阻断性抗体TSH受体结合减弱或消除TSH抑制甲状腺素分泌造成甲状腺功能减退激活G蛋白促进甲状腺素分泌和甲状腺腺体生长结合与TSH竞争结合与TSH竞争结合TSH受体分类累及的受体临床表现心力衰竭肾上腺素能受体心肌收缩力降低帕金森病多巴胺受体肌张力增高或强直僵硬肥胖胰岛素受体血糖升高肿瘤生长因子受体细胞过度增殖 继发性受体异常过量儿茶酚胺刺激受体减敏1受体数量减少抑制心肌收缩力心力衰竭肾上腺素能受体异常：心力衰竭 心力衰竭时受体下调的证据为： 受体在心肌细胞膜上的密度减小，亲和力降低 心肌长期受到激动剂作用后，导致受体介导的收缩力减弱，以及介导的腺苷酸环化酶活性减低，耐药性增强。 局部高

28、浓度的去甲肾上腺素引起心肌坏死 受体阻滞剂可使心肌细胞膜上已下降的受体密度上调。二、G蛋白异常与疾病(Disfunction of G protein in disease) GTP酶活性丧失，GTP不能水解成GDP，Gs处于不可逆性激活状态，cAMP含量剧增，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水 （一） 霍乱(Cholera) 霍乱发生机制(二)假性甲状旁腺功能减退症 ( pseudohypoparathyroidism, PHP ) 1A型:1B型：Gs正常、仅对PTH抵抗（与受体无关）Gs基因突变有AC相连的激素抵抗症（TSH、LH、FS

29、H等）PTH激活cAMP受阻受体对 PTH不敏感cAMPGH分泌+GH释放激素GsAC（三） 肢端肥大症和巨人症 分泌生长激素（GH）过多的垂体腺瘤中，有3040%是由于编码Gs的基因突变所致，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gs处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。三、多个环节细胞信号转导障碍非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM, II 型） 胰岛素受体前受体受体后异常对胰岛素反应性降低遗传性 数量 亲和力 TPK活性 （甘a.a1008突变为颉a.a）自身免疫性：继发性：高胰岛素血症 继发性下调 胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体胰岛素抵抗综合征 细胞信号转导障碍与肿瘤 绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。 1.促细胞增殖的信号转导过强 生长因子产生增多 某些癌基因可以编码表达生长因子样的活性物质，此类癌基因激活可使生长因子样物质生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。 例如，sis癌基因的表达产物与PDGF链高度同源。在人神经胶质母细胞瘤、骨肉