公司制剂车间压片工序设备清洁再验证

1、10/75制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证文件编号：H-ST-VP-C-03014-00XXXXXXX股份有限公司二零一七年六月目 录一、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证项目提出的背景及依据二、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作的组织与实施进度打算三、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案四、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证报告制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证提出的背景与依据本次制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证项目,是在本公司制剂XXX车间硝苯地平缓释片和泮托拉唑钠肠溶片批量及生产设备变更的情况下，对压片工序的设备清洁标准操作规程进行的再验证，旨在通过验证确认本公司

2、新修订制剂XXX车间压片工序设备清洁标准操作规程切实可行。制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作组织与实施进度打算1.制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证清洁再验证工作组织依照公司验证治理制度，制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作系由公司清洁验证小组组织实施，验证小组组成成员及职责如下表：岗位/职务项目验证工作职责质量负责人设备清洁验证小组组长，审核与批准验证打算、验证方案、验证报告；全面组织与协调验证工作的开展。生产负责人审核验证实施打算、验证方案、验证报告，负责生产工段验证工作的组织与协调。质保部部长助理负责组织验证的实施和质量监督检查；审核验证实施打算、验证方案、验证报告。生产工段

3、工段长负责生产工段验证工作的组织与协调；负责组织制定或修订设备清洁规程并执行。质检部部长负责制定残留物的分析方法和回收率验证，组织验证样品的检测以及复核。QA起草验证实施打算、验证方案以及验证报告；负责取样及设备清洁、清场的监督检查。QC负责检测样品。2.制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证实施进度打算制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证工作实施进度打算安排如下表：制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案起草2017年06月22日2017年06月25日制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案审核批准2017年06月26日2017年06月30日制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证实施时刻安排 年

4、 月 日 年 月 日制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证报告编写 年 月 日 年 月 日制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证报告审核批准 年 月 日 年 月 日制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案验证文件编号方案编写人方案审核人生产负责人 年 月 日方案批准人质量负责人 年 月 日目录TOC o 1-4 h u HYPERLINK l _Toc23521 1. 概述 PAGEREF _Toc23521 1 HYPERLINK l _Toc15216 2. 验证目的 PAGEREF _Toc15216 1 HYPERLINK l _Toc5531 3. 原理 PAGEREF _Toc5531

5、 1 HYPERLINK l _Toc11840 4. 确定参照物及取样方法 PAGEREF _Toc11840 1 HYPERLINK l _Toc31185 4.1. 确定参照物 PAGEREF _Toc31185 1 HYPERLINK l _Toc30163 4.1.1. 产品品规及特性 PAGEREF _Toc30163 1 HYPERLINK l _Toc18458 4.2. 取样方法 PAGEREF _Toc18458 2 HYPERLINK l _Toc5899 5. 确定残留限度标准 PAGEREF _Toc5899 2 HYPERLINK l _Toc20188 5.1.

6、肉眼观看限度 PAGEREF _Toc20188 2 HYPERLINK l _Toc6067 5.2. 确定化学残留限度 PAGEREF _Toc6067 2 HYPERLINK l _Toc4540 5.2.1. 最低日治疗剂量(MTDD)计算公式 PAGEREF _Toc4540 2 HYPERLINK l _Toc30112 5.2.2. 生产线所有产品差不多信息 PAGEREF _Toc30112 2 HYPERLINK l _Toc9446 5.2.3. 化学残留物限度计算公式 PAGEREF _Toc9446 3 HYPERLINK l _Toc21361 5.2.4. 各产品交

7、叉生产批残留量数据表 PAGEREF _Toc21361 4 HYPERLINK l _Toc27437 5.2.5. 各品种共设备生产情况 PAGEREF _Toc27437 6 HYPERLINK l _Toc28817 5.2.6. 产品间公用设备表面积数据表 PAGEREF _Toc28817 8 HYPERLINK l _Toc5777 5.2.7. 各产品交叉生产残留限度数据表 PAGEREF _Toc5777 10 HYPERLINK l _Toc28215 5.2.8. 结论 PAGEREF _Toc28215 11 HYPERLINK l _Toc1469 5.3. 微生物残

8、留限度 PAGEREF _Toc1469 11 HYPERLINK l _Toc12661 6. 验证内容 PAGEREF _Toc12661 12 HYPERLINK l _Toc11874 6.1. 验证的预备工作 PAGEREF _Toc11874 12 HYPERLINK l _Toc29324 6.2. 最难清洁部位和取样点确定 PAGEREF _Toc29324 12 HYPERLINK l _Toc939 6.3. 验证取样 PAGEREF _Toc939 13 HYPERLINK l _Toc19493 6.3.1. 化学残留验证取样 PAGEREF _Toc19493 13

9、HYPERLINK l _Toc288 6.3.2. 微生物残留验证取样 PAGEREF _Toc288 14 HYPERLINK l _Toc28966 6.3.3. 取样方法验证 PAGEREF _Toc28966 14 HYPERLINK l _Toc1444 6.3.3.1. 实验预备 PAGEREF _Toc1444 14 HYPERLINK l _Toc9772 6.3.3.2. 待检测物贮备液配制 PAGEREF _Toc9772 14 HYPERLINK l _Toc18301 6.3.3.3. 回收率试验溶液配制 PAGEREF _Toc18301 14 HYPERLINK

10、l _Toc17407 6.3.3.4. 涂布模拟生产现场 PAGEREF _Toc17407 14 HYPERLINK l _Toc12679 6.3.3.5. 取样工具 PAGEREF _Toc12679 15 HYPERLINK l _Toc29304 6.3.3.6. 取样方法 PAGEREF _Toc29304 15 HYPERLINK l _Toc15097 6.3.3.7. 计算公式 PAGEREF _Toc15097 15 HYPERLINK l _Toc1963 6.3.3.8. 合格标准 PAGEREF _Toc1963 15 HYPERLINK l _Toc5739 6.

11、3.4. 检验方法验证 PAGEREF _Toc5739 15 HYPERLINK l _Toc5462 6.3.4.1. 化学残留检验方法 PAGEREF _Toc5462 15 HYPERLINK l _Toc14850 6.3.4.2. 微生物检验方法 PAGEREF _Toc14850 15 HYPERLINK l _Toc16104 6.4. 验证次数 PAGEREF _Toc16104 15 HYPERLINK l _Toc4579 6.5. 验证结果 PAGEREF _Toc4579 15 HYPERLINK l _Toc1181 7. 拟订验证周期 PAGEREF _Toc11

12、81 16 HYPERLINK l _Toc30560 8. 验证结果评定与结论 PAGEREF _Toc30560 16 HYPERLINK l _Toc21623 9. 附件 PAGEREF _Toc21623 16 HYPERLINK l _Toc6785 附表1：清洁验证检验方法确认/验证记录 PAGEREF _Toc6785 18 HYPERLINK l _Toc30760 附表2：清洁验证取样回收率方法验证 PAGEREF _Toc30760 19 HYPERLINK l _Toc14544 附表3：清洁验证化学残留棉签擦拭法样品检测方法 PAGEREF _Toc14544 20

13、HYPERLINK l _Toc28458 附表4：清洁验证检测记录 PAGEREF _Toc28458 21三、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案概述XXX车间生产的泮托拉唑钠肠溶片变更后新增105万批量，增加PG32高速压片机和JGB-250D包衣机组为压片和包衣设备。为确定新修订的压片设备清洁操作规程能有效防止污染及交叉污染，对压片工序设备进行清洁验证，保证按设备清洁SOP清洁后，设备表面化学残留物以及微生物残留物不超过预先设定的限度要求。验证目的对制剂XXX车间压片工序设备清洁SOP进行再验证，确保产品批量及生产设备发生变更后新修订的设备清洁SOP稳定有效。原理本验证方案选择最难

14、清洁药物和设备最难清洁部位，对压片工序设备清洁规程进行验证。依照最低日治疗剂量(MTDD)的l1000确定残留物限度，以棉签擦拭法取样，对取得的样品进行化学残留物检验和微生物检验，将所得的结果与可同意限量进行比较。若检测结果均低于残留物可接收限量，则可证实设备清洁程序的有效性及稳定性。确定参照物及取样方法确定参照物产品品规及特性产品名称规格活性成分溶解性（水）已知清洁问题双氯芬酸钠缓释片0.1g（按C14H10Cl2NaNO2计）双氯芬酸钠略溶该品种辅料有羟丙甲纤维素K15M，遇水后粘度较大泮托拉唑钠肠溶片40mg（按C16H15F2N3O4S计算）泮托拉唑钠易溶无克霉唑阴道片500毫克克霉唑

15、难溶无琥珀酸亚铁片0.1g琥珀酸亚铁难溶无兰索拉唑肠溶片15mg兰索拉唑几乎不溶无吗替麦考酚酯分散片0.25g吗替麦考酚酯几乎不溶无二甲双胍格列吡嗪片每片含盐酸二甲双胍250mg与格列吡嗪2.5mg盐酸二甲双胍、格列吡嗪易溶、难溶无裸花紫珠分散片每片重0.5g（每片含干浸膏0.2g）裸花紫珠分散片提取物略溶无多库酯钠片100mg多库酯钠略溶无正清风痛宁片每片含盐酸青藤碱20mg盐酸青藤碱略溶无盐酸甲氯芬酯分散片0.1g盐酸甲氯芬酯极易溶解无硝苯地平缓释片10mg硝苯地平几乎不溶该品种辅料有羟丙甲纤维素K15m、K4m，遇水后粘度较大人参蜂王浆咀嚼片每片重0.8g人参、蜂王浆略溶、易溶无健胃消食

16、片每片重0.5g健胃消食片提取物略溶无从上表能够看出：兰索拉唑肠溶片、吗替麦考酚酯分散片、硝苯地平缓释片与其它品种相比溶解性差。硝苯地平缓释片与双氯芬酸钠缓释片的处方中有羟丙甲纤维素K15m、K4m，导致清洁困难。已知硝苯地平缓释片治疗指数相对较小，安全性较其它品种低，基于上述理由，硝苯地平缓释片被定为本次清洁验证的参照物。取样方法参照物几乎不溶于水，不可采纳最终淋洗水法，故采纳棉签擦拭法。确定残留限度标准肉眼观看限度不得有可见的残留物确定化学残留限度依据药物的生物学活性数据最低日治疗剂量(MTDD)的l1000确定化学残留限度。最低日治疗剂量(MTDD)计算公式MTDD每次给药片(粒)数每片

17、有效成分含量每日最少给药次数生产线所有产品差不多信息产品名称最小批量（万）最小批量（Kg）活性成分每片（粒）有效成分含量每次给药片(粒)数每日给药次数MTDD/mg日最多使用制剂数Dd双氯芬酸钠缓释片3001239双氯芬酸钠100mg一次1片一日一次1001泮托拉唑钠肠溶片70125泮托拉唑钠40mg一次1片一日一次401克霉唑阴道片10150克霉唑500mg一次1片一疗程1片5001琥珀酸亚铁片100208琥珀酸亚铁100mg一次1-2片一日3次3006兰索拉唑肠溶片90167.85兰索拉唑15mg一次2片一日1次302吗替麦考酚酯分散片40142.8吗替麦考酚酯250mg一次4片一日2次2

18、0008二甲双胍格列吡嗪片75279.38盐酸二甲双胍、格列吡嗪252.5mg一次1片，日服用最多不能超过8片一日1-2次252.58裸花紫珠分散片100490裸花紫珠提取物200mg一次3-5片一日3-4次180020多库酯钠片20214.4多库酯钠100mg一次1片一日1-3次1003正清风痛宁片80118.4盐酸青藤碱20mg一次1-4片一日3次6012盐酸甲氯芬酯分散片3089.7盐酸甲氯芬酯100mg一次1-2片一日3次3006硝苯地平缓释片7562.045硝苯地平10mg一次2-4片一日2次408人参蜂王浆咀嚼片1080人参、蜂王浆65mg一次1-2片一日3次1956健胃消食片10

19、0500健胃消食片提取物60mg一次4-6片一日3次72018化学残留物限度计算公式L1/1000 =MTDDa/1000*Nb/MDDb*Sb=MTDDa/1000*Nb*Sb/MDDb=MTDDa/1000*Nb*Sb/（Uwb*Ddb）=MTDDa/1000*Ub/DdbMTDDa：清洗前产品最小每日给药剂量中的活性成分含量Nb：清洗后产品的批量（以kg计）MDDb：清洗后产品最大日给药剂量的活性成分含量Sb：清洗后产品活性成分含量的百分比（%，w/w）Uwb(g)：清洗后产品每片有效成分含量Ddb：清洗后产品每日最多使用制剂数Ub清洗后产品最小批量理论成品数各产品交叉生产批残留量数据表

20、（单位：mg）前种品后品种双氯芬酸钠缓释片泮托拉唑钠肠溶片克霉唑阴道片琥珀酸亚铁片兰索拉唑肠溶片吗替麦考酚酯分散片二甲双胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多库酯钠片正清风痛宁片盐酸甲氯芬酯分散片硝苯地平缓释片人参蜂王浆咀嚼片健胃消食片双氯芬酸钠缓释片N/A70000.0010000.0016666.6745000.005000.009375.005000.006666.676666.675000.009375.001666.675555.56泮托拉唑钠肠溶片120000.00N/A4000.006666.6718000.002000.003750.002000.002666.672666.672000

21、.003750.00666.672222.22克霉唑阴道片1500000.00350000.00N/A83333.33225000.0025000.0046875.0025000.0033333.3333333.3325000.0046875.008333.3327777.78琥珀酸亚铁片900000.00210000.0030000.00N/A135000.0015000.0028125.0015000.0020000.0020000.0015000.0028125.005000.0016666.67兰索拉唑肠溶片90000.0021000.003000.005000.00N/A1500.0

22、02812.501500.002000.002000.001500.002812.50500.001666.67吗替麦考酚酯分散片6000000.001400000.00200000.00333333.33900000.00N/A187500.00100000.00133333.33133333.33100000.00187500.0033333.33111111.11二甲双胍格列吡嗪片757500.00176750.0025250.0042083.33113625.0012625.00N/A12625.0016833.3316833.3312625.0023671.884208.331402

23、7.78裸花紫珠分散片5400000.001260000.00180000.00300000.00810000.0090000.00168750.00N/A120000.00120000.0090000.00168750.0030000.00100000.00多库酯钠片300000.0070000.0010000.0016666.6745000.005000.009375.005000.00N/A6666.675000.009375.001666.675555.56正清风痛宁片180000.0042000.006000.0010000.0027000.003000.005625.003000.

24、004000.00N/A3000.005625.001000.003333.33盐酸甲氯芬酯分散片900000.00210000.0030000.0050000.00135000.0015000.0028125.0015000.0020000.0020000.00N/A28125.005000.0016666.67硝苯地平缓释片120000.0028000.004000.006666.6718000.002000.003750.002000.002666.672666.672000.00N/A666.672222.22人参蜂王浆咀嚼片585000.00136500.0019500.003250

25、0.0087750.009750.0018281.259750.0013000.0013000.009750.0018281.25N/A10833.33健胃消食片2160000.00504000.0072000.00120000.00324000.0036000.0067500.0036000.0048000.0048000.0036000.0067500.0012000.00N/A各品种共设备生产情况设备名称设备编号与药品接触表面积（cm2）双氯芬酸钠缓释片泮托拉唑钠肠溶片克霉唑阴道片琥珀酸亚铁片兰索拉唑肠溶片吗替麦考酚酯分散片二甲双胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多库酯钠片正清风痛宁片盐酸甲氯芬

26、酯分散片硝苯地平缓释片人参蜂王浆咀嚼片健胃消食片GHL-250高速混合制粒机P0000720500.0001111110111110TG-Z-A-热风循环烘箱P00515724000.0001111110111110YK-160摇摆式颗粒机P000118500.0001111110111110P000128500.0001111110111110ZS-800振荡筛P0000618000.0001011010011110EYH-1000A二维运动混合机P0051278500.0001111110111110ZS-515振荡筛P0000410000.0001011010011110HZ-250C高

27、效湿法制粒机P0051736700.0010000001000001FG-300D沸腾干燥机P00518131000.0010000001000001YK-160摇摆式颗粒机P000108500.0010000001000001P002748500.0010000001000001YYH-6000一维运动混合机P00511251200.0010000001000001S49-800振荡筛P0051018000.0010000001000001FHM-67粉碎机P0062510800.0000000010000011PG32高速压片机P000235000.0001011000010110PG55

28、高速压片机P0049936600.0010000011000001ZP35B旋转式压片机P000207200.0001001010001000ZPY-124旋转式压片机P000214200.0000100100100000JGB-250D高效包衣机组P0052055100.0001001000000101BGB-75B高效包衣机组P0002418300.0001010010110100DPP-260铝塑/铝铝泡罩包装机P000326600.0000100110000000DPH190泡罩包装机P0062010400.0001011000000100DPH190泡罩包装机（无缝冲裁）P00087

29、10400.0011001011110010DPH-320铝塑泡罩包装机P0062110000.0000000001000000PBS-100摇摆式数片机P00052-026600.0000000001011101（“1”代表某设备用于生产某品种药品，“0”代表某设备不用于生产某品种药品）产品间公用设备表面积数据表:（单位：cm2）公用面积双氯芬酸钠缓释片泮托拉唑钠肠溶片克霉唑阴道片琥珀酸亚铁片兰索拉唑肠溶片吗替麦考酚酯分散片二甲双胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多库酯钠片正清风痛宁片盐酸甲氯芬酯分散片硝苯地平缓释片人参蜂王浆咀嚼片健胃消食片双氯芬酸钠缓释片N/A104000010400047000

30、50090010400104000010400490500泮托拉唑钠肠溶片/N/A8400009017009561008400009039001040086870090170087520095680088340055100克霉唑阴道片/N/A84000084000085080084660008442008400008400008400008400000琥珀酸亚铁片/N/A88340084000088630008583008913008680009017008730000兰索拉唑肠溶片/N/A8400008856001040085040088340087520093850088340055100

31、吗替麦考酚酯分散片/N/A84660008442008400008400008400008400000二甲双胍格列吡嗪片/N/A4700086870089670087520088630088920047400裸花紫珠分散片/N/A10400170006600660010400497100多库酯钠片/N/A8687008400008583008504000正清风痛宁片/N/A8746008979008834006600盐酸甲氯芬酯分散片/N/A8746008680006600硝苯地平缓释片/N/A87300061700人参蜂王浆咀嚼片/N/A10800健胃消食片/N/A各产品交叉生产残留限度数据

32、表（单位：ug/cm2）清场前品种清场后品种双氯芬酸钠缓释片泮托拉唑钠肠溶片克霉唑阴道片琥珀酸亚铁片兰索拉唑肠溶片吗替麦考酚酯分散片二甲双胍格列吡嗪片裸花紫珠分散片多库酯钠片正清风痛宁片盐酸甲氯芬酯分散片硝苯地平缓释片人参蜂王浆咀嚼片健胃消食片双氯芬酸钠缓释片N/A6730.77N/AN/A4326.92N/A199.479.98641.03641.03N/AN/A160.2611.33泮托拉唑钠肠溶片11538.46N/A4.767.3918.832.384.15192.313.072.962.293.920.7540.33克霉唑阴道片N/A416.67N/A99.21267.8629.38

33、55.37N/A39.4939.6829.7655.809.92N/A琥珀酸亚铁片N/A232.8935.71N/A152.8217.8631.73N/A23.3022.4417.2831.195.73N/A兰索拉唑肠溶片8653.8521.963.575.66N/A1.793.18144.232.352.261.713.000.5730.25吗替麦考酚酯分散片N/A1666.67235.07396.831071.43N/A221.47N/A157.94158.73119.05223.2139.68N/A二甲双胍格列吡嗪片16117.02195.5429.8347.48128.3014.91N

34、/A268.6219.3818.7714.4326.714.73295.94裸花紫珠分散片10780.59121153.85N/AN/A77884.62N/A3590.43N/A11538.467058.8213636.3625568.182884.62201.17多库酯钠片28846.1580.5811.8519.4252.925.9210.79480.77N/A7.675.9510.921.96N/A正清风痛宁片17307.6946.587.1411.2230.563.576.27176.474.60N/A3.436.261.13505.05盐酸甲氯芬酯分散片N/A239.9535.715

35、7.60154.2517.8632.142272.7323.8122.87N/A32.165.762525.25硝苯地平缓释片N/A29.264.767.3919.182.384.23303.033.112.972.29N/A0.7636.02人参蜂王浆咀嚼片56250.00154.5223.2137.2399.3311.6120.56937.5015.2914.7211.2320.94N/A1003.09健胃消食片4403.679147.01N/AN/A5880.22N/A1424.0572.42N/A7272.735454.551094.001111.11N/A结论依照上述矩阵，选择结果最

36、严格的一项，并结合参照物为硝苯地平缓释片，可确定清洁前品种为硝苯地平缓释片，清洁后品种为人参蜂王浆咀嚼片，化学残留限度为0.57ug/cm2。又因为被检测样品中同意的残留物浓度限度1010-6=10mg/kg（10ppm），故本次验证化学残留限度应采纳0.57ug/cm2计算：按设备每个棉签擦拭面积为100cm2，投入到10ml溶剂计算，取安全因子F=2则：化学残留物限度标准=0.57ug/cm2/F=28.5ug/100cm2（将取样棉签投入至10ml溶剂中，则最后的表面积残留限度按取样溶剂浓度计=28.5ug/10ml=2.85ug/ml）微生物残留限度取样方法：棉签取样法微生物残留限度标

37、准：50CFU/25cm2（公司内控）验证内容验证的预备工作进行设备清洁验证工作前，应对相关人员进行设备清洁验证方案培训，培训要求见下表，培训记录见附件。培训要求培训内容需培训人员制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证方案质保部制剂XXX车间现场QA；质检部治理人员以及验证参与检验员；制剂XXX车间治理人员以及清场操作工最难清洁部位和取样点确定依照设备构造、设备与物料接触的表面、实际经验推断设备最难清洗的部位，选择最难清洗的部位作为清洁即时效果验证取样点（见下表及附图）。清洁即时效果验证取样明细表产品名称硝苯地平缓释片设备名称最难清洁部位取样点编号取样方法取样介质PG32高速压片机料斗内壁、转盘

38、、下料盒A1、A2、A3棉签擦拭法生理盐水、乙醇PG32高速压片机清洁验证取样点简易图解（附图1）A3：下料盒A2：转盘A1:料斗内壁A3：下料盒A2：转盘A1:料斗内壁验证取样化学残留验证取样目的：评价设备清洁后最难清洗部位的化学残留物残留情况。取样方法步骤：棉签擦拭法，设备清洁结束后，将洁净棉签用乙醇润湿，取样时，握住棉签柄，以约30角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，在取样框范围（100cm2，10cm10cm）内按附图2所示横向擦抹5次，然后竖向擦抹5次，每个取样点（最难清洁部位确定）用一支棉签共擦抹10次，每支棉签抹完后立即剪断或折断，分不投入盛有10ml乙醇的洁净具塞编号锥形瓶中，塞

39、好，将锥形瓶迅速摇晃1分钟，及时送质检部进行化学残留检测。棉签擦拭取样图解（附图2）微生物残留验证取样目的：评价设备清洁后最难清洗部位的微生物残留情况。取样方法步骤：微生物取样在化学取样之前进行，应与化学验证取样在不同的取样点取样。设备清洁结束后，将无菌洁净棉签用已灭菌的生理盐水润湿，取样时，握住棉签柄，以约30角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，在取样框范围（25cm2）内按附图2所示横向擦抹5次，然后竖向擦抹5次，每个取样点（最难清洁部位确定）用一支棉签共擦抹10次。每支棉签抹完后立即剪断或折断，分不投入盛有25ml已灭菌生理盐水的具塞编号锥形瓶中，塞好，将锥形瓶迅速摇晃1分钟，及时送质检部

40、进行微生物检测。取样方法验证通过回收率试验验证取样过程的回收率和重现性。用参照检测对象的对比品配制一定浓度的标准液，定量涂布于和设备材质相同或类似的材料表面上，模拟生产实际情况，用确定的取样方法进行取样、检测。计算测定结果与实际加入量的比值作为回收率。每种取样方法应至少进行3次回收率试验，取计算结果的平均值作为取样方法的回收率。取样方法的回收率要求大于50%，3次取样回收率的RSD不大于20。实验预备取一表面平坦光洁、规格为600*600mm的不锈钢盘，在不锈钢盘中用钢锥划出一块300*300mm的区域，并每隔100mm画线，形成9块100mm*100mm的区域，清洁干燥，备用。待检测物贮备液

41、配制取硝苯地平17.8mg，周密称定，置于50ml的容量瓶中，加乙醇适量，超声至溶解，加乙醇定容至50ml，摇匀即得待检测物贮备液。回收率试验溶液配制周密量取待检测物贮备液1ml，置于100ml容量瓶中，加乙醇定容至100ml，摇匀，即得回收率试验溶液（3.56ug/ml）。涂布模拟生产现场量取回收率试验溶液72ml，尽量均匀的滴加在差不多备好的不锈钢盘的300*300mm区域内，自然挥干。取样工具棉签、具塞锥形瓶、剪刀因为取样棉签上的棉纤维易脱落，因此在取样之前，应先用溶剂预先清洗，以免纤维遗留在取样表面，具塞锥形瓶应提早编好编号a1、a2、a3。取样方法将差不多处理好的棉签用乙醇湿润，按取

42、样方法擦拭不锈钢板，每擦一个方块（100cm2）换一根擦拭棉签，共擦拭3个方块。取样步骤：每个棉签取将棉签头按在取样表面，用力使其弯曲，以约30角平稳缓慢的擦拭取样表面。擦拭过程应覆盖整个取样表面。翻转棉签，用棉签的另一面擦拭，然而擦拭方向应与前次方向垂直。擦拭完成后，剪去棉签与手接触部分，将取样棉签分不投入到预先备好的已编号具塞锥形瓶（a1、a2、a3）中，立即送至质检部。棉签擦拭取样图解同附图2。计算公式取样回收率=棉签猎取的残留量/单位面积理论涂布量*100%棉签猎取的残留量=样品实际检出浓度*稀释体积单位面积理论涂布量=回收率试验溶液浓度*72/9合格标准取样回收率应50%，RSD值应

43、20%。检验方法验证化学残留检验方法擦拭法检验方法确认/验证记录表、取样回收率实验记录表及化学残留棉签擦拭样品检测方法详见附表1、2、3。微生物检验方法菌落计数法（CFU）验证次数清洁验证检测对象所对应的产品连续生产3批，每批产品生产结束后进行清洁，均应按清洁即时效果验证方案进行验证。验证结果经确定的验证批次生产结束，操作人员按设备标准清洁操作规程进行清洁，记录清洁过程。清洁结束后，按取样打算进行取样、检测，检测结果记录见附表4清洁验证检测记录。验证应连续进行3次。拟订验证周期质保部负责依照验证结果拟订验证周期表，见下表。设备清洁规程验证周期清洁验证项目名称制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证

44、方案定期再验证1次/3年变更操纵在下列情况下，应进行清洁再验证：1、清洁规程有重要修改，可能会阻碍清洁效果时；2、生产的产品有所改变，可能会阻碍残留物的可同意限度时；3、生产设备有重大变化验证结果评定与结论制剂XXX车间负责起草完善后的设备清洁规程，质保部负责收集各项验证试验结果及评价记录，起草验证报告，报验证领导小组。验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结论，由质量受权人发放验证合格证书（见附件），确认设备清洁程序的验证周期。附件验证合格证书验证合格证书验证项目名称： 制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证 验证方案编号： XXXXXXXXXXXXXXXXXX 验证报告编号： XX

45、XXXXXXXXXXXXXXXX 验证完成时刻： 年 月 日 验 证 周 期： 3年 上述验证项目已按验证方案进行验证，各项验证结果符合标准要求，批准该验证项目投入使用。XXXXXXX股份有限公司质量受权人： 年 月 日附表1：清洁验证检验方法确认/验证记录项目名称：制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证目标物质：硝苯地平擦拭法检验方法类型已有法定标准依 据：自拟检验方法自拟依据：检验及复核检验人： 年 月 日复核人： 年 月 日附表2：清洁验证取样回收率方法验证项目名称：制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证目标物质：硝苯地平检测方法实验记录样品编号样品溶液理论涂布量（ug）棉签猎取的残留量（u

46、g）回收率平均回收率RSD值（20%）检验及复核检验人： 年 月 日复核人： 年 月 日附表3：清洁验证化学残留棉签擦拭法样品检测方法项目名称：制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证目标物质：硝苯地平检验及复核检验人： 年 月 日复核人： 年 月 日附表4：清洁验证检测记录清洁前生产品种：硝苯地平缓释片批号：样品编号取样时刻外观检查取样人残留物限度2.85ug/ml菌落总数50CFU/25cm2A1A2A3可同意标准：1、设备内表面目视无残留物。2、用洁净湿润棉签擦拭设备表面，棉签应无污迹。3、活性物质残留限度2.85ug/ml4、菌落总数50CFU/25cm2清洁效果评价：评价人： 日期：四、制剂XXX车间压片工序设备清洁再验证报告验证文件编号XXXXXXX报告编写人报告审核人生产负责人年 月 日报告批准人质量负责人年 月