新型抗心律失常药物研究进展

1、新型抗心律失常药物研究进展南京医大一附院04-10-61前言根据大型临床试验的结果，过去20年来对抗心律失常药物长期应用的利弊进行了长时间的反思。以导管为基础的非药物治疗使室上性心律失常与恶性室性心律失常的治疗产生了革命性变革2I 类抗心律失常药物的应用导致冠心病合并无症状性室性心律失常死亡率的增加。促使医学家转而研究III类抗心律失常药物。目前至少已有九种钾通道阻滞剂问世，药厂主要研究阻滞Ikr或Iks的药物，因为它们是心室的主要复极电流。心房的复极电流主要为Ito、Ik（Iku）。3上述心房与心室复极电流的不同为研发选择性的治疗室上性或与室性心律失常药物提供了基础。III类药物另一优势是对

2、心脏没有负性肌力作用，且既可口服又可静脉注射。4NEW ANTIARRHYTHMIC AGENTSAntiarrhythmic AgentsCardiac Membrane EffectsAzimilideBlocks /kr，/ksDronedaroneBlocks /kr，/ks，1Calcium channelsTedisamilBlocks /kr，/to，/KatpErsentilideBlocks /kr and 1TercetilideActivates /NA-sBlocks /krAmbasilideBlocks /kr，/ksAlmokalantBlocks /krSema

3、tilideBlocks /kr5Dronedarone1、Dronedarone的特性2Dronedarone的临床研究6 OC4H9OO(CH2)2NIIC2H5C2H5Amiodarone(MW=682)HCI OC4H9OO(CH2)3NC4H9C4H9HCISR33589B/Dronedarone(MW=593)CH3SO2NH71、Dronedarone的特性1.1 分子结构从分子式上看，Dronedarone不含碘原子，其基本结构与胺碘酮相同，但在N端增加了亚甲基，在苯吡呋喃一侧增加了甲磺酰基团。该药在体内经脱西烷后形成-去丁烷化谢产物。现有资料表明，应用800mg(400mg，

4、每日二次)后，血中Dronedarone可于14日后达稳态 81.2 电生理特点用麻醉动物做实验表明，Dronedarone可抑制缺血引起的心律失常，减慢心率，具有胺碘酮同样的抗交感神经活性特征。在改变心室肌电生理特性和窦房结功能方面其效力至少与胺碘酮相同。Dronedarone组动物的QTc和动作电位时程有所延长，但远没有胺碘酮明显。92Dronedarone的临床研究一个有关Dronedarone不同剂量抗房颤的临床研究已经发表。该试验用安慰剂作为对照,共纳入了270例患者,分组应用Dronedarone800、1200、1600mg/d（每日分两次服用）,进行了6个月的随访,结果显示,与

5、安慰剂相比Dronedarone的抗房颤效果明显。到试验结束，维持窦律800mg/d组仍有35%,而安慰剂组仅10%,药物所致的QTc延长仅在1600mg/d组中发现,平均延长39ms（P=0.0024）；因不良反应而停药的22例患者均为胃肠道反应，主要是恶心、呕吐、腹泻等，未发现甲状腺、眼、肺、肝脏和神经系统的不良反应。房颤及复律后使用800mg/d Dronedarone有效且安全，不良反应很少。10三个重要的评价Dronedarone在房颤患者中转复窦性心律的试验中的两个正在进行中，它们是EURIDIS（欧洲）和ADONIS（北美、南美、澳大利亚和南非）11小结Dronedarone为不

6、含碘的苯比呋喃类衍生物，其结构和特征与胺碘酮类似，目前已经完成从基础到临床的前期工作，已进入临床试验阶段。临床研究结果表明，心房颤动及复律后应用Dronedarone 800mg/d有效且安全，不良反应少,故是目前最有前途的类药物。12AZIMILIDE新型类药物（同时阻断Ikr与Iks部分）；呈剂量依赖性延长心脏不应期（APD，QTC间期，ERP均有延长）；PR间期与QRS时限无改变。缺氧，缺血时仍维持疗效。对APD无频率依赖性效果，提示心动过速时仍可延长APD。口服吸收完全，2小时达峰浓度，90%经肝脏清除可用于严重器质性心脏病13半衰期长故可日服一次。3个试验共906例室上性心律失常病人

7、荟萃分析显示100mg-125mg/d可减少心律失常复发。TDP发生率0.8%。其他不良反应发生率与Placebo相似。不同年龄，性别，或肾或肝脏疾病与同时使用洋地黄或华法林者均不需调整剂量副作用：头痛、恶心、乏力.14AZIMILIDE：室性心律失常用于急性心梗后病人的研究ALIVECMI后21年内，LVEF15%-35%评估高危人群（HRV20）75mg/d100mg/dplacebo，共3381例。总死亡率呈中性效应（P=0.739）对HRV20 者，一年死亡率显著增高（15%：9.5%，P=0.0005）Azimilide房颤转为窦律者多, 期临床初步研究显示，活性药物组ICD放电次数

8、明显减少。15TEDISAMIL(钾通道阻滞剂)1.为早期快速复极Ito与Ikr离子流阻滞剂。2.有抗缺血与致心动过缓作用。3.人类研究静注0.3mg/kg使心率减慢12%，伴QT，这一作用在心房增频起搏时减弱，显示对左室心肌复极与不应期作用呈逆向应用依赖性延长。164.具抗颤作用（缺血心脏）5.对心脏收缩力无抑制作用。6.可降低心率，但对EF,SV与dp/dt均无影响.7.最近正在评估对房颤，房扑的防治作用.17TRECETILIDE1.与Ibutilide相似，但可口服。2.对兔模型研究中显示,本药无促心律失常作用。3 .口服生物利用度好。4.除阻滞Ikr外，也延长心肌不应期（机制不明）。

9、5.口服、静注可用于终止房颤、房扑。18ERSENTILIDE1、为Ikr阻滞剂兼有选择性1受体阻滞作用， 故类似于d.L-Sotalol。2、延长APD,呈逆向应用依赖性特点。3、可治疗房颤,室速并预防猝死。4、临床研究尚无公开报道。19AMBASILIDE1.为非选择性钾电流Ikr、Irs阻滞剂。亦可阻断 快钠通道（Ib类作用）。2. 可延长心房APD与ERP3.犬实验中显示对房颤的终止率达100%，预 防其诱发率亦可达83%。（d-lSotalol有效率仅分别为12%与%）现正在进行三期临床研究，但尚无报告 20Almokalant 1.选择性阻断Ikr2.可延长普顷野纤维与心室肌APD

10、。3.对房颤转复率为32%，静脉用药过程中，T波振幅降低可预测转复成功率。4.TDP发生率4%。21盐酸关附甲素注射剂治疗室性心律失常 关白附子为毛莨科植物黄花乌头的块根，化学成分为关附甲素（GFA）中分离的单体药物。 主要抑制快Na+通道，接近Ic类药物特性，对豚鼠心室肌细胞INa ,L型Ica, 延迟整流钾电流有明显抑制作用，对内向整流钾电流无影响。 故为一多离子通道阻断剂。22疗效：GFA或心律平有效率分别为66.6%： 54.5%安全性：对血压、生命体征无影响 对QT、QTc无影响。 轻度口舌发麻，可自行消失。剂量：负荷量4mg/kg 维持量：20-40ug/kg/min6小时23小结 1. 近年心律失常的药物治疗与研究已有不少进展。2. 目前治疗一部分房颤与其他快速性室上性心律失常的方法倾向于首选射频消融。3. 但在今后长时期内，抗心律