胆碱受体激动剂和拮抗剂

1、胆碱受体激动剂和拮抗剂第四章胆碱受体激动剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体拮抗 剂主要内容胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂胆碱受体拮 抗剂乙酰胆碱的作用 AcetylcholineACh化学递质运动神经交感 神经节前神经元-全部副交感神经 ACh的生物合成在突触前神经细 胞内ACh的失活被乙酰胆碱酯酶催化水解为胆碱和乙酸而失活胆碱 受体的作用机理胆碱受体的分类 M胆碱受体N胆碱受体工具：毒蕈 碱（Muscarine）、烟碱（Nicotine） M胆碱受体毒蕈碱型受体一对毒 蕈碱（Muscarine）较敏感位于副交感神经节后纤维所支配的效应 器细胞膜上MMMMM : G蛋白偶联受体人类M受体演绎

2、序列N M 碱受体烟碱型胆碱受体对烟碱（Nicotine）比较敏感位于神经节 细胞和骨骼肌细胞膜-N、N:配体门控受体胆碱受体激动剂和乙 酰胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药直接作用于受体或作用于酯酶间接增加 乙酰胆碱递质的数量起到拟胆碱药的作用。主要学习内容一、胆碱受体激动剂：氯贝胆碱二、乙酰胆碱酯酶 抑制剂：澳新斯的明一、胆碱受体激动剂（一）氯贝胆碱* （二）毛果芸香碱结构和化学名发现构效关系作用研究热点（BethanecholChloride）结构和化学名（士）氯化NNN三甲基氨基甲 酰氧基丙镂发现先导物：乙酰胆碱s乙酰胆碱氯贝胆碱乙酰胆碱无临 床应用价值十分重要的生理作用选择性不高极易被水解胃部：

3、酸水解血液：化学或胆碱酯酶水解对乙酰胆碱进行结构改造目标：性质较稳定较高选择性（M、N）氯贝胆碱是成功实例乙酰胆碱分子三个部分季镂基、亚乙基桥、乙酰氧基 Bethanechol：三个结构部分的最佳组合构效关系在季镂氮和乙酰基末端氢间不超过五个原子才能获得最大胆碱活性（HCCOCCN）作用和用途 M受体激动剂对胃肠道和膀 胱平滑肌的选择性较高对心血管系统几无影响作用较ACh长不易被胆碱酯酶水解用于：术后腹气胀、尿潴留、其他原因所致的胃肠道或 膀胱功能异常。常见的胆碱受体激动剂卡巴胆碱毛果芸香碱毒蕈碱醋克利定研究热点治疗阿尔茨海默病（Alzhemer sdisease,AQ）和其它认知障碍疾 病的

4、药物。选择性中枢拟胆碱药较有前途。咕诺美林症状缓慢发展最早可为记忆力减退或其他神经衰弱症状 继而出现妄想或幻觉判断力减退定向力缺乏最后痴呆大小便失禁女 性高于男性患病（：）。化学名：乙基二氢（甲基H咪口坐基）甲基（H）味喃酮 （PilocarpineNitrate）从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物 碱又名匹鲁卡品性质.分子结构中含有两个手性碳原子具有右旋光 性。.五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型当加热或在碱性条件 下C位发生差向异构化（epimerization）生成无活性的异毛果云香碱。.分子结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环生成毛果云香 酸钠盐失去活性。用途M胆碱受体激动

5、剂。具有缩瞳、降低眼内压作用临床上用滴眼液治疗原发性青光眼青 光眼是指眼内压力或间断或持续升高的一种眼病。典型的症状有眼胀痛、虹视（看灯光周围有彩虹样彩环卜雾视（似 在烟雾中）伴有头痛、恶心、甚至呕吐等。青光眼类型二、乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱酯酶药能抑制乙酰胆 碱酯酶（AChE）的活性使胆碱能神经末梢释放的 ACh不致被AChE水 解导致ACh浓度增高使ACh的作用延长并增强。间接的拟胆碱药根据抗胆碱酯酶药与 AChE结合后水解速率的快 慢可分为：可逆性和不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂两类。酶的复能AchE处于酰化态无活性复能：乙酰化酶 B可迅速水解 重新产生原来的活性 AchE和乙酸。（一

6、）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱季镂类： 澳新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐其他类西非洲出产的毒扁豆中生物 碱临床上第一个抗胆碱酯酶药氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结 构：氨基甲酸酯化的AChE水解速率较乙酰化的AchE慢很多。化学名：澳化N,N,N三甲基（二甲氨基）甲酰氨基苯镂 （NeostigmineBromide）结构特点三部分组成：Neostigmine与乙酰胆 碱酯酶的相互作用过程发现性质澳新斯的明加NaOH水溶液加热反应时被水解生成间二甲氨基苯酚钠再与重氮苯磺酸反应生成偶氮化 合物显红色。吸收与代谢口服后在肠内部分被破坏-口服剂量远大于注射剂量 尿液内无原型药物排出：两个代

7、谢物澳化羟基苯基三甲镂用途抗胆碱酯酶药用于重症肌无力手术后腹气胀及尿潴留等。同型药物节口比澳镂 BenzpyriniumBromide 澳口比斯的明 PyridostigmineBromide 澳新斯的明 NeostigmineBromide 地美澳镂 DemecariumBromide非经典的抗胆碱酯酶药抗AD药加兰他敏(Galantamine)雷沃斯的明(Rivastigmine)他克林(Tacrine)多蔡 培齐(Donepezil)(二)不可口t)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂酰化酶水 解过程非常非常缓慢(有机磷酯衍生物)在相当长时间内造成AChE的全部抑制有机磷毒剂：使体内ACh浓度长时间异

8、常增高引起支气管收缩继之惊厥最终导致死亡多用作杀虫剂和战争毒剂有机磷杀虫 剂对酸磷苯硫磷马拉硫磷军用毒气塔崩年德国的格哈德施拉德(G. Schrader幡士首次合成了塔崩而他本人在次年初轻微中毒成为塔 崩的最早受害者。年月伊拉克军队曾向伊朗军队阵地发射了塔崩炮弹造成了人员 伤亡。年日本东京地铁“沙林”毒气案造成人死亡五千多人因中毒进医 院治疗年德国人施拉德、安布罗斯、吕第格、范德尔林德首次研 制成功沙林年德国诺贝尔奖金获得者理查德库恩博士首次合成了梭 曼但未及生产苏军就占领了工厂。据有关资料记载人若吸入几口高浓度的梭曼蒸气后在一分钟之内 即可致死。梭曼吸入毒性是沙林的倍皮肤毒性是沙林的倍。其突

9、出优点是挥发度适中不仅初生云团很容易达到致死浓度 露分钟）再生云团也能达到一定的伤害作用（暴露分钟）。冬季其持久度在地面上能达到小时。中毒作用快且无特效解药最难防治的毒剂梭曼胆碱受体拮抗剂 能与胆碱受体结合但无内在活性因而抑制了ACh或拟胆碱药与受体结合产生抗胆碱作用因此也称抗胆碱药 （Anticholinergicdrugs）。治疗：胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态。按照对M和N胆碱受体选择性不同可分为：一、 M胆碱受体拮 抗剂抑制腺体分泌散大瞳孔加速心律松弛支气管和胃肠道平滑肌等 作用临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 二、N胆碱受体拮抗剂可分为：神经节 N受体阻

10、断剂和神经肌肉接 头处N受体阻断剂前者用作降压药后者可使骨骼肌松弛临床作为肌 松药用于辅助麻醉一、M胆碱受体拮抗剂（一）生物碱类：硫酸阿托 品（二）合成类：澳丙胺太林（一）茄科生物碱类茄科植物颠茄、蔗 若等分离出的生物碱用于临床的有阿托品和东蔗若碱世纪年代我国 从生长在青海、西藏等地的茄科植物唐古特山前著中分离出两种新生 物碱：山蔗若碱和樟柳碱。四种生物碱结构类似均含有蔗若烷（托烷）骨架前若烷为二环桥炫 化学名为：甲基氮杂二环辛烷来源经提取法或全合成法制备。目前我国是从茄科植物颠茄、曼陀罗及前著中分离提取得粗品后 经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得历史历史悠久的药物（毒 物）：颠茄（Atro

11、pabelladonnaL）曼陀罗（DaturastramoniumL）前若（天仙子）（Hyoscyamusniger并分离年阐明结构化学名（士）（羟甲基）苯乙酸甲基氮杂二环辛酯硫酸盐一水合物结构特点葭著醇（托品）葭若酸（托品酸）蔗若碱（天仙子胺）外消旋体：阿托品是蔗若碱的外 消旋体抗胆碱活性主要来自 S葭若碱但其中枢毒副作用也大故理 化性质（）碱性（）水解性（稳定性）（）鉴别反应（）碱性（叔镂 碱pKa（HB）阿托品碱性较强可与酸成盐（在水溶液中能使酚醐呈 红色）硫酸阿托品水溶液呈中性。（）水解性氨基醇酯类：在碱性条件下易被水解生成托品和消旋托 品酸遇碱性药物（如硼砂）可引起分解配伍！其水溶

12、液在弱酸性、近 中性较稳定pH最稳定。（）鉴别反应Vitali反应* （显托烷生物碱类鉴别反应）：阿托 品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液和一小粒固体氢氧化钾即显深 紫色后转暗红色最后颜色消失称为 Vitali反应托品酸的专属反应。（）鉴别反应阿托品碱性强与氯化汞反应先生成黄色氧化汞沉 淀加热后转变为红色氧化汞。用途临床用于：-散瞳-平滑肌痉挛导致的内脏绞痛-有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等。常引起多种不良反应一由于药理作用广泛年月日在沙特沙漠地区 一名美军士兵头戴防毒面具站在装甲车旁早年结构改造Atropine问题：具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用对M、M都有作用做成季 镂盐（植物来源的都没有季

13、镂碱） 难以通过血脑屏障不呈现中枢作用 主要用于消化道和呼吸道解痉。改造产物：消化道和呼吸道眼科散瞳化学名（3, B环氧 H, % H托 烷醇（）托品酸酯氢澳酸盐三水合物性质（）具左旋光性遇稀碱易发 生外消旋化反应。（）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解先生成的蔗若品（东蔗 若醇）由于位间的三元氧环不稳定经异构化反应转变为蔗若灵（异东 蔗若醇）。性质（）显托烷生物碱类鉴别反应。（）东蔗若碱与氯化汞醇液反应生成白色复盐沉淀。（与阿托品相区别）用途抗胆碱药为M胆碱受体拮抗剂中枢作用 强于阿托品临床用作全身麻醉前给药、晕动病及震颤麻痹等还用于内 脏平滑肌痉挛、睫状肌麻痹和有机磷酸酯中毒等季镂离子：降低

14、中枢作用曝托澳镂季镂类半合成类似物近年取得成就：M受体亚型选择性 拮抗剂（M和M）对支气管的扩张作用可维持 h以上第一个次天的 长效吸入型支气管扩张药适用于慢性阻塞性肺疾病的维持治疗性质： 具左旋光性显托烷生物碱类鉴别反应。用途：抗胆碱药为M胆碱受体拮抗剂主要用于中毒性休克和解痉。茄科生物碱类结构与中枢作用的关系极性与血脑屏障：氧桥（东 前若）一亲脂性T 7中枢作用T羟基（山前若）一极性T 一 中枢作用（中枢作用：东蔗若碱阿托品樟柳碱山蔗若碱（二） 合成类、半合成类、全合成类半合成类将阿托品、东蔗若碱制成季镂 盐例如：澳甲阿托品、丁澳东蔗若碱解痉作用增强中枢副作用降低。全合成类结构类型包括：（

15、）取代乙酸氨基醇酯类：澳丙胺太林（） 氨基酰胺类（）氨基醇类：盐酸苯海索（）氨基醍类亲水性强亲脂性 强化学名：澳化N甲基N（甲基乙基）N（H咕吨甲酰氧基）乙基丙镂结 构特点：以氧意为母体在位的竣基与取代的氨基乙醇成酯普鲁苯辛 （Probanthine）发现：Atropine澳丙胺太林性质：澳丙胺太林加 NaOH 溶液加热酯键被水解生成咕吨酸钠用酸中和生成咕吨酸白色沉淀。咕吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色并显微绿色荧光。应用：M受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛、十二指肠溃疡等化学名：口环己 基苯基哌咤丙醇盐酸盐。用途：M受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药。合成抗胆碱药的发展方向寻找对 M受体亚型

16、有选择性的药物哌仑 西平、替仑西平（M）:胃及十二指肠溃疡阻塞性支气管炎奥腾折帕、 喜巴辛（M）:窦性心动过速心传导阻滞索非那新、达非那新（ M）: 尿频、尿失禁二、N胆碱受体拮抗剂）N受体拮抗剂（降压药见“心 血管药物”）N受体拮抗剂作用于神经肌肉接头处的胆碱受体常被称 为神经肌肉阻断剂又称骨骼肌松弛药 （肌松药）去极化型肌松药非去 极化型肌松药（一）去极化型肌松药临床上应用的肌松药多数属非去 极化型包括生物碱类及合成类神经肌肉阻断剂、生物碱类较早用作肌松药的d （右旋）氯化筒箭毒碱是产于南美洲防己科植物中的一种生 物碱。化学结构属双节基四氢异唾咻类季镂化合物有两个手性中心肌松 作用强、时间

17、长但有使心律减慢、血压下降及麻痹呼吸肌等副作用。另外我国开发的生物碱类肌松药有：汉肌松和傣肌松。构效关系研究认为季镂结构是必需的双季镂结构有更强的肌松作 用并且两个季镂氮原子一般间隔个原子。、合成类）爸类：泮库澳镂、维库澳镂、哌库澳镂和罗库澳镂等） 对称的节基四氢异唾咻类：阿曲库镂苯磺酸盐、多库氯镂、米库氯镂 等。（）泮库澳镂、维库澳镂具有雄爸烷母核但无雄激素活性结构中 有两个适当取代的氮原子其中至少一个是季镂结构。泮库澳镂可作为筒箭毒碱的代用品作用约为其倍持续时间与其相 近副作用较小。维库澳镂化学结构与泮库澳镂相似区别仅为单季镂盐作用与泮库 澳镂相似但起效快作用时间较短。（）阿曲库镂苯磺酸盐

18、结构特点：四氢异唾咻类药物分子内对称 的双季镂结构季镂氮原子的B位上有吸电子基团取代以两个酯键相 连结。代谢特点：在生理条件下可以迅速代谢为无活性、无毒的代谢物 （发生非酶性Hoffmann消除反应）。软药：是一类本身具有治疗活性在体内以可预料和可控制的方式 代谢成为无毒和无活性的代谢产物的药物。硬药：在体内不能被代谢直接从胆汁或肾排泄的药物或是不易代 谢需经多步氧化或其他反应而失活的药物。（避免由代谢产生毒物的问题）软药的优点：避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性解决了蓄积中毒问题神经肌肉阻断剂应用中的一大 缺陷。（二）去极化型肌松药由于此类药物过量时不能用澳新斯的明解 救妨碍了其临床应用。但氯化琥珀胆碱作用时间短易于控制尚在临床应用。、化学名：二氯化，（，二氧，亚丁基）双（氧）双N,N,N三甲基乙镂二 水合物、结构特点：两分子氯化胆碱与一分子丁二酸（琥珀酸）缩合 而成（SuxamethoniumChloride）、性质）结构中的酯键碱性条件下极易 被水解pH较稳定注射剂应注意冷藏或制成粉针。）在酸性溶液中与硫富酸铭镂反应生成淡红色复盐