532011计算机辅助药物设计考试参考资料答案

1、 13/13计算机辅助药物设计复习题一、名词解释题1、配体答案：能与受体产生特异性结合的生物活性分子，一般为小分子。2、激动剂答案：能与受体结合并激动受体而产生其生物活性效应的物质或药物，既有亲和力又有内在活性的药物。3、锁和钥匙学说答案：酶与底物结构上的互补性，用锁与钥匙的关系来描述酶与底物的关系。但此学说不能解释酶的逆反应。4、反义核酸答案：指人工构建的寡聚核苷酸，它能与特定mRNA精确互补、特异阻断其翻译的RNA或DNA分子，从而特异地封闭某些基因表达。5、药动基团答案：指药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。药动基团本身不具有显著的生物活性，只决定药物的药动学性质。6、

2、软药答案：本身具有生物活性的药物，在体内产生特定药理作用后，经预计的可控速率进一步代谢转变为无活性无毒性的化合物。7、同源建模答案：是利用已知的蛋白质三级结构(模板）为参照，通过序列的类比分析和结构关联的方法来实现氨基酸序列相近的新蛋白三维结构预测。8、拟肽药设计（模拟肽学）答案：为了克服多肽药种种不利的性质，通过多种途径对肽从结构上进行改造或是结构替换。9、药物虚拟筛选答案：也称药物计算机筛选，即在进行生物活性筛选之前，利用计算机上的分子对接软件模拟目标靶点与候选药物之间的相互作用，计算两者之间的亲和力大小，以降低实际筛选化合物数目，同时提高先导化合物发现效率。10、先导化合物答案：通过各种

3、途径、方法或手段获得的，具有一定生物活性的新的结构类型化学物。活性不高、特异性差、副作用大、药代药动性质差。11、受体答案：可以识别和特异性地与具有生物活性的化学信号物质结合，从而激活或启动一系列生物化学反应，产生特定生物效应的生物大分子。12、硬药答案：为避免有害代谢物的产生，设计不受任何酶攻击的有效药物，称为“硬药”。13、药效团模型方法答案：从一组活性化合物的结构出发，确定化合物共同的药效作用模式，构建一个药效基团之间特定的三维排列方式，并依此设计新的化合物。14、手性药物答案：是指药物分子结构中引入手性中心后，得到的一对互为实物与镜像的对映异构体。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅

4、是旋光性有所差别。15、拮抗剂答案：能使受体结合，阻碍内源性物质与受体结合而导致其生物作用的抑制，也称抑制剂。只有较强的亲和力，无内在活性的药物。16、生物电子等排答案：电子等排体指电子数目及排布情况相同的化合物或基团构成的电子等排体，它们具有相似的物理性质。在生物领域里电子等排体表现为生物电子等排。17、前药答案：用化学方法将具有活性的原药与某种基团相连接，转变成无活性的新化合物。18、基于受体结构的药物设计答案：是通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计的方法。它是基于靶点的“有的放矢”型，能够很快设计和优化出高效配体。19、高通量筛选技术答案：是指以分子水平和细胞

5、水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程。20、药物潜伏化答案：利用药物代谢动力学知识，改变化合物的结构，从而改变其理化性质，调节分子在体内的代谢途径，可能使药效增强，毒副反应降低，生物利用度增加，该过程称为药物潜伏化。21、基于配体结构的药物设计答案：通过对一组已知活性化合物的相似性分析，获得共有的基团特征，把握药物与受体的作用，可以用来解析构效关系，设计新的化合物或具有新骨架的活性分子。22、毒性基团答案：在一些药物中，如果药效基团所产生的生物效应为毒性反应（毒性、致癌性、致突变性），这些基团称为毒性基团。23、二态模型学说答案：受体的构象分活化状态(

6、R*)和失活状态(R)。两态处于动态平衡，可相互转变。24、全新药物分子设计（从头设计方法）答案：根据受体的三维结构和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的全新配体分子。它所构建的分子在空间和电性上与受体的三维结构互补，所以可能属于一种新的结构类型。25、内在活性学说答案：药物与受体结合不仅需要亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。26、构效关系答案：指从定性的角度讨论药物的化学结构和生物活性的关系，即分子结构和构象的变化与生物活性的有无及强弱之间的关系来推测药物的作用方式和机理。27、分子对接答案：在受体三维结构已知的基础上，通过受体和药物分子之间的几何匹配和能量匹

7、配而相互识别的过程。28、占领学说答案：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与被占领的受体数量成正比。29、药效基团答案：指一系列生物活性分子所共有的、对药物活性起决定作用的结构特征。30、碎片连接法答案：是一种从头药物设计方法，它将受点区域划分为不同子区域，将不同的形状和性质分子碎片（如，单一官能团）对接上去，再将子区域的碎片连接起来，就得到一个完整的分子。31、计算机辅助药物设计答案：用计算机处理并在屏幕上显示生物大分子和药物分子模型，特别是计算机辅助设计技术与合理药物设计过程的结合则称为计算机辅助药物设计。32、速率学说答案：药物与受体相接触即产生生物效应，药物作用与其占

8、有受体的速率成正比，而与其占有的多少无关。33、先导化合物结构优化答案：对先导化合物做进一步的结构修饰和改造，提高活性和特异性，改善药代动力学特性，衍生出选择性高、安全性好。34、原子生长法答案：是一种从头药物设计方法，它是指在受体活性部位根据静电性质、氢键性质、疏水性质逐个增加原子，以生长出与受体活性部位的形状、性质互补的新分子。35、模板定位法答案：是一种从头药物设计方法，它是指在受体活性部位使用模板构建出一个性质互补的骨架，再根据其他作用性质把分子骨架转化为具体分子。二、问答题1、描述常见的药物受体相互作用类型。答案：1）共价键药物与受体的某些原子共享一对或数对电子。2）疏水作用：两个不

9、溶于水的分子或分子的一部分之间的相互作用，能量效应和熵效应等热力学作用，使疏水基团趋于集聚在一起。3）氢键作用：与电负性大的原子X（氟、氯、氧、氮等）共价结合的氢，如与负电性大的原子Y（与X相同的也可以）接近，在X与Y之间以氢为媒介，生成X-HY形的键。这种键称为氢键。氢键具有饱和性和方向性。4）电荷转移：通过供体分子的电子从最高占有分子轨道转移导受体分子的最低空分子轨道，造成电荷的偏离，使两者结合起来，生成电子转移复合物。5）范德华力：相邻的电中性原子之间存在的微弱吸引力，它由瞬间偶极引起，属于非特异性力，极性分子和非极性分子都存在着这种力。6）静电作用：离子键：两个具有相反电荷的离子之间的

10、静电引力。静电引力不受方向的影响。7）螯合作用：具有供电子基团的化合物与同一个金属离子结合形成环状结构的化合物，该过程称作螯合作用。2、简述类药五原则的内容。答案：类药五原则用于筛选类药分子的基本法则，符合“五原则”的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。五条基本法则如下：1）分子量小于500；2）氢键给体数目小于5；3）氢键受体数目小于10；4）脂水分配系数小于5；5）可旋转键的数量不超过10个。3、描述全新药物分子设计（从头设计方法）的概念，指出常见的三种全新药物分子设计方法，并简述这三种方法的概念。答案：1）全新药物分子设计

11、（从头设计方法）：根据受体的三维结构和性质要求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的全新配体分子。它所构建的分子在空间和电性上与受体的三维结构互补，所以可能属于一种新的结构类型。2）模板定位法：是一种从头药物设计方法，它是指在受体活性部位使用模板构建出一个性质互补的骨架，再根据其他作用性质把分子骨架转化为具体分子。3）原子生长法：是一种从头药物设计方法，它是指在受体活性部位根据静电性质、氢键性质、疏水性质逐个增加原子，以生长出与受体活性部位的形状、性质互补的新分子。4）碎片连接法：是一种从头药物设计方法，它将受点区域划分为不同子区域，将不同的形状和性质分子碎片（如，单一官能团）对接上去，再

12、将子区域的碎片连接起来，就得到一个完整的分子。4、简述前药设计的意义。答案：1）改善在体内的吸收；2）延长作用时间；3）提高药物的稳定性；4）改善药物的溶解度；5）消除药物的苦味；6）提高组织选择性。5、描述比较分子力场方法和线性自由能相关关系两种方法的内容，并简述两者之间的关联和异同点。 答案：（1）比较分子场分析CoMFA：采用化合物周围的静电场、范德华力场等的空间分布作为化合物结构描述变量，通过最小二乘法建立化合物生物活性与化合物周围各种力场空间分布间关系的模型。它是目前应用最为广泛的3D-QSAR方法。（2）线性自由能相关方法：又称为Hansch藤田分析法，是描述药物分子与受体相互作用

13、（即药物活性值C）与药物分子的化学结构、疏水性参数、电性效应、空间效应Es参数的相关关系。仅用于描述同源物生物活性与各取代基理化参数间的依赖关系。log(1/C)=-k12+k2+k3+k4Es+ksk1k4代表各项因素贡献大小的系数，即权重。（3）比较分子力场与线性自由能相关关系两种方法的关联和异同点。1）两者出发点、方法、维数不同，但有一定的对应性和相似性。a)物理化学性质与周围的各种势场的分布有内在联系b)分子势场包含理化参数所表示的信息c)理化参数是分子势场的具体体现d)比较分子力场方法中的氢离子、水分子、甲基探针分别对应于线性自由能相关关系中的电子效应、疏水常数、立体参数。2）比较分

14、子力场是线性自由能相关关系的深化和发展。线性自由能相关关系使用的立体参数只是给出总体积或粗略的立体性质，对于描述构型、构象是无能为力的。3）两种方法都是以能量的变化为计算依据的。4）线性自由能相关关系只用于同种结构类型的化合物。CoMFA能对结构差异较大的不同种类化合物做分析。6、诱导契合学说内容。答案：酶并不是事先就以一种与底物互补的形状存在，而是在受到诱导之后才形成互补的形状。底物一旦结合上去，就能诱导酶蛋白的构像发生相应的变化，从而使酶和底物契合而形成酶-底物络合物，并引起底物发生反应。反应结束当产物从酶上脱落下来后，酶的活性中心又恢复了原来的构象。其过程如下：1）底物向酶靠近；2）酶与

15、底物定向；3）酶与底物相互诱导变形；4）契合形成中间产物；5）产物脱离。7、简述先导化合物结构优化概念，并描述常见的先导化合物结构优化方法。答案：1）先导化合物结构优化：对先导化合物做进一步的结构修饰和改造，提高活性和特异性，改善药代动力学特性，衍生出选择性高、安全性好。2）局部修饰：a)同系物变化：同系列分子之间只相差一个亚甲基。又包括单烷基衍生物变化、环烷基化合物变化、含有双官能团的直链化合物变化、末端含有阳离子取代基化合物变化等。b)环结构变换：例如开环闭环变化、扩环缩环变化、苯并化合物裂解变化、环体系的重新组合变化、环裂解。c)构象限制d)手性变换3）生物电子等排体。4）功能团反转。5

16、）结构简单化。6）结构拼合。8、简述药效团模型方法的概念和原理。答案：定义从一组活性化合物的结构出发，确定化合物共同的药效作用模式，并依此设计新的化合物。原理：结合药效团信息，总结出对活性至关重要的基团及它们之间的空间关系，反推受体的立体形状、结构和性质，从而推测得到靶点物质信息。9、简述分子力学与量子化学的研究内容，并比较两种方法的不同之处以及相关性。答案：1）量子化学是应用量子力学的基本原理和方法来研究化学问题的学科，它从微观角度，阐明物质的反应性以及结构和性能关系。a.处理对象为电子b.服从量子力学规律c.主要研究反应过程d.计算复杂（与轨道数有关）2）分子力学是基于经典牛顿力学方程的一

17、种计算分子的平衡结构和能量的方法。基于经典牛顿力学方程的一种计算分子的平衡结构和能量的方法。其研究内容是根据适合的力场计算分子各种可能的构象的势能、能量最小化、最稳定构象。a.处理对象为原子b.服从经典力学规律c.构象分析d.计算简单（与原子数有关）两者相辅相成，分子力学计算结果可提供量子化学计算所需的分子构象坐标，而量子化学计算结果又给出了分子力学所不能给出的分子的电子性质。10、简述药物虚拟筛选的概念以及其一般流程。答案：概念药物虚拟筛选也称药物计算机筛选，即在进行生物活性筛选之前，利用计算机上的分子对接软件模拟目标靶点与候选药物之间的相互作用，计算两者之间的亲和力大小，以降低实际筛选化合

18、物数目，同时提高先导化合物发现效率。一般流程：1）确定相关药物靶点2）设计虚拟筛选策略a)初步过滤：排除非类药b)虚拟筛选：药效团模型、分子对接3）生物活性评价11、什么是前药？简述常见的前药设计方法。答案：概念：用化学方法将具有活性的原药与某种基团相连接，转变成无活性的新化合物。常见的前药设计方法：（1）提高生物利用度；（2）增强水溶性；（3）延长药物作用时间；（4）降低药物毒副作用；（5）提高作用部位特异性；（6）部位指向性药物输送；（7）部位特异性药物释放。12、简述分子对接的概念、原理和基本步骤。答案：概念在受体三维结构已知的基础上，通过受体和药物分子之间的几何匹配和能量匹配而相互识别

19、的过程。原理：分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体，从而寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象的一种理论模拟分子间作用的方法。基本步骤：（1）确定活性位点；（2）调整受体或配体的构象；（3）计算复合物的结合能；（4）最佳受体配体复合物构象。13、简述线性自由能相关关系方法的内容。答案：线性自由能相关关系又称为Hansch藤田分析法，是描述药物分子与受体相互作用（即药物活性值C）与药物分子

20、的化学结构、疏水性参数、电性效应、空间效应Es参数的相关关系。仅用于描述同源物生物活性与各取代基理化参数间的依赖关系。log(1/C)=-k12+k2+k3+k4Es+ksk1k4代表各项因素贡献大小的系数，即权重。14、描述蛋白质四级结构中各自的主要作用力。答案：1）一级结构：肽键(共价键)。2）二级结构：氢键。3）三级结构：疏水作用、-静电作用、-范德华力。4）四级结构：疏水作用、-二硫键、-离子键。15、受体学说是描述配体与受体相互作用的方式，在其发展过程中提出了哪些学说？ 答案：（1）“锁和钥匙”学说。（2）速率学说。（3）占领学说。（4）内在活性学说。（5）二态模型学说。（6）诱导契

21、合学说。（7）绞链学说。16、简述先导化合物的发现途径。答案：1）偶然发现；2）随机筛选；3）天然有效成分；4）已有药物；5）药物合成中间体；6）组合化学方法；7）合理药物设计。17、描述基于受体结构的药物设计的概念。常见的基于受体结构药物设计方法有哪两种，并简述两种方法的概念、原理。答案：1）基于受体结构的药物设计是通过受体的特征以及受体和药物分子之间的相互作用方式来进行药物设计的方法。它是基于靶点的“有的放矢”型，能够很快设计和优化出高效配体。2）常见的基于受体结构药物设计方法有全新药物分子设计（从头设计方法）和分子对接方法。3）全新药物分子设计（从头设计方法）：根据受体的三维结构和性质要

22、求，直接借助计算机自动构造出形状和性质互补的全新配体分子。它所构建的分子在空间和电性上与受体的三维结构互补，所以可能属于一种新的结构类型。4）分子对接原理：在受体三维结构已知的基础上，通过受体和药物分子之间的几何匹配和能量匹配而相互识别的过程。分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体，从而寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象的一种理论模拟分子间作用的方法。 18、简述诱导契合学说的内容。答

23、案：酶并不是事先就以一种与底物互补的形状存在，而是在受到诱导之后才形成互补的形状。底物一旦结合上去，就能诱导酶蛋白的构像发生相应的变化，从而使酶和底物契合而形成酶-底物络合物，并引起底物发生反应。反应结束当产物从酶上脱落下来后，酶的活性中心又恢复了原来的构象。其过程如下：a)底物想酶靠近；b)酶与底物定向；c)酶与底物相互诱导变形；d)契合形成中间产物；e)产物脱离。19、简述同源建模一般步骤。答案：a)氨基酸序列获取；b)模板蛋白的筛选：数据库搜索，模板的确定；c)与模板序列的比对；d)模型的初步构建；e)模型的优化；f)模型评价。20、简述CADD在药物研发中应用方向和领域。答案：1）靶蛋

24、白的识别；2）高通量虚拟筛选；3）化合物优化；4）机理研究；5）理化性质参数预测；6）数据库构建。21、描述绞链学说的内容。答案：绞链学说认为与药物结合的受体有两个部分，特异结合部分和非特异结合部分。1）特异部分：即可以与激动剂结合，也可以与拮抗剂结合。特异部位的结合主要是通过非键结合，其结合过程是可逆。当生物效应发生后，配体即与受体解离。受体可恢复到原来的状态，并再次被利用，而配体则常被立即灭活。2）非特异部分：仅仅是拮抗剂的结合部位。结合此位点，导致受体功能下降；结合力较强；非竞争性，不可以通过提高激动剂的浓度，可以竞争拮抗剂的结合。解释了加入过量激动剂也不能将拮抗剂除去的现象。结合在非特

25、异部位的拮抗剂称为非竞争性拮抗剂。22、简述蛋白质晶体学如何帮助发现药物？答案：1）分子水平上阐明药物的作用机制；2）构效关系的分析；3）结构辅助的先导化合物优化；4）以结构为基础的药物设计；5）用X-射线晶体学来筛选。23、计算机辅助药物设计方法是药物研发中重要的手段之一，列举出任一种计算机辅助药物设计方法，并简述其原理和基本步骤。答案：分子对接是将已知三维结构数据库中的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体，从而寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象的一种理论模拟分子间作用的方法。基本步骤：a)确定活性位点；b)调整受体或配体的构象；c)计算复合物的结合能；d)最佳受体配体复合物构象。24、原子生长法和碎片连接法都属于从头药物设计方法，简单描述这两种方法的概念，以及两者之间的异同之处。答案：1）原子生长法是一种从头药物设计方法，它是指在受体活性部位根据静电性质、氢键性质、疏水性质逐个增加原子，以生长出与受体活性部位