口腔黏膜给药系统详解

1、口腔黏膜给药系统详解口腔黏膜给药系统详解第1页2第一节 概述经口腔黏膜给药能进行局部治疗和全身治疗，许多适宜于口腔黏膜给药制剂，包含咀嚼片、咀嚼胶、冻干片、双层片和生物粘附片等。作用方式：(1)局部治疗，可用于治疗口腔感染、溃疡和口炎等；(2)舌下给药，进人全身循环；(3)颊部给药，进人全身循环。口腔黏膜给药系统详解第2页3经口腔黏膜给药主要优点：(1)口腔黏膜能将药品直接吸收进人全身循环，可防止肝脏首过代谢或胃肠道酶或酸降解；(2)口腔黏膜比皮肤渗透性大几个数量级，药品易透过，而且颊黏膜血流丰富；(3)给药方便，可于任意时间、任意地点给药，无需用水。 (4)可单向释药，提升吸收程度；(5)口

2、腔黏膜有较大平滑而相对固定表面，有利于放置生物粘附系统而到达缓释药品目标；(6)可作为蛋白质/多肽/疫苗潜在给药路径。 口腔黏膜给药系统详解第3页4一、口腔解剖和生理学特点口腔是消化道起端，由口腔前庭和固有口腔两个别组成。覆盖于口腔内黏膜统称为口腔黏膜。口腔黏膜从解剖学上可分为三个组织层：鳞状分层上皮、基底膜和结缔组织。上皮层由约4050层鳞状分层上皮细胞组成。基底膜为细胞外物质连续层，在上皮基层和结缔组织间形成一个边界。结缔组织由固有层和黏膜下层组成，固有层是结缔组织连续薄层，由毛细血管和神经纤维组成。 口腔黏膜给药系统详解第4页5一、口腔解剖和生理学特点药品给药和吸收部位包含上(下)唇、齿

3、龈、硬腭、软腭、舌下(牙床)、舌头和颊黏膜组织。口腔黏膜给药系统详解第5页6二、口腔生理与环境原因口腔是大量微生物聚集地，有超出300种细菌已经得到分离和判定。口腔流体中微生物密度很高，它们在唾液黏膜表面及内部快速形成生物膜。口腔中有三个主要唾液腺：腮腺、下颌腺和舌下腺，可分泌唾液至口腔中。腮腺和下颌腺分泌唾液较稀，而舌下腺主要产生粘性(含有黏液素)唾液，酶活性有限。唾液含有润滑口腔结构，促进口腔吞咽动作作用，可使碳水化合物消化(经过淀粉酶)。口腔黏膜给药系统详解第6页7四、药品透过口腔黏膜转运和吸收机制对于经过口腔黏膜吸收药品，剂型须首先溶解于唾液中，将药品释放进入溶液，随即药品分配进入覆盖

4、于口腔黏膜黏液中以利于渗透。经过口腔给予药品可吸收进入网状血管和颈静脉血管，然后进入全身血液循环，防止了肝脏首过代谢。口腔表面层(最外面约1/4)是药品渗透主要障碍。药品被动扩散透过口腔黏膜经过两种路径到达局部相邻组织和全身循环：透过细胞路径(transcellular pathway，细胞内，透过细胞)和细胞旁路径(paracellular pathway，细胞间，经过细胞周围空间)。口腔黏膜给药系统详解第7页8用于提升经口腔黏膜给药后药品转运方法包含：(1)渗透促进剂；(2)酶抑制剂；(3)介质/复合溶媒。五、口腔黏膜吸收促进剂口腔黏膜给药系统详解第8页9六、影响口腔黏膜给药原因(1)膜原

5、因(2)唾液(3)唾液腺(4)口腔组织运动口腔黏膜给药系统详解第9页10七、口腔黏膜给药临床应用1、心血管药品，如硝酸甘油、卡托普利、维拉帕米、硝苯地平等； 2、镇痛剂，如芬太尼、吗啡、丁丙诺啡、布托啡诺和吡罗昔康；3、镇静剂，如咪达唑仑、三唑仑、依靠咪酯； 4、止吐药，如东莨菪碱、普鲁氯嗪； 5、勃起功效障碍治疗药品，如阿朴吗啡、马来酸酚妥拉明； 6、激素治疗，如睾酮、雌激素； 7、戒烟，如尼古丁；8、糖尿病，如胰增血糖素类蛋白、后叶加压素和胰岛素。口腔黏膜给药系统详解第10页11第二节 口腔黏膜给药剂型依据溶出或崩解动力学，可将口腔黏膜给药剂型分为三类：速溶给药系统(quick-disso

6、lving)、慢速溶解给药系统(slow-dissolving)和不溶性给药系统(non-dissolving)，它们释放药品时间分别为1min、1-10min和10min至若干小时。口腔黏膜给药系统详解第11页12经口腔黏膜给药剂型 口腔黏膜给药系统详解第12页13一、口腔生物粘附给药系统生物粘附给药系统(bioadhesive drug delivery system)是指利用含有生物粘附性聚合物材料能与机体组织表面产生较长时间紧密接触，使药品经过接触处黏膜上皮进入血液循环系统，发挥局部和全身作用给药系统。适于制成生物粘附制剂药品：(1)日给药量不超出25mg药品；(2)生物半衰期短药品；

7、(3)要求产生缓释效果药品；(4)渗透性较差药品；(5)对酶降解敏感药品；(6)水溶性较小药品；(7)口服后肝代谢差异而造成血浓波动大药品。 口腔黏膜给药系统详解第13页141、生物粘附及理论生物粘附聚合物和口腔黏膜间生物粘附形成过程包含两个步骤：(1)粘附剂表面润湿或膨胀使其与口腔黏膜紧密接触；(2)生物粘附剂渗透进入黏膜组织表面缝隙中或生物粘附剂链与口腔黏液链间相互渗透，在粘附剂和口腔黏膜表面形成了一个界面层，从而形成生物粘附。生物粘附理论有：润湿理论(wetting theory)、扩散理论(diffusion theory)、吸附理论(adsorption theory)、电子理论(e

8、lectronic theory)和断裂理论(fracture theory)等。口腔黏膜给药系统详解第14页152、生物粘附聚合物制备口腔黏膜粘附制剂关键是生物粘附材料选择。按结构分类，常见粘附聚合物有：(1)聚丙烯酸类，包含聚丙烯酸(PAA)、卡波沫(Carbopol)、Polycarbophil等；(2)纤维素类，包含羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲纤维素(HPMC)、羧甲纤维素钠(CMC-Na)、羟乙基纤维素等；(3)胶类，包含瓜耳胶、苍耳胶等；(4)其它类，如聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、脱乙酰壳多糖(chitosan)、海藻酸盐(alginate)等。口腔黏膜给药系统详解第1

9、5页16(1)粘附片粘附片包含整体型、个别包衣型和多层骨架片三种类型。整体型粘附片制备大多采取直接压片法，亦可采取传统湿法制粒工艺。个别包衣粘附片是将不与口腔黏膜接触粘附片表面进行包衣，可使制剂单向释放药品，有效预防药品进入唾液，从而提升生物利用度。多层粘附片普通有二到三层结构，由非粘附层(惰性层)和粘附层组成，可依据药品性质控制药品释放方向或速度。 3、口腔黏膜生物粘附制剂口腔黏膜给药系统详解第16页17(2)口腔黏膜粘附膜剂和贴剂口腔粘附膜剂由背衬层和粘附层组成，背衬层用乙基纤维素、醋酸纤维素和聚丙烯酸树脂等不溶性材料组成；粘附层用纤维素衍生物、聚维酮、聚乙烯醇和明胶等制成。生物粘附性颊膜

10、贴剂可作为最适合于口腔黏膜给药系统，它能够是简单小圆片或分层系统，贴剂面积为1015cm2。粘附贴剂可设计成单向释药进入颊黏膜或双向释药进入黏膜和口腔两种给药方式，其粘附个别可作为药品载体或将载药非粘附层粘附在口腔黏膜上。 口腔黏膜给药系统详解第17页18(3)半固体制剂半固体形态口腔粘附制剂(包含软膏剂和凝胶剂)主要用作口腔内局部治疗。口腔粘附凝胶剂所选取凝胶材料为聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸类聚合物等。 口腔黏膜给药系统详解第18页194、粘附性能评价方法粘附性评价方法可分为体外试验法和体内试验法。体外试验法是采取特殊装置测定粘附性，如张力测定仪及将粘附片与明胶层挤压后测定其分离力方法等。体内试验法可经过测定生物粘附连续时间，可采取-闪烁扫描、电子自旋共振(EPR)等进行测量，测量数据提供了体内粘附性质定量数据。口腔黏膜给药系统详解第19页20二、咀嚼胶给药系统咀嚼胶可较长时间滞留于口腔中。假