如何在新药时代治疗急性髓系白血病

1、如何在新药时代治疗急性髓系白血病急性髓系白血病（AML）是一种起源于造血干细胞的高度异质性的血液肿瘤，几十年来，AML的治疗决策主要围绕化疗方案的强度和不同化疗药物的组合，缺少突破性进展。2017年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）陆续批准了一系列AML治疗新药上市，使AML治疗格局发生重大变化，这些新药主要包括靶向BCL-2的维奈克拉（venetoclax），靶向FLT3的米哚妥林（midostaurin）和吉瑞替尼（gilteritinib），以及靶向IDH1和IDH2的艾伏尼布（ivosidenib）和恩西地平（enasidenib）。此外还有重新获批的CD33单抗GO（gemtuz

2、umab ozogomycin），靶向hedgehog信号通路的格拉吉布（glasdegib），柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体复合物CPX-351以及口服阿扎胞苷（CC-486）。临床医师在获得更多治疗选择的同时，对于新药使用的适宜人群，使用时机及其不同的副反应谱也需要更多的理解和认识。新药的作用机制与传统化疗药物不同，主要针对白血病细胞特定的分子学异常或抗原表达进行靶向精准治疗，因此无论是初诊AML还是复发AML都强调治疗前分子遗传学异常的筛查，以选择合适的新药。同时，新药作用温和，毒副作用明显小于传统化疗药，治疗相关死亡及并发症显著下降，患者耐受性提高，使更多的老年或不能耐受传统化疗的年轻AM

3、L患者获益巨大，在难治/复发AML的治疗中也因其不同于传统化疗的作用机制取得了令人惊喜的结果。一、初诊AML的治疗随着临床数据的不断积累，近年来，AML的治疗方案已经超越了传统的“7+3”化疗方案和针对不能耐受强化疗患者的去甲基化或低剂量化疗。米哚妥林联合强化疗已成为伴FLT3突变AML患者的一线标准诱导方案，GO被推荐联合强化疗用于伴CD33阳性初诊AML患者一线诱导治疗以提高疗效（尤其是低危组），对于治疗相关AML或MDS相关改变AML，CPX-351也是重要的一线诱导治疗方案。而维奈克拉联合去甲基化或低剂量阿糖胞苷的一线诱导方案更是极大地改变了老年AML患者的生存和预后，艾伏尼布、恩西地

4、平及格拉吉布也被推荐用于不能耐受强烈化疗的老年AML患者的一线诱导治疗。最新美国国立综合癌症网络（NCCN）指南对初诊AML治疗的推荐详见图1。注：AML为急性髓系白血病；CC-486为口服阿扎胞苷图1急性髓系白血病患者一线治疗推荐维奈克拉联合去甲基化药物或小剂量阿糖胞苷治疗老年AML对比传统治疗大获成功使维奈克拉一举成为明星药物。老年AML患者的白血病细胞生物学特点是高危遗传学比例高，而该方案在老年AML患者诱导复合缓解率达70%左右，是对照组的两倍以上。文献显示，60岁的年轻AML患者传统化疗方案诱导缓解率约63%，而欧洲白血病网（ELN）高危组仅43%，5年总生存率仅20%。因此传统化疗

5、方案还远远不能满足年轻AML患者的治疗需求，尤其是ELN高危组。由国家血液系统疾病临床医学研究中心牵头组织的应用维奈克拉联合地西他滨方案治疗ELN高危组年轻AML患者的前瞻性，多中心，单臂，期临床研究（NCT04752527）的中期分析结果显示，该方案1疗程诱导复合缓解率达64.3%，明显优于历史对照组38.3%，且无早期死亡，感染率明显降低。这一研究结果最近受到2021年美国血液学年会邀请做大会口头报告，并被评为Top Abstract。维奈克拉联合地西他滨方案低毒高效的特点有望成为年轻AML患者的一线诱导方案。二、难治/复发AML的治疗难治/复发AML优先推荐临床试验，同时需要对复发AML

6、再次进行细胞遗传和分子学异常的筛查以检测可能的白血病克隆演变，寻找新的治疗靶点。以上批准用于一线治疗的靶向药如一线未使用，复发时均可加用，如GO，艾伏尼布，恩西地平，维奈克拉。吉瑞替尼用于难治/复发伴FLT3突变的AML患者取得良好效果，因此被推荐用于难治/复发患者。最新NCCN指南对难治/复发AML治疗的推荐见图2。此外，针对TP53突变能恢复TP53抑癌基因功能的靶向药APR-246也被寄予厚望，初步的临床研究结果显示，联合APR-246和阿扎胞苷治疗伴TP53突变的AML，总反应率达64%。莫洛利单抗（magrolimab）是针对CD47分子的单克隆抗体，CD47分子在白血病细胞表面高表达，并通过与巨噬细胞表面SIRP的相互作用抑制巨噬细胞的吞噬作用逃脱免疫杀伤。莫洛利单抗通过阻断CD47分子促进巨噬细胞对白血病细胞的吞噬作用，初步临床研究结果显示莫洛利单抗联合阿扎胞苷可使44%AML患者获得完全缓解。目前，这些新药更大样本的临床研究正在全球火热进行中。注：AML为急性髓系白血病；DLI为供体淋巴细胞输注图2难治/复发急性髓系白血病患者治疗推荐三、未来方向作用于特定基因突变或异常信号通路的靶向治疗和以单克隆抗体介导的免疫治疗，细胞治疗是一种完全不同于传统化疗机制的全新AML治疗手段，正在深刻改变AML的治疗模式。新药与传统治疗方案的结合，免疫治疗与靶向治疗的结合，