大环内酯类抗生素 (4)讲稿

1、关于大环内酯类抗生素 (4)第一张，PPT共二十六页，创作于2022年6月红霉素的结构与理化性质2红霉素的生产工艺431红霉素的生物合成33概述第二张，PPT共二十六页，创作于2022年6月 一、概 述 大环内酯类抗生素是以一个大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和13个分子的糖相连结的一类抗生素。第三张，PPT共二十六页，创作于2022年6月大环内酯类抗生素大多数某些碱性大环内酯类抗生素的抗菌活性较强十六元大环内酯抗生素抗菌活性最强第四张，PPT共二十六页，创作于2022年6月多氧大环内酯多烯大环内酯蒽沙大环内酯 大环内酯类按结构划分：第五张，PPT共二十六页，创作于2022年6月1、多氧大环内

2、酯抗生素12元环14元环16元环二甲胺基糖碱性第六张，PPT共二十六页，创作于2022年6月去氧氨基己糖竹桃糖碳霉氨基糖碳霉糖第七张，PPT共二十六页，创作于2022年6月作用机理：与核糖蛋白体50S亚基的特殊部位结合，选择性抑制原核蛋白质合成。对病原性细菌有选择性抑制效应，因而其毒副作用较低。第八张，PPT共二十六页，创作于2022年6月2、多烯大环内酯抗生素四烯五烯六烯七烯按照所含共轭双键的数目：分子特征：具有26 28元大环内酯 多元环内酯环中，具有47个共轭双链四烯五烯六烯七烯活性第九张，PPT共二十六页，创作于2022年6月多烯大环内酯和大环内酯抗生素之间的生物学差别生物学特性多烯大

3、环内酯抗生素大环内酯抗生素抗菌谱无抗细菌活力，有抗酵母、霉菌和丝状真菌的活力有抗G+、嗜血杆菌属、布鲁杆菌属、奈氏球菌属的活力作用部位细胞膜内的固醇70S核糖核蛋白作用方式改变细胞的渗透性抑制肽酰基合成酶和转移作用第十张，PPT共二十六页，创作于2022年6月3、蒽沙大环内酯抗生素环桥类抗生素，其脂肪链的结构和立体化学与大环内酯类相似。（一个脂肪链桥经过酰胺键与芳香基团平面两个不相邻位置相连接）抗菌谱较广。对G+菌和某些G-菌、支原体等有较强的作用，还具有抗癌活性。含萘醌的抗生素含苯醌的抗生素第十一张，PPT共二十六页，创作于2022年6月二、红霉素的结构与理化性质来源：由链霉菌产生弱碱性抗生

4、素去氧氨基己糖红霉内酯红霉糖结构特点：红霉素是由红霉内酯与去氧氨基己糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。根据侧链R和R的不同，分为：组分RR组分RR红霉素ACH3OH红霉素CHOH红霉素BCH3H红霉素DHH第十二张，PPT共二十六页，创作于2022年6月物理性质1、碱性：能与无机或者有机酸类形成在水中溶解度 较大的盐类。2、结晶形式：白色或类白色的结晶或粉末，3种3、溶解性：易溶于醇类、醚、丙酮、氯仿和乙酸乙 酯等有机溶剂。不甚溶于水，在水中的 溶解度随温度的升高而减小，55时溶 解度最小。（结晶沉淀）4、无臭，味苦，微有引湿性。第十三张，PPT共二十六页，创作于2022年6月干燥结晶状态稳定pH6

5、8的水溶液中稳定3、稳定性4、化学性质1213151c、红霉素 二氢红霉素 二氢红霉内酯 a、红霉素 内酯环开裂 不再闭环 OH-H+b、红霉素 苷键水解 红霉糖胺 + 红霉糖 H+去氧氨基己糖6 mol/L HClNaBH4酮基还原（无抗菌活性）水解第十四张，PPT共二十六页，创作于2022年6月红霉素B在酸性溶液中比较稳定红霉素在酸性溶液中不稳定精制红霉素B强酸水解巴豆醛衍生物第十五张，PPT共二十六页，创作于2022年6月三、红霉素的生物合成红霉内酯红霉糖去氧氨基己糖红霉素1 丙酰CoA6 甲基丙二酰CoA碳标记Glucose + Fructose蛋氨酸 + 谷氨酸侧链同位素法第十六张，

6、PPT共二十六页，创作于2022年6月四、红霉素的生产工艺一、生产菌种红霉素链霉菌合成培养基淡黄色变为微带褐的红色（沙土管或冷冻管保存）诱变育种快中子1030krad正变株频率 产量形态变异产生孢子不产生孢子产量低或不分泌红霉素颜色特征与亲本相似不同于亲本丧失合成能力红霉素的生物合成与亲本的培养特征有关第十七张，PPT共二十六页，创作于2022年6月发酵工艺及控制要点 红霉素发酵一般采用孢子悬液接入种子罐，经二级种子扩大培养后移入发酵罐，利用分批补料的方式，进行发酵生产。红霉素链霉菌活化母瓶接种、孢子培养37、78d、避光孢子发酵罐一级种子培养二级种子培养2835 孢子培养基：淀粉、玉米浆、硫

7、酸铵等（培养基配比、琼脂） 种子培养基：淀粉、葡萄糖、黄豆饼粉、硫酸铵和碳酸钙等 （种子培养基的成分和质量、种子培养消耗功率）接种量10%、pH7.02835 放罐第十八张，PPT共二十六页，创作于2022年6月发酵生产及控制要点红霉素发酵一般都使用复合培养基C源：淀粉、葡萄糖N源：黄豆饼粉、硫酸铵缓冲剂：碳酸钙前体：丙酸1、碳源的控制发酵培养基最适碳源是蔗糖（7.0%）碳源效果：蔗糖葡萄糖淀粉糊精葡萄糖+果糖分解速率=利用速率葡萄糖抑制效应发酵过程通过补料形式控制糖浓度，避免红霉素合成停止第十九张，PPT共二十六页，创作于2022年6月2、前体浓度的控制发酵生产及控制要点红霉内酯的前体物质

8、丙酸 抑制菌体生长连续或间隙添加，控制在0.2%3、氮源的控制红霉素生产中一般多用有机氮源 Val影响最大N源耗尽，菌体量停止生长合成红霉素抑制在发酵过程中控制培养液的C/N是提高发酵水平的关键第二十张，PPT共二十六页，创作于2022年6月发酵生产及控制要点3、铁盐的控制铁盐可以降低红霉素的产量Fe3+/(g/ml)效价（/ml）Fe3+/(g/ml)效价（/ml） 0（对照）3832027953574004、发酵条件控制在稀薄培养基中 红霉素生物合成不受通气影响丰富培养培养基中 产量随通气速率的增加而提高DOCO2分压增加 抑制红霉内酯的生物合成而降低发酵单位不影响菌体的生长CO2 + 丙

9、酸盐 甲基丙二酸pH生长的最适pH为6.67.0，合成的最适pH为6.76.9第二十一张，PPT共二十六页，创作于2022年6月提取和精制原理：红霉素是碱性化合物，碱性时可溶于有机溶剂中，而在酸性时则能溶于水中。目前主要采用溶剂萃取法来提取。发酵液过滤原滤液调pH=9.810.2醋酸丁酯丁酯萃取液缓冲液萃取相调pH=4.04.2缓冲溶液调pH=9.810.2丁酯二次萃取丁酯二次萃取液丙酮红霉素结晶红霉素纯品重结晶溶剂：醋酸丁酯、二氯甲烷、丙酮反萃取酸：醋酸缓冲液、磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液硼酸第二十二张，PPT共二十六页，创作于2022年6月提取和精制溶液的pH值萃取：pH910反萃取：pH45萃取选择性最高，红霉素最纯萃取中所形成的乳浊液的稳定性随pH值的升高而增加不含胰酶的蛋白酶及酯酶保温消化处理发酵液减轻或避免提炼过程中的乳化现象，提高发酵液单位第二十三张，PPT共二十六页，创作于2022年6月提取和精制红霉素制品丙酮2V H2O红霉素纯品（970U/mg）符合药典红霉素盐化合物的制备：在萃取溶剂中直接成盐的方法醋酸丁酯1015%，pH=810多次提取发酵液高浓度萃取液无水Na2SO4干燥、过滤滤液乳酸的醋酸丁酯溶液pH5.1白色乳酸盐结晶55