MDR院内感染诊疗思路

1、MDR时代院内感染的诊疗思路2022/9/181细菌耐药已成为全球关注的焦点2011年，世界卫生日主题为”抵御耐药性”2在全球范围内，“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1“ESKAPE”耐药现象日益严重，但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓，未来可能面临无药可用的局面3新药数量1983-19871988-19921993-19971998-20022003-20071. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079812. 3. Boucher HW et al. Clinical Infect

2、ious Diseases 2009; 48:1122022/9/182我国耐药形式严峻我国，“ESKAPE”耐药菌株检出率高检出率(%)产ESBL大肠埃希菌MRSA产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*耐万古霉素屎肠球菌*在G-菌中的检出率朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-3292022/9/183我国G-菌的检出率逐年上升年份参加实验室监测株数革兰阴性菌(%)革兰阳性菌(%)2005年8227741524466.9753033.12006年12338112306268.21074931.82007年12360012363765.71236434.320

3、08年12362162518469.51103230.52009年14436703100271.01266829.02010年14 478503428271.61356828.42011年15592874241571.51687228.52012年15723975204371.92035428.12005-2012年CHINET耐药监测结果显示，我国G-菌的检出率逐年上升，G+菌的检出率则逐年下降1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333

4、. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.2022/9/184肠杆菌科细菌一直是检出率最高的G-菌2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年总的菌株数排序2277433945360013621643670478505928772397革兰

5、阴性菌菌株数799612466126371325916750192894241552043大肠埃希菌(%G-)124.726.327.626.525.826.928.027.2克雷伯菌属(%G-)214.71513.814.91616.116.518.5不动杆菌属(%G-)313.712.913.414.415.516.116.016.8铜绿假单胞菌(%G-)415.220.616.916.415.814.814.214.0肠杆菌属(%G-)84.94.75.25.85.45.76.05.8嗜麦芽单胞菌(%G-)95.85.155.25.34.74.54.1大肠埃希菌铜绿假单胞菌嗜麦芽窄食单胞

6、菌肠杆菌属不动杆菌属克雷伯菌属1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.20

7、22/9/185肠杆菌中产ESBLs菌株检出率高2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高产ESBL菌检出率(%)1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295. 2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333. 4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化

8、疗杂志.2012;12(5):321-330. 8、汪复 等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.2005年2006年2007年2008年2009年2010年2011年2012年产ESBL大肠埃希菌(%大肠杆菌)38.951.75556.256.556.250.755.3产ESBL克雷伯菌属(%肺炎克雷伯菌)39.145.245.143.641.443.638.533.9产ESBL奇异变形杆菌(%奇异变形杆菌)618.116.416.9165.513.820.72022/9/186回本溯源: 诊疗感染性疾病的立足点 1.Nicolau DP. Am J Manag Car

9、e.2000;6(suppl):S1202-S1210.2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:733-739.患者药物细菌挽救生命2022/9/187从容应对，挽救生命: 始终从三个角度考虑临床治疗方案1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210.2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;4

10、6:733-739.细菌-患者：是否危及生命细菌-药物：是否存在MDR感染风险药物-患者：是否依循PK/PD的原理用药2022/9/188关注一：是否危及生命关注二：是否存在MDR感染风险关注三：是否依循PK/PD的原理用药“三个关注”MDR时代，院内感染核心诊疗思路2022/9/189肺炎患者风险评估根据各种评分标准，评估患者是否为重症肺炎临床常用评分标准评分标准PSI1CURB-652年代19972003主要内容20个临床及实验室指标分为5个风险等级分为轻度，中度，重度5项临床易于观察的评价指标,包括意识，尿素，呼吸频率，血压和患者年龄优点可很好的区分患者应接受门诊治疗还是住院治疗简单易行

11、1.Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997;336:243-250.2.Lim WS et al. Thorax. 2003;58:377-382.临床医生可采用CUBR-65评价标准快速评估肺炎患者病情有条件的情况下，可参考PSI评价标准评估患者疾病严重情况及时采取有效的处理措施 2022/9/1810CAP患者风险评估根据患者临床表现/体征，评估是否为重症肺炎中华医学会呼吸病学分会.中华结核和呼吸杂志.2006;29(10):651-655重症肺炎诊断标准：出现下列征象中1项或以上者可诊断为重症肺炎，需密切观察，积极救治，有条件时，建议收住ICU治疗 意识障碍呼

12、吸频率30次/min动脉血氧分压(PaO2) 60 mm Hg，PaO2/吸入氧分数值(FiO2)300，需行机械通气治疗动脉收缩压90 mm Hg并发脓毒性休克X线胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48 h内病变扩大50%少尿:尿量20 ml/h，或80 ml/4 h，或并发急性肾功能衰竭需要透析治疗2022/9/1811重症感染患者治疗策略：降阶梯治疗起始经验性广谱治疗1.ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.2.Niederman MS. Current Opinion in Critical Care 2006, 12

13、:4524573.蔡少华. 中国药物应用与监测.2007;2:1-412定向窄谱治疗获得可靠的细菌培养和药敏结果后，及时换用有针对性的窄谱抗菌药物降阶梯治疗可降低抗菌药物的过量使用，减少耐药的发生根据微生物培养结果从广谱治疗转向窄谱治疗包括治疗适当和治疗充分两个方面为达到充分治疗的目的不仅需要使用正确的抗生素，而且需要合理的剂量、疗程、给药途径，感染部位较高的穿透力，必要时可联合治疗2022/9/1812起始充分治疗显著降低患者病死率病死率Luna CM et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.起始充分治疗n= 24不适当治疗n= 16治疗延误n= 36不适

14、当治疗治疗延误n= 521999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究 *#*P0.01 vs 起始充分治疗#P0.05 vs 起始充分治疗与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降2022/9/1813起始充分治疗加快机体功能恢复，改善预后Ibrahim EH et al. Chest 2000;118;146-1551997-1999年对492例ICU血液感染患者进行的一项前瞻性队列研究起始充分治疗明显缩短患者上呼吸机的时间起始充分治疗明显减少获得性器官功能紊乱患者比例时间(天)P0.001百分比P=0.009n=147n

15、=345n=147n=3452022/9/1814关注一：是否危及生命关注二：是否存在MDR感染风险关注三：是否依循PK/PD的原理用药“三个关注”MDR时代，院内感染核心诊疗思路2022/9/1815MDR致病菌感染危害严重一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响患者百分比(%)MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率P0.001P=0.003P14天34 (37.4)9 (9.9)5.43 (2.4212.20) 0.001入住ICU13 (14.3)1 (1.1)1.92 (1.92117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29 (31.9)10

16、 (11.0)3.79 (1.728.36) 0.001尿路插管32 (35.2)6 (6.6)7.68 (3.0219.53) 0.001中心静脉内插管45 (49.5)14 (15.4)5.38 (2.6710.86) 0.001机械通气15 (16.5)1 (1.1)17.76 (2.29137.59) 0.001既往抗菌治疗58 (63.7)16 (17.6)14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气1.Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 2.Wu UI et al. J Microb

17、iol Immunol Infect 2010;43(4):310316产ESBL肠杆菌感染的高危因素2022/9/1822MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素-1参数非MDR-AB(n=25)MDR-AB(n=24)OR(95%CI)P值鲍曼不动杆菌定植4 (16) 11 (45.8) 4.42 (1.17-16.92)0.02 感染前住院时间3 (0-50) 15.5 (0-94) 1.04 (1.002-1.08)0.008 入住ICU3 (12) 9 (37.5) 4.40 (1.02-18.99)0.04 既往使用抗菌药物14 (56) 24 (100) 0.001 抗菌药物数量2 (1-

18、6) 4.5 (2-9) 1.89 (1.16-3.07)0.003 经鼻胃管6 (24) 16 (66.7) 6.33 (1.81-22.11) 0.003 中心静脉插管3 (12) 17 (70.8) 17.81 (4.00-79.28) 0.001 机械通气4 (16) 14 (58.3) 7.35 (1.92-28.14) 0.002 APACHE II 评分17 (4-35) 24 (14-45) 1.11 (1.02-1.21)0.005 研究显示，入住ICU，长期住院，鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素Anun

19、natsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.一项前瞻性病例分析，评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素2022/9/1823MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素-2参数病例组(n=63)对照组(n=63)OR(95%CI)P值鲍曼不动杆菌定植17 (27.0)3 (4.7)7.99 (2.1-30.6)0.002近期接受抗菌治疗58 (92.1)44 (69.8)6.10 (1.2-29.9)0.026抗菌药物的数量2.6 1.51.8 1.71.35 (1.0-1.8)0.026近

20、期接受侵袭性操作24 (38.1)8 (12.7)4.17 (1.6-11.1)0.004多因素回归分析显示：鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect. 2008;41:118-123一项回顾性、病例对照研究，评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素2022/9/1824鲍曼不动杆菌定植住院时间延长(达15天)入住ICU插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者)重症感染(APACHE II 评分达2

21、4分)1.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.2.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect. 2008;41:118-123MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素2022/9/1825MDR铜绿假单胞菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析参数MDR铜绿假单胞菌(n=40)对照组(n=212)OR(95%CI)P值化疗13 (32.5)26 (12.2)3.44 (1.437.93)0.001皮质激素治疗19 (47.5)

22、27 (12.7)6.19 (2.7413.80)0.001中性粒细胞计数500/mm38 (20)5 (2 . 3)10.35 (2.7442.18)0.001外科引流14 (35)24 (11.3)4.21 (1.779.72)0.001全身营养14 (35)24 (11.3)4.21 (1.779.72)0.001住院时间41 2320 290.001中心静脉插管35 (87.5)45 (21.2)25.97 (9.2588.40)0.001机械通气21 (52.5)22 (10.3)9.54 (4.1421.84)0.001经鼻胃管14 (35)27 (12.7)3.68 (1.568

23、.34)0.001尿路插管24 (60)56 (26.4)4.17 (1.959.02)0.001既往接受抗菌治疗31 (77.5)83 (39.1)5.35 (2.3213.36)0.001Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:17401749.一项回顾性病例对照研究，评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后2022/9/1826粒细胞缺乏(粒细胞计数20天)插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;1

24、39:17401749.MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素2022/9/182728细菌共同点不同点产ESBL肠杆菌感染长期住院(14天)入住ICU既往接受抗菌治疗插管(如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管)机械通气尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关MDR鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌定植MDR铜绿假单胞菌感染住院时间更长，多20天化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数500/mm3) 了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以帮助我们做好院感防控工作，也有助于临床医生评估患者可能存在的感染，为经验性治疗提供依据多重耐药G-菌感染高危因素汇总2022/9/1828针对不

25、同的MDR致病菌感染，应如何经验性治疗？MDR致病菌感染推导路线图（依据高危因素）患者存在以下高危因素：住院时间 5天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗(90天内）、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌素治疗;留置导尿管;国内产ESBL菌株感染高发;医院或科室高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞20天鲍曼不动杆菌定植;近期接受侵袭性操作;住院时间延长15天;考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植更为多见HAI2022/9/1829核心目标：挽救生命针对可能的致病菌，结合临床表现能单药

26、的就单药，单药无法解决问题的，选择有协同作用的药物联合治疗 MDR感染治疗原则2022/9/1830产ESBL肠杆菌感染：首选碳青霉烯吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347数据来自Mohnarin 2009 年度报告：肠杆菌科细菌耐药监测结果，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌产ESBL大肠埃希菌对碳青霉烯的敏感率最高，99%产ESBL肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的敏感率最高，98%2022/9/1831产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗有效降低患者病死率碳青霉烯类治疗产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 (菌血症)，患者14天死亡率最低Paterson DL e

27、t al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7.14天死亡率 (%)碳青霉烯类氟喹诺酮类头孢菌素类 内酰胺 / 内酰胺酶抑制剂(n=27)(n=11)(n=5)(n=4)2022/9/1832产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药起始经验性治疗患者21天病死率最低OR=1.48P = 0.40OR=0.55P = 0.24OR=0.14P = 0.01OR=4.05P 0.001 对97例起始充分治疗患者亚群分析-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素亚胺培南/美罗培南(n=28)-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂(n=

28、33)氨基糖苷类 (n=20)环丙沙星 (n=16)百分比(%)起始充分治疗的产ESBL肠杆菌血感染患者，采用亚胺培南或美罗培南治疗其21天死亡率更低Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 2022/9/1833碳青霉烯是治疗产ESBL肠杆菌感染的单药首选碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：肺炎、菌血症、腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星Pitou

29、t JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332022/9/1834鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:33233939-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E（一线），或替加环素（二线）HAP：医院获得性肺炎热病/桑福德抗微生物指

30、南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦2022/9/1835MDR鲍曼不动杆菌感染：亚胺培南+头孢哌酮/舒巴坦联合治疗对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+ 亚胺培南Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:243246FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC2022/9/1836病死率 (%)OR = 0.58P

31、= 0.496OR = 0.27P= 0.204OR = 0.23P = 0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17).Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.碳青霉烯联合舒巴坦显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗， MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降2022/9/183738铜绿假单胞菌感染：碳青霉烯+氨基糖苷类

32、亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.0MICCmax:MIC药物浓度时间 (h)MIC时间依赖性TMIC抗菌药物的体内杀菌活性主要分为浓度依赖性和时间依赖性时间依赖性，即药物浓度在一定范围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度

33、达到对细菌MIC值的4-5倍时，杀菌速率达饱和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC时间的长短有关。此类抗菌药物多无明显PAE，如-内酰胺类等11.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版:73-752022/9/1842TMIC时间是评估亚胺培南PK/PD的重要参数1.Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S422.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版3.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787药物获得较好杀菌活性所需%TMIC碳青霉烯类40%青霉素50%头孢菌素60-70%评估亚胺培南PK/PD的参数为TMIC时间，一般认为，当亚胺培南的TMIC时间达40%时，可获得较好的杀菌活性延长-内酰胺类药物TMIC时间可获得更好的疗效延长-内酰胺类药物TMIC时间可获得更好的疗效内酰胺类药物治疗重症