急性缺血性脑卒中的微血管损伤及干预策略

1、急性缺血性脑卒中的微血管损伤及干预策略 运动障碍及生活能力下降 偏瘫 步态不稳 二便障碍High mortalityHigh disabilityHigh morbidityHigh recurrence认知功能障碍及情感障碍记忆力减退思维迟缓语言能力下降“四高” 特点 Cause-specific mortality for 240 causes in China during19902013: a systematic subnational analysis for the GlobalBurden of Disease Study 2013 - Lancet. 2015 Oct 23.

2、 pii: S0140-6736(15)00551-6. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00551-6.缺血性卒中约占卒中总数的70-80%出血性脑卒中约占脑卒中总数20%缺血性脑卒中约占脑卒中总数80%Lancet Neurol.2003,2:43-53脑梗死分型-TOAST, OCSPTOAST: 大、小、心、明、不明OCSP: 完全前循环 部分前循环 腔隙性梗死 后循环人脑的平均重量约为体重的2% , 而血液灌注占左心输出的15% , 耗氧量占全身20% , 脑对缺血异常敏感。脑组织中几乎无葡萄糖和氧的储备，其能量代谢几乎全部依靠血液供给。常温下，脑血流停止供应6

3、-8秒后，脑灰质内氧分子耗尽，迅即现脑电图异常和意识障碍；停止3-4分钟后，脑组织内游离葡萄糖消耗殆尽；停止5分钟后，脑神经元开始完全依靠蛋白分解来维持能量代谢，造成不可逆的神经功能损伤。如果大脑某一部分血流在较短时间内完全阻断，会发生局部脑组织坏死，这就是脑梗死。每断流1分钟，约有190万个神经元死亡。脑血流阈值与 脑梗死25-40 TIA IP(60-70%) (30%) (15-20%) Infarct脑血流阈值与 脑梗死脑缺血后继发性损伤的主要机制Lakhan, S.E., A Journal of translational medicine 2009Free radical1325

4、64Ca 2+ overload第一时间药物治疗方法神经元保护抗兴奋性氨基酸毒性自由基清除抗炎治疗改善微小血管循环神经生长因子钙拮抗75大血管溶栓抗凝降纤开启侧支循环抗血小板成功 ！动脉静脉溶栓近端支架，溶栓，取栓Solitaire取栓支架困惑 交通因素经济条件技术能力困惑一：现实无奈2009年美国脑梗死患者rtPA溶栓治疗率3.4%-5.2%美国中国1.6%第一时间，未得到溶栓治疗的98.4% 的患者何去何从？中国：rtPA溶栓治疗率为1.6%困惑一：神经内科医生-现实无奈困惑二：硬斑溶栓失败：钙化斑块？超声旋磨，振荡波/ 负压吸引器Possis Neuro Catheter. Shock-

5、wave/ Vacuum: Angio-jet.Courtesy of Possis Medical, Inc, Minneapolis, MN. Case:溶栓后血管再通，功能恢复， 但是9小时加重困惑三：溶栓后再梗塞爱通立rt-PA（阿替普酶）诱导的血管再通后，14-34%会出现血管再次堵塞，很大原因：血小板的激活。或异物刺激，或内皮损伤激发血栓形成。Case 溶栓后血管再通， 但是病情无好转临床问题？1，微循环不能开通，动脉期到静脉期循环时间延迟（ACA与MCA对比13秒左右）2，微循环即便开通，无效灌流？困惑四：无效灌流无效灌流（微血管损伤）：高达37%-43% ！血脑屏障破坏脑血流灌

6、注增加 ，再灌注损伤脑组织代谢下降 （氧利用分数下降）Case： 9月29日下午一点发病，首发左侧肢体无力，肌力入院3级既往：房颤未治疗；一个半小时后溶栓，取栓（内膜有损伤）取栓后1级，但第二天恢复至2，3级；嗜睡；CT：渗血（含造影剂成分）DSA困惑五：再灌注损伤术后渗血后循环，基底节区，枕叶皮层造影剂清除能力较前循环慢，（血管调节机制差。如：脑后部白质病变，皮层盲，基底节区。）第一时间治疗策略的思考？急性缺血性卒中第一时间治疗策略第一时间实现血流再通和组织再灌注溶栓/抗栓开放侧支循环保护微小血管，改善微循环第一时间减少再灌注损伤线粒体保护微小血管的完整性是脑神经保护的关键！ 目前临床上运用

7、以神经保护为主要目标的治疗方法证明其疗效不佳，关键原因之一是没有对神经血管单元，特别是对以微血管为基础的血脑屏障作为整体进行考虑！微小血管保护为缺血性卒中治疗的关键！血管堵塞/栓塞启动缺血瀑布神经功能受损Del zoppo GJ,al et. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1998, 65(1):1微小血管损伤是脑梗死后神经功能受损的关键因素！微小血管保护在脑梗死治疗中具有重要临床价值！血脑屏障破坏微血管损伤 脑小血管是指脑的穿支动脉（内径200-400微米）、微动脉（200微米）、毛细血管及小静脉； 它们构成了脑组织血供的基本单位,对脑功能的维持起着重要作用脑

8、微小血管微动脉-皮层浅表穿动脉(白质)*基底节区穿动脉（基底节区）C脑小血管生理功能脑小血管具有的重要功能:(1)血液运输管道作用;(2)脑血流调节功能;(3)血脑屏障功能;(4)由血管内皮细胞血管周围细胞神经元及神经胶质细胞构成的神经血管单元,在结构上和功能上维持大脑微环境的稳定；(5)脑小血管管壁是细胞间液及可溶性物质(包括淀粉样物质)回流的重要途径脑微小血管与微循环15432687一级：Willis环；二级：颅内外；三级：新生血管 （angiogenesis）脑微小血管与侧支循环三、通心络与脑梗死微小血管保护众多的脑微小血管保护剂中，通心络是一个基础&临床证据很丰富的药物。原创性脑梗死治

9、疗的科技中药 通心络胶囊保护微小血管，改善卒中结局，基于微血管保护的脑保护，有效治疗急性脑梗死；创新脉络学说指导，独特“搜剔疏通”组方，体现了不同于活血化瘀的血管保护优势。络病是各种致病因素损伤络脉引起的病理变化，是广泛存在于多种难治性疾病中的病理状态经 脉络脉络脉气络经气环流系统脉络心脉血液循环系统气络NEI网络脉络血管系统络病理论体现了微血管保护的临床优势经络结构络脉分类及功能- 吴以岭.络病学（全国高等中医药院校教材）,2006,21通心络减少脑梗死体积（A）：大脑中动脉栓塞后（tMCAO）术后24及72小时的脑梗死体积明显增大，给予通心络治疗后的脑梗死体积明显缩小；（B）：条形图用均数

10、标准误表示了通心络治疗后小鼠脑梗死体积统计结果（*, p0.05）。Shengdi Chen,et al. Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632639焦油染色后脑梗死体积直观变化采用软件测定脑梗死体积变化通心络保护小微血管1.吴以岭,等.中华神经科杂志,2007,40(1):54-58 2.董强.国家973研究成果,待发表数据 3.Jinsheng Zeng,et al.Restorative Neurology and Neuroscience 32 (2014) 5335464.陈生弟,等.神经病学与神经康复学杂志,2008,5(3):163-

11、166 5.曾定尹,等.中国中西医结合杂志,2008,28(7):627-631保护脑梗死缺血区微血管超微结构1增加脑梗死缺血区微血管密度2促进脑梗死区缺区微血管新生3抑制脑缺血自由基损伤减少兴奋性氨基酸释放减轻再灌注损伤4抑制脑梗死缺血区微血管痉挛5促进脑梗死缺血区有效灌注通心络降低血脑屏障通透性Shengdi Chen,et al.Journal of Ethnopharmacology,148(2013)632639降低血脑屏障通透性降低IgG蛋白渗透率降低埃文斯蓝渗透率保护内皮细胞之间的紧密连接降低脑组织含水量通心络抑制炎症反应Shengdi Chen,et al.Journal of

12、 Ethnopharmacology,148(2013)632639通心络减少脑缺血后IL-6、IL-1、TNF-的表达通心络减少脑缺血后过氧化物酶(MPO)的表达白细胞介素6(IL-6 )、白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF-)主要炎症因子联合治疗组的炎症因子IL-6、IL-1、TNF-与对照组相比在24h与72h均明显减少过氧化物酶(MPO)为中性粒细胞浸润的代表性标记物与对照组相比，预用药组和联合治疗组的髓过氧化物酶（MPO）数目均明显减少综上：说明通心络能有效抑制炎症反应，保护血脑屏障A为假手术组 B为NS对照组 C为通心络预用药组 D为通心络联合治疗组魏陵博,等.中西医结

13、合心脑血管病杂志,200,4(9):785-786.周玉杰,等.中国综合临床,2006,22(9):778-779 协同他汀、阿司匹林-金三角降脂、抗凝，抑制血栓形成，提高脑梗死临床疗效通心络降低血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)水平，升高组织型纤溶酶原激活物通心络抑制血小板聚集，减少阿司匹林抵抗通心络能够降底甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白通心络 + 他汀降脂效果明显优于单用他汀通心络降脂，抗炎与他汀类具有协同效应通心络抗凝，抑制血栓形成,减少阿司匹林抵抗Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12葛可法,等.心脑血管病防治.2008,8(4):

14、272-273通心络加阿司匹林加他汀类，为心脑血管病防治的“金三角方案”。ASAAST通心络提高生活质量，降低血管事件发生率周东,等.华西医学.2008,23(5):945-946提高日常生活能力评分指数降低心脑血管事件发生率通心络有效改善神经功能刘鸣.中国循证医学杂志,2013,13(7):844-851纳入文献： 39篇通心络治疗急性缺血性脑卒中随机非安慰剂对照试验，荟萃分析，共计3906例疗效分析：神经功能缺损NIHSS评分降低两组有统计学差异SMD=-1.09,95%CI(-1.68，-0.49)，提示通心络组神经功能改善优于对照组提高神经功能缺损治疗有效率差异有统计学意义RR=1.22，95%CI（1.14, 1.30）通心络组有效率91.3%，高于对照组74.9%通心络长期服用具有良好的安全性病例数：纳入144篇临床