2022急性胰腺炎中的免疫调控(全文)

1、急性胰腺炎中的免疫调控（全文）急性胰腺炎（，）的致病因素众多，发病机制复杂，除了炎症代谢产物损伤和微生物毒素作用外，还包括胰蛋白酶学说、细胞损伤机制、微循环障碍、溶酶体和线粒体功能障碍、氧化应激、钙超载、自噬受损、内质网应激等。病程早期炎症反应过度、后期免疫抑制的现象已逐渐被认识。免疫细胞是调控机体免疫功能的重要细胞群，其中中性粒细胞与巨噬细胞、淋巴细胞等一起介导并放大重症急性胰腺炎（，）的炎症级联反应，与白细胞介素（，）、等诸多促炎、抑炎因子共同作用，决定了胰腺炎的炎症反应和脏器功能损伤程度。本文简要分析了或免疫调控相关方面的最新研究成果，以期深化与提高临床医师对的认识，为易感人群的早期预警

2、、预后判断和精准治疗提供理论支持和解决方案。一、中免疫细胞的调控机制中性粒细胞：中性粒细胞是白细胞的主要组成成分，富含溶酶体，可分泌大量炎症因子参与的炎症过程。发生胰腺炎时，胰腺组织中的中性粒细胞表现出与血小板类似的迁移模式，中性粒细胞最初在胰腺小叶间结缔组织扩散，最后进入胰腺小叶。使用中性粒细胞的阻滞剂或将中性粒细胞完全去除可减轻模型的炎症损伤。在小鼠模型中，减少中性粒细胞可减轻胰腺炎和胰腺炎相关肺损伤的严重程度。患者血清中中性粒细胞细胞外陷阱（，）水平明显升高。是由中性粒细胞释放，含有中性粒细胞颗粒蛋白（如髓过氧化物酶、弹性酶）和染色质的网状结构，这些物质被分泌后将诱导胰腺腺泡细胞的胰蛋白

3、酶病理性激活、阻塞胰管，从而导致胰腺炎的持续性损伤。巨噬细胞：巨噬细胞在炎症反应中能产生和分泌包括细胞因子、神经递质和多种酶类在内的生物活性物质，广泛参与免疫应答与免疫调节，在的全身炎症和脏器损伤中起重要作用。蛋白酶异常激活是发生的关键步骤，这种激活不仅发生在胰腺腺泡细胞中，也发生在浸润胰腺组织的巨噬细胞中，目前研究较多的有胰腺巨噬细胞、腹膜巨噬细胞、肝库普弗细胞、肺泡巨噬细胞。在病程中，胰腺巨噬细胞的募集和激活及其与胰腺腺泡细胞的相互作用通过一系列复杂机制促进胰腺炎的发生和进展。濒死腺泡细胞释放的细胞游离可以激活邻近巨噬细胞的环鸟苷酸腺苷一磷酸合酶干扰素基因刺激蛋白信号通路，产生炎症细胞因子

4、和型干扰素，从而损伤腺泡细胞，加剧胰腺局部炎症反应，损伤的腺泡细胞释放损伤相关分子模式激活巨噬细胞，引起局部和全身炎症反应。腹膜巨噬细胞在局部炎症向全身性炎症的发展中起着至关重要的作用。腹膜巨噬细胞与胰腺炎相关腹水存在相互作用，通过对大鼠行腹腔穿刺引流术会显著降低其组织病理学评分，以及血清淀粉酶、脂肪酶、肿瘤坏死因子（，）和水平，同时提高胰腺中巨噬细胞的比例，上调抗炎蛋白精氨酸酶的表达，改善的严重程度。肝库普弗细胞是全身炎症反应和肝损伤的核心免疫细胞，炎症介质到达肝脏会激活库普弗细胞，即常驻巨噬细胞，其释放大量细胞因子进入血液，从而导致的全身表现。胰腺弹性蛋白酶通过核因子途径激活库普弗细胞内细

5、胞因子的产生和基因表达，从而诱导一种类似于的肝损伤模式，这提示库普弗细胞激活与伴随的肝损伤关系密切。牛磺酸通过下调库普弗细胞中磷酸化丝裂原活化蛋白激酶水平减轻大鼠的肝损伤。中药研究显示大黄附子汤可通过诱导库普弗细胞向型分化，上调抗炎因子表达，从而缓解的全身炎症反应。肺巨噬细胞主要分为肺泡巨噬细胞、间质巨噬细胞、肺血管内巨噬细胞和胸膜巨噬细胞，其中肺泡巨噬细胞占比最高。在大鼠模型中，肺泡巨噬细胞获得了以炎症因子表达和核因子激活为特征的早期表型。相反，间质巨噬细胞遵循抑制性途径，提示肺泡巨噬细胞和间质巨噬细胞在相关肺损伤中发挥不同的作用，前者促进早期炎症反应，后者发挥抗炎效应。肺泡巨噬细胞中核苷酸

6、结合寡聚化结构域（，）样受体蛋白炎症小体的激活和焦亡与继发的肺损伤有关。小鼠血浆来源的外泌体能够触发肺泡巨噬细胞中样受体蛋白依赖的焦亡，通过在体内抑制外泌体的释放或摄取抑制肺泡巨噬细胞焦亡能够减轻相关肺损伤。另有研究发现肺血管内巨噬细胞在犬、小鼠急性坏死性胰腺炎模型中均有募集，初步证明了肺血管内巨噬细胞在中的作用。淋巴细胞：在患者及其并发感染者中，外周血淋巴细胞会发生重大变化，在固有免疫和适应性免疫过程中调控向发展。有学者通过观察患者外周血淋巴细胞发现与淋巴细胞的比例显著改变，淋巴细胞计数和与淋巴细胞比值均明显下降，淋巴细胞凋亡增加，即、亚群发生的差异性凋亡导致了淋巴细胞亚群的比例失调。随着早

7、期炎症反应的开始，淋巴细胞在外周组织中的浸润逐渐增加，机体对炎症的免疫反应逐渐增强。通过早期给予小鼠选择性鞘氨醇磷酸激动剂抑制淋巴细胞在外周组织中的浸润，可显著减轻胰腺和肺的病理损伤，降低血清胰酶活性和炎症因子水平，抑制肝、肺、胰腺内的髓过氧化物酶活性。另有学者应用抗体将淋巴细胞完全耗尽，显著降低了胰腺炎的严重程度，以及粒细胞浸润程度和炎症因子水平。由此可见，淋巴细胞的数量变化、分布差异与全身炎症反应和组织损伤关系密切。调节性淋巴细胞是一种负向免疫调控细胞，其数量异常和功能紊乱可导致多种自身免疫病，尼古丁通过诱导免疫调节分子的表达和提高转化生长因子的水平，上调调节性淋巴细胞的数量，减轻小鼠损伤

8、程度。淋巴细胞：淋巴细胞在炎症反应中起抑制作用，其机制可能是调节性淋巴细胞通过分泌抑制性炎症因子与中和抗体、影响抗原提呈等方式抑制过强的炎症反应。作为调节性淋巴细胞家族中的一员，细胞具有产生抑制免疫应答的能力，细胞与接触过敏性反应、炎症性肠病、狼疮、自身免疫性脑脊髓炎、胶原诱导性关节炎、移植物抗宿主病、感染、肿瘤等免疫和炎症性疾病有关。患者和动物模型中细胞计数均降低，与野生型小鼠相比，缺乏细胞的小鼠在注射铃蟾素后，胰腺炎更为严重。细胞过继转移可减轻细胞缺陷小鼠胰腺炎的炎症损伤程度。肠道黏膜可分泌大量免疫球蛋白作为免疫屏障的第一道防线，大鼠盲肠粪便中的免疫球蛋白在诱导、后均明显减少，提示体液免疫

9、功能受损。二、相关生物标志物及其预警价值胰腺炎的早期炎症表现是全身炎症反应，随着病程进展可出现脏器功能不全继发多器官功能障碍综合征，后期代偿性抗炎反应综合征的出现导致免疫功能低下和感染机会增加。炎症因子在胰腺炎整个疾病过程中发挥重要作用，具有调节机体免疫平衡，以及承担信息传递和炎症反应级联放大等重要功能。促炎细胞因子：可由几乎所有的真核细胞，尤其是巨噬细胞分泌产生，在患者体内明显升高。受体拮抗剂可显著减少实验性胰腺炎动物的胰淀粉酶释放，减轻胰腺组织坏死。主要由巨噬细胞产生，是诱导最重要的炎症介质，由于其半衰期短，迅速被肝脏灭活，因此，血清中的不能作为反映疾病严重程度的指标，但其作为最早启动的炎

10、症因子，能够诱导、和等多种炎症因子激活，同时也是免疫细胞的激活剂，在的免疫炎症反应中起着关键作用。高迁移率族蛋白（，）是一种重要的晚期炎症递质，参与了的病理生理过程，并介导内毒素的致死效应。早期释放的可刺激晚期炎症递质合成，又可延迟激活单核巨噬细胞等多种炎症细胞，从而引起水平再度增高。此外，在发病机制中具有双向作用，细胞外可加重胰腺炎症程度，而细胞内对胰腺具有保护作用。和轻症患者血清和水平均高于健康对照组。相较于轻症患者，患者血清和水平均更高。一项分析发现血清和是判断胰腺病变和炎症反应程度的有效指标。是急性时相蛋白之一，可作为的早期诊断指标，与疾病程度有较高的关联性，检测血清水平有助于区分胰腺

11、炎严重程度，其单独或联合反应蛋白、均可取得较为满意的判读结果。有学者回顾性分析了项研究中个生物标志物，定性分析报告显示的灵敏度和特异度最高，分别为和，提示在中度重症和预测中的优越性。随着疾病进展，预测的临界值有所变化，一项纳入例患者的研究显示，入院内血清是预测进展的最佳生物标志物。另一项前瞻性队列研究结果提示，患者发病第天血清和持续性全身炎症反应是器官功能衰竭的独立预测因素，同时与基因型相比，基因型与水平显著升高相关。在肺损伤小鼠模型中，缺陷小鼠死亡率低于野生型小鼠，而静脉注射重组的小鼠更容易发生致命性急性肺损伤。抑炎细胞因子：主要由淋巴细胞、单核细胞、淋巴细胞和肥大细胞产生，以免疫抑制活性为

12、主，患者血清中升高。巨噬细胞是发挥抑制作用的主要靶点，可抑制、集落刺激因子、细胞间黏附分子和一氧化氮的产生，从而减轻炎症反应。也能通过抑制细胞因子、趋化因子、主要组织相容性复合体的转录触发其他抗原提呈细胞中强大的免疫抑制反应。缺陷小鼠在和慢性胰腺炎中均表现出更严重的炎症反应和肺损伤。在大鼠模型中，可通过信号转导和转录激活蛋白途径减少脑微血管内皮细胞凋亡，从而减轻炎症反应程度，改善血脑屏障的通透性。基因多态性影响人群的易感性，其基因启动子区（）多态性可能增加中国汉族人群的发生风险。血清学标志物：起病急骤，患者病情迅速进展，准确预测严重程度对临床决策有重要意义。、反应蛋白、降钙素原是判读、预测的重

13、要指标。目前临床上常用反应蛋白、降钙素原反映全身炎症反应水平，在合并感染患者的血清中，反应蛋白、降钙素原的水平均明显高于非感染组，提示这两种指标对感染性胰腺坏死有预测价值。中性粒细胞与淋巴细胞比值在预测严重程度、死亡率方面表现良好，灵敏度和特异度均较高，受试者操作特征曲线分析显示中性粒细胞与淋巴细胞比值的曲线下面积值高于其他血清标志物。近些年，许多研究寻找快速、易获得的实验室预测指标，发现红细胞分布宽度、血小板与淋巴细胞比值、尿素氮、白蛋白、二聚体等常见血清学标志物对的发展有一定的预测价值。非编码：患者与健康人相比具有独特的微（，）特征，的突变或表达异常可能会导致的关键生理功能改变。已有研究提

14、示在胰腺腺泡细胞损伤、炎症和远端器官功能障碍中发挥各种功能。例如在胰腺组织中表达增加，诱导胰腺腺泡细胞凋亡。动物模型的胰腺组织中和显著上调，并可通过抑制靶基因蛋白酪氨酸激酶和受体酪氨酸激酶表达促进胰腺腺泡细胞凋亡。研究发现伴或不伴急性肺损伤患者的血清中存在个差异性，其中、在伴急性肺损伤患者血清中上调，、下调。针对胰腺炎诊断标准的局限性，有学者提出可否在循环中寻得的血清学标志物，目前中上调的主要有、，下调的主要有、。由于非编码研究样本量差异较大，应考虑患者年龄和感染严重程度等混杂因素，以制订标准化非编码分析策略，或长链非编码有望成为指导诊断、预后和治疗的生物学标志物。三、免疫治疗新策略大多数患者

15、病情较轻，有会发展为。的治疗在传统抑酶、补液、减少消化酶分泌的基础上更注重脏器功能的支持与保护，部分患者需外科手术干预。患者的预后往往欠佳，总体病死率约为。随着免疫机制的研究逐步深入，免疫治疗有望成为新的干预手段，或许能为临床应用提供新思路。间充质干细胞：间充质干细胞具有自我更新和多向分化潜能，可分化为多种间质组织，已被用于创伤性损伤和急性炎症的治疗，间充质干细胞通过分泌抗炎介质、抑制促炎细胞因子、调节免疫细胞活化等免疫调节作用降低急性炎症反应。尽管目前尚无治疗胰腺炎的最佳方案，但众多动物实验研究表明间充质干细胞疗法具有减轻炎症反应、保护受损细胞、改善脏器损伤等作用。：是一种广泛抑制炎症反应的

16、抗炎介质，目前已经有研究探讨在炎症性肠病中的作用，在不同的结肠炎动物模型中给予或过表达是有益的，但尚缺乏人体试验的有力证据。在肿瘤的发展中，被认为与肿瘤的免疫逃逸有关，且可增强淋巴细胞的活性，对某些类型的癌症有免疫治疗价值。在炎症背景下，可否在早期炎症风暴或后期继发感染过程中发挥免疫调节功能尚需进一步探讨，人体内免疫网络庞大，存在各种补偿、替代和平衡重建机制，仅通过调整单一细胞因子改善进展尚需加强对干预时机、方式的研究。外泌体：年，外泌体在绵羊网织红细胞中被首次发现，年被正式命名。多种细胞在生理或病理状态下均可分泌外泌体，其为纳米级脂质双层囊泡，包含不同的生物分子，如脂质、蛋白质和核酸。外泌体由细胞通过胞外分泌产生，被靶细胞摄取，可在局部或远处传递细胞间的生物信号。发病期间，循环外泌体水平显著升高，其可通过促进巨噬细胞型向型转化而激活肺泡巨噬细胞，导致患者肺损伤，表明外泌体可能与的全身炎症状态和靶器官损伤相关。研究显示过表达的间充质干细胞来源的外泌体可逆转铃蟾素刺激的大鼠胰腺外分泌细胞细胞凋亡和核因子激活，减轻铃蟾素诱导的胰腺炎严重程度。未来可否通过载体包装、调控外泌体内容物等方式指导的精准医疗，仍需进一步探究。四、问题与展望或的免疫调控网络复杂而精密，尽管禁食、补液、抑酶、脏器支持、解除梗阻等联合治疗已取