抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic课件

1、第13章 抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic and anticonvulsive drugs 1 抗癫痫药是一种发作(fzu)性、短暂性大脑功能失调综合症。发作(fzu)具有突然性、暂短性、反复性。1.癫痫(dinxin)（Epilepsy）Epilepsy is a neurological disorder characterized by short, recurrent electrical malfunctions of the brain which leads to changes in muscle activity, sensation and consciousn

2、ess. 第一页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic不同病因(bngyn)引起脑灰质N元群过度放电。局部病灶神经元同时去极化产生阵发性异常高频放电，病灶异常放电向病灶周围正常脑组织扩布，致脑组织广泛兴奋,出现特有惊厥症状。2.癫痫(dinxin)发作可能的原因向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电，向脑内注射GABAA受体拮抗剂也可诱发异常高频放电。 提示：癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和GABA（抑制性氨基酸）失平衡(pnghng)有关第二页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticMany factors may contribute to the on

3、set of epilepsy. Brain damage related to birth Brain abnormalities present before birth Brain infections Brain tumors Abnormalities in blood vessels of the brain Head injuries Drug or alcohol abuse Lead poisoning Family history of seizure disorders Stroke Low blood sugar 第三页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepilep

4、tic第四页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticA.全身性发作(fzu)癫痫(dinxin)大发作(强直-阵挛性发作)俗称羊癫风。3.癫痫发作(fzu)类型2) 癫痫持续状态：短时间连续发生大发作，处于昏迷状态且间歇期逐渐缩短，体温升高。第五页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic3) 癫痫小发作（失神发作）：儿童多见。以意识障碍为主，有极短暂神志丧失，凝神而无神，手中持物落地。无惊厥。历时数秒或半分钟。无记忆(jy)。可见脑电异常。4) 肌阵挛性发作：肌肉(jru)阵挛抽搐为主，持续数秒钟。分为婴儿痉挛、儿童肌阵挛、青春期后肌阵挛。B. 限局性发作(fz

5、u)1)单纯性限局性发作：一侧肢体或面部肌群发生阵挛性痉挛或一侧肢体感觉异常。抽停后，肢轻瘫。2)综合性限局性发作（精神运动性发作）：意识模糊，行为异常。清醒后，有的无记忆，有的则有。第六页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic筛选抗癫痫药常用动物实验(shyn)方法动物模型戊四唑（pentylenetetrazol, PTZ）诱发惊厥, 观察药物(yow)对小发作的作用。最大电休克发作（maximal electric shock, MES）, 用于观察药物对大发作、限局性发作是否(sh fu)有效。点燃发作（kindled seizures) 在动物特定脑区核团用电极（或

6、药物、温度）给予阈下刺激，经1-2次/日反复刺激，引起放电现象，并出现放电加强现象。似大发作。第七页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticPharmacokinetics：im局部(jb)产生沉淀，吸收不规则。90%血浆(xujing)蛋白结合率，4-8mg/kg/d（口服）需1-2周达有效水平，显效缓慢。口服(kuf)大部分在肠道吸收，吸收缓慢而不规则，个体差异大。苯妥英钠（phenytoin sodium）又名：大仑丁（Dilantin）第八页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticPharmacological effects：作用特点: 选择性好，抗癫

7、痫同时不引起广泛(gungfn)中枢抑制，不出现镇静，催眠作用。Mechanisms of action：有阻断Na+通道、膜稳定作用。 减慢电压依赖性Na+通道由失活态恢复(huf)到静止态的速率。提高所谓“使用依赖性”（use-dependence）,即越是高频异常放电神经元受抑制越明显。对神经元正常放电无影响。选择性抑制(yzh)电压依赖性Ca2+通道（L、N型）增强GABA抑制性神经递质介导的抑制性反应。第九页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticClinical usages1.治疗癫痫大发作，缓慢静注用于癫痫持续状态，对精神运动性发作有效(yuxio)，但对小发作

8、无效，甚能增加发作次数，禁用！2.外周神经痛：如三叉神经痛，舌咽神经(shyn-shnjng)痛等多种神经痛。3.快速(kui s)型心律失常。注意：不能突然停药，会诱发癫痫持续状态。第十页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticUntoward effects：1.局部刺激(cj)：属强碱性。口服刺激胃引起恶心，呕吐；iv引 起静脉炎；长期应用引起齿龈增生。2.神经系统：偶见眩晕，失眠，头痛，共济失调，眼球(ynqi)震颤。3.血液系统：长期用药影响叶酸(y sun)吸收、代谢,致巨细胞贫血; 也可引起粒细胞、血小板减少和再生障碍性贫血。定期检查 血象!4.过敏反应：皮肤瘙痒

9、，皮疹，药热，剥脱性皮炎。5.其他：长期用加速维生素D代谢致骨软化；诱导肝药酶，促自身及其它药物代谢；妊娠早期服药有致畸报道第十一页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic与苯妥英钠比较(bjio)：1. 显效时间：出现(chxin)快，口服0.1-0.2g，1-2h显效2. 选择性：不高。较大剂量或连续应用出现嗜睡，精神(jngshn)萎靡，影响日常活动。苯巴比妥(phenobarbital), 又名：鲁米那（luminal）3. 抗痫谱：似苯妥英钠。对大发作疗效好；iv治疗癫痫持续状态，可在iv安定后用本药im 维持疗效；对精神运动性发作有效；可用于青春期后肌阵挛；但对小发

10、作和婴儿肌痉挛效差。第十二页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic1)延长GABAA受体介导Cl-的电流时间(shjin)，但不影响通道开放的频度；2) 抑制电压依赖性的Ca2+通道，减少(jinsho)Ca2+流入突触前神经末梢，减少以谷氨酸为代表的兴奋性氨基酸释放；3) 较大剂量，能抑制病灶(bngzo)的放电和病灶(bngzo)放电的扩布。Mechanisms of action：第十三页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic抗痫谱类似苯巴比妥。对大发作、精神运动性发作有效，与苯妥英钠有协同作用。可与卡马西平合用(hyng)。但与苯巴比妥合用(hyng

11、)无意义。扑米酮（primidone）又称去氧苯比妥。原形药及体内氧化代谢(dixi)产物苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺（PEMA）均有药理活性。用于：苯巴比妥和苯妥英钠无效的大发作及精神(jngshn)运动性发作辅助治疗药第十四页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticPharmacokinetics：口服吸收不规则，4-8小时达血药浓度高峰。单次给药半衰期30-36小时。有肝药酶诱导作用，反复(fnf)用药半衰期缩短到15-20小时。卡马西平（carbamazepine）又称 酰胺咪嗪Clinical uses：1.抗癫痫：广谱抗癫痫。尤其对大发作(fzu)、单纯性限局性发作(f

12、zu)效好，为首选药。第十五页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticMechanisms：与抑制海马、网状结构、下丘脑和杏仁核异常放电有关。分子机制类似苯妥英钠，可能与其减慢电压依赖性Na+通道由失活态恢复到静止态速率(sl)有关；也与增强GABA在突触后作用有关。2. 治疗(zhlio)三叉神经痛等3.可治疗某些(mu xi)情感性精神病：如躁狂-抑郁症4 .有抗利尿作用用于尿崩症。第十六页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic对MES及点燃发作无效。但可对抗(dukng)PTZ致惊作用，提高电惊厥阈值，可用于小发作治疗（虽效略差于氯硝西泮，但副作用较前者

13、小）。乙琥胺(ethosuximide)属于琥珀(h p)酰亚胺类，结构与巴比妥类相似Mechanisms of action：丘脑神经元有一种电压调节钙电流，为快灭活型钙通道（T型）的低阈值电流，称T电流。丘脑在小发作(fzu)时出现3Hz异常放电，T电流与小发作时3Hz放电有关。乙琥胺可减弱T电流，抑制3Hz异常放电发生。第十七页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic丙戊酸钠（sodium balprroate）又称敌百痉（depakene）为广谱抗痫药。对癫痫大发作、小发作、精神运动性发作、单纯限局性发作和肌阵挛性发作有效对大发作的作用次于苯巴比妥或苯妥英钠，但在以上(

14、yshng)二药无效时仍有效第十八页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticMechanisms of action：增加脑内GABA含量加强(jiqing)谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶活性，减少GABA代谢类似苯妥英钠，减慢电压依赖性Na+通道 由失活态恢复(huf)到静止态的速率类似乙琥胺，可减弱T电流，抑制来源于丘 脑的3Hz异常放电(fng din)发生第十九页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic苯二氮卓类地西泮iv用于癫痫持续状态，首选药。对小发作(fzu)和精神运动性发作(fzu)有一定疗效，对大发作(f

15、zu)无效作用原理：与中枢性肌松作用有关。小剂量即可抑制脊髓(j su)的多突触传递，对大脑网状结构神经元的活动也有抑制作用。氯硝西泮抗癫痫作用强、出现(chxin)作用快、抗痫谱广。对癫痫小发作和儿童肌阵挛发作效果好。久用易耐受。第二十页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic抗癫痫药的应用(yngyng)原则：1.选药要恰当：根据癫痫发作类型和脑电图特征(tzhng)合理选药。2.剂量要适宜：抗癫痫药有效剂量个体差异较大(jio d)，依病人具体情况定。宜从小量（低限）开始，到能控制发作并不出现严重不良反应为度。3.用药种类要得当：一般用一种药物，必要时联合应用。服药有规律

16、。改换药物逐步进行。第二十一页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic2 抗惊厥药惊厥（convulsion）是临床症状。全身肌群突然发生(fshng)不随意收缩（强直性，阵挛性），大多数由过度的中枢性冲动发放引起。造成惊厥原因：脑和脑膜感染，脑部其它疾病，小儿高热，破伤风，子痫(z xin)，癫痫，中枢兴奋药中毒等。纠正(jizhng)惊厥药物：苯巴比妥，硫喷妥，水合氯醛，地西泮等硫酸镁（megnesium sulfate）第二十二页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic口服(kuf)在肠内难吸收，为常用的盐性泻药。im或iv后产生吸收作用，血中Mg2+升高，产生中枢抑制、血管扩张(kuzhng)、血压下降、肌松。Mechanisms of action：Ca2+促进运动(yndng)N末梢释放Ach，而Mg2+ 与Ca2+化学性质相似，可拮抗Ca2+促进运动N末梢释放递质的作用，Ach释放减少，骨骼肌松弛治疗破伤风和子痫引起的惊厥，为首选药降血压作用可用于高血压脑病和高血压危象安全性差，安全范围窄，稍过量可抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢第二十三页，共二十四页。抗癫痫