医学免疫学课件：肿瘤治疗药物热点-免疫检查点抑制剂

1、抑制剂肿瘤治疗药物热点免疫检查点Immunal Forum目录contents01背景1.1 新药上市情况1.2 T细胞相关免疫检查点1.3 肿瘤的逃逸机制02免疫检查点抑制剂2.1 Ipilimumab2.2 Nivolumab2.3 Pembrolizumab2.4 Atezolizumab2.5 药物对比03展望3.1 新型免疫检查治疗靶点3.2 不良反应3.3 组合治疗01背景1.1 新药上市情况1.2 T细胞相关免疫检查点1.3 肿瘤的逃逸机制数字背后 总体 2016年FDA下属CDER共批准了19个新分子实体：包括12个NDA、7个BLA。小分子新药锐减，生物制品则热度不减。Tec

2、entriq首个获批的PD-L1抗体药物1.1FDA上市新药情况/HTML/ITzixun/ITzixun/2015/1127/419386.html免疫疗法奠基人：James P.Allison发现1：CTLA-4能抑制T细胞活性发现2：T细胞表面抗原受体诺奖小李子2013生命科学突破奖2014盖尔德纳国际奖2015拉斯特临床医学奖2016汤森路透的引文桂冠奖1.2T细胞相关免疫检查点1.2T细胞相关免疫检查点Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64Table 1. The clinical development of age

3、nts that target immune-checkpoint pathways 1.2.1cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4(CTLA-4) Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-641. T细胞的活化需要双信号MHC-抗原肽复合物 & TCRCTLA-4 & B7家族分子Figure1. Immune checkpoints regulate different components in the evolution of an immune response 1.2cyt

4、otoxic T lymphocyte-associated antigen-4(CTLA-4) Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-642. CTLA-4结合B7分子后的下游信号通路蛋白磷酸酶：SHP2等Figure1. Immune checkpoints regulate different components in the evolution of an immune response 1.2programmed death 1(PD-1)Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;1

5、2(4):252-64PD-1 主要在肿瘤组织中表达PD-1结合PD-L1 & PD-L2PD-1可能的作用机制Figure1. Immune checkpoints regulate different components in the evolution of an immune response 1.3肿瘤的逃逸机制Topalian SL, Drake CG, Pardoll DM. Cancer Cell. 2015 Apr 13;27(4):450-611. 固有抗性自发高表达PD-L1直接刹车&间接刹车2. 适应性抗性IFN-Figure 2. Two General Mecha

6、nisms for Expression of Checkpoint Ligands in the TME CTLA-4外周血T细胞中CTLA-4表达水平高卵巢癌组织T细胞CTLA-4表达水平高PD-122.1% 肿瘤组织中存在浸润PD-1+T 淋巴细胞PD-L1 75% 的卵巢浆液性腺癌 63.64% 的卵巢透明细胞癌 81.82% 的卵巢子宫内膜样腺癌 0% 的卵巢黏液腺癌PD-L242.86% 的卵巢浆液性腺癌40.9% 的卵巢透明细胞癌36.36% 的卵巢子宫内膜样腺癌0% 的卵巢黏液腺癌13241.3肿瘤的逃逸机制以卵巢癌为例Xiong QY. Prog Obstet Gynecol

7、. 2016 Jun ;25(06):469-302免疫检查点抑制剂2.1 Ipilimumab2.2 Nivolumab2.3 Pembrolizumab2.4 atezolizumab2.5 药物对比2当前上市的药物/blog-3189315-988374.html公司 作用靶点 上市时间 通用名&商品名IpilimumabYervoy.2011年3月CTLA-4百时美施贵宝适应症无法手术切除或转移性黑色素瘤2.1Ipilimumab2.1IpilimumabPhan GQ, Yang JC, Sherry RM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003

8、 Jul 8;100(14):8372-7治疗方法：Ipi(3mg/kg)+gp100药效：3例有效，两例完全缓解不良反应（3、4级）：50%Table 2. Patient characteristics, clinical response, and toxicity 治疗方法（3:1:1）3：Ipi(3mg/kg)+gp100 1：Ipi(3mg/kg)+placebo1：gp100+placebo药效中位OS：10.1m:10.0m:6.4m2年生存率：21.6%:23.5%:13.7%Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.Figur

9、e 3. KaplanMeier Curves for Overall Survival and Progression-free Survival in the Intention-to-Treat PopulationPhan GQ, Yang JC, Sherry RM, et a. lProc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 8;100(14):8372-7Figure 4. Primary analysis of pooled overall survival (OS) data. 12项临床试验的Meta分析：共1861例中位OS11.4个月3年总生存率

10、为22%2.1Ipilimumab治疗方法（3:1:1）3：Ipi(3mg/kg)+gp100 1：Ipi(3mg/kg)+placebo1：gp100+placebo副作用（3、4级）总计：45.5%:45.8%:48%免疫相关副作用irAE：10.3%:14.5%:3.0%Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711-723.公司 作用靶点 上市时间 通用名&商品名NivolumabOpdivo2014年12月PD-1百时美施贵宝适应症无法手术切除或转移性黑色素瘤晚期非小细胞肺癌2.2Nivolumab2.2NivolumabWeber JS et al

11、.Lancet Oncol 2015;16:37584Table 4. Response to the treatment in the per-protocol objective response population治疗方法Nivolumab:3 mg/kg/2w化疗Objective response rate(ORR)31.7% VS 10.6%药物相关不良反应(3、4级)9% VS 31%2.2NivolumabFigure 5. Survival End Points. Robert C et al. N Engl J Med. 2015 Jan 22;372(4):320-30

12、1总生存率：72.9% VS 42.1%中位PFS： 5.1m VS 2.2m2.2NivolumabBrahmer J et al. N Engl J Med, 2015, 373( 2) : 123-135Borghaei H etal. N Engl J Med, 2-15, 373(17): 1627-1639Larkin J et al. N Engl J Med, 2015, 373(13): 1270-1271Nivolumab在其他肿瘤治疗的试验结果鳞状非小细胞肺癌（III期，对比药物：多西他赛）中位生存期：9.2 VS 6.2 months 中位PFS： 3.5 VS 2.8

13、 months1年总生存率：42% VS 24%非鳞状非小细胞肺癌（ III期，对比药物：多西他赛）中位生存期：12.2 VS 9.4 months1年总生存率：50.5% VS 39.0%公司 作用靶点 上市时间 通用名&商品名PembrolizumabKeytruda2014年9月PD-1默沙东适应症无法手术切除或转移性黑色素瘤转移性非小细胞肺癌2.3Pembrolizumab2.3PembrolizumabHamid O et al. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):134-44Table 5. Objective Response rate公司 作用靶

14、点 上市时间 通用名&商品名AtezolizumabTecentrq2016年5月PD-L1罗氏适应症晚期膀胱癌2.4AtezolizumabLarkin J et al. N Engl J Med, 2015, 373(13): 1270-12712.4AtezolizumabTable 6. : Objective response rate by PD-L1 immune cell score 总体应答率ORR：15%副作用发生率低2.5药物对比药物名称适应症应答率中位OS1年生存率drAEs(3-4级)Ipilimumab无法手术切除或转移性黑色素瘤/11.4m45.8%最高，22.9

15、%Nivolumab无法手术切除或转移性黑色素瘤晚期非小细胞肺癌31.7%/9.2m72.9%42%9%/Pembrolizumab无法手术切除或转移性黑色素瘤转移性非小细胞肺癌38%18%/12.0m68.4%12.6%13%9.5%Atezolizumab晚期膀胱癌15%7.9m48%16%03展望3.1 新型免疫检查治疗靶点3.2 不良反应3.3 组合疗法 3.1新型免疫检查治疗靶点Lymphocyte activation gene 3（ LAG3 ）表达位点：活化的T细胞、NK细胞、B细胞、DC细胞配体：MHC II调节机制：影响Treg 细胞功能Suzanne L et al. C

16、ancer Cell. 2015 Apr 13; 27(4): 4504613.1新型免疫检查治疗靶点LAG3Lymphocyte activation gene 3（ LAG3 ）表达位点：活化的T细胞、NK细胞、B细胞、DC细胞配体：MHC II调节机制：影响Treg 细胞功能2. T cell immunoglobulin and mucin-3（ TIM3 ）表达位点：活化的T细胞、NK细胞和单核细胞配体：Galectin-9调节机制：诱导Th1细胞凋亡，下调效应Th1/Tc1细胞反应Suzanne L et al. Cancer Cell. 2015 Apr 13; 27(4): 4

17、504613.1新型免疫检查治疗靶点LAG3Lymphocyte activation gene 3（ LAG3）表达位点：活化的T细胞、NK细胞、B细胞、DC细胞配体：MHC II调节机制：影响Treg 细胞功能2. T cell immunoglobulin and mucin-3（ TIM3）表达位点：活化的T细胞、NK细胞和单核细胞配体：Galectin-9调节机制：诱导Th1细胞凋亡，下调效应Th1/Tc1细胞反应V-domain Ig-containing suppressor of T cell activation（VISTA）表达位点：骨髓细胞、粒细胞Suzanne L et

18、 al. Cancer Cell. 2015 Apr 13; 27(4): 4504613.2不良反应免疫相关性不良反应( immune-related adverse events， irAEs)CTLA-4 抑制剂相对严重，PD-L1相对较轻，常见类型：皮疹和黏膜刺激 概况：最常见、最早发生 Ipilimuma：50% 出现红斑、斑丘疹 PD-1/PD-L1: 6.5% 出现口干3.2不良反应免疫相关性不良反应( immune-related adverse events， irAEs)CTLA-4 抑制剂相对严重，PD-L1相对较轻，常见类型：皮疹和黏膜刺激 概况：最常见、最早发生 Ipilimuma：50% 出现红斑、斑丘疹 PD-1/PD-L1: 6.5% 出现口干2. 腹泻和结肠炎 概况：常见症状 CTLA-4抑制剂腹泻率较高3.2不良反应免疫相关性不良反应( immune-related adverse events， irAEs)CTLA-4 抑制剂相对严重，PD-L1相对较轻，常见类型：皮疹和黏膜刺激 概况：最常见、最早发生 Ipilimuma：50% 出现红斑、斑丘疹 PD-1/PD-L1: 6.5% 出现口干2. 腹泻和结肠炎 概况：常见症状 CTLA-4抑制剂