2020高危非肌层浸润性膀胱癌诊疗的思考与展望

1、2020高危非肌层浸润性膀胱癌诊疗的思考与展望膀胱癌是全球第十大常见恶性肿瘤，2018年中国新发膀胱癌患者82270例，发病率为5.8/10万。其中，非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC） 占大多数，总体预后较为乐观，即使高危患者 10年肿瘤特异性生存 率也可达到70%85% 但NMIBC的5年复发率高达31%78%， 给患者和社会带来了沉重的经济负担。NMIBC的生物学行为和表现在生物学行为和临床表现上，高危 NMIBC是一种异质性较强的肿瘤， 不论是复发（31%78% ）抑或进展（0.8%45% ）的风险均存在较 大变异度，这在一定程度上解释了既往T1期高危NMIBC临床硏究 中不同队列的临床治

2、疗结果差异性较大。T1期NMIBC患者确诊后的 5年死亡率达1034%，因此这类肿瘤具有侵袭性并威胁患者生命。究其原因：其一，诊断因素，进行经尿道膀胱电切术（TURBT ）或病 理活检时，术者没有切到膀胱固有肌层，病灶体积过小或肿瘤基底烧 灼导致病理诊断准确性受到影响等，以上因素导致 T2期患者被低估， 而误判为T1期患者进行治疗和预后分析；其二，肿瘤生物学因素， 侵袭性的病灶难以完全切除，进而出现疾病进展6（图1）。nchmtaging图1:T1期NMIBC进展的可能机制T1期膀胱癌治疗上最具挑战之处在于如何及时、准确地辨别及区分卡 介苗（BCG）治疗期间可能出现复发和进展的患者，以及什么样

3、的患 者可以从早期根治性膀胱切除术中获益。尽管已有基于膀胱黏膜肌层 浸润性情况的亚分期预后模型（如T1a/T1b/T1c ），但这些模型并未 在临床中广泛使用。对于具有侵袭倾向的T1期膀胱癌（例如二次电切时仍有T1期肿瘤，肿瘤脉管浸润，尿路上皮癌特殊组织学变异） 需尽早进行膀胱癌根治性切除术。高危NMIBC在TURBT术后首选BCG进行膀胱灌注治疗。欧洲泌尿 外科学会（EAU ）指南，推荐进行13年BCG的膀胱维持灌注治疗 7。美国泌尿外科学会（AUA ）指南，推荐Ta高级别、T1和Cis患 者，进行BCG膀胱维持灌注治疗。临床中T1LG的NMIBC较为少 见，由于各指南的标准不一，患者的肿瘤

4、情况亦不相同。因此，在临 床实践中，需要手术医生和病理医生进一步探讨。高危NMIBC患者在BCG治疗期间出现肿瘤复发，是患者进展可能性较大的标志，具有 重要的临床指示作用。BCG 是高危 NMIBC的标准治疗1976年，膀胱内灌注BCG首次被证实是治疗NMIBC的有效手段。 直至今日，BCG依旧是中高危NMIBC辅助治疗的首选方式。虽然硏 究表明，多种膀胱内灌注治疗的药物均可降低NMIBC复发率。但在T1期高级别的NMIBC患者中，BCG的疗效尤为突出，优于阿霉素、 丝裂霉素C等化疗药物9,10。BCG治疗的亮点在于不但可以降低膀胱 肿瘤的复发率，还可以降低肿瘤进展至肌层浸润性膀胱癌（ MIB

5、C ）的 风险。在一项5456例NMIBC患者的Meta分析中，50.1 %的患者属于T1 期，77%的患者接受了 BCG的膀胱维持灌注治疗11。硏究结果显示 仅使用BCG的诱导治疗,可以降低约27%的疾病进展风险 （OR=0.73,95%CI:0.60 0.89,p=0.001） , BCG 诱导治疗联合维持治 疗,可进一步降低疾病进展风险至37% （OR=0.63,95%CI:0.51 0.79, P Radical cystectomy *j图2:T1HG肿瘤的诊疗流程图基于T1期患者疾病风险被普遍低估这一事实，早期根治性膀胱切除 术可能较BCG灌注带来更大的生存获益。不论是 AUA还是

6、EAU均 建议对极高风险特征（如组织学变异、淋巴脉管侵犯，尿路上皮癌的 特殊变异类型等）的T1HG患者进行早期根治性膀胱切除手术。但对 部分高危NMIBC患者，到底采用保留膀胱的BCG灌注还是膀胱全切 尚未形成共识。例如:T1HG患者，经过BCG治疗后进展为T2或N1, 说明治疗不充分；而对于根治术后pTO的患者，早期根治手术则应判 定为治疗过度。针对高危 NMIBC患者，一项比较早期根治性膀胱切 除术与膀胱内BCG灌注治疗的可行性硏究（BRAVO硏究）正在进行 之中18。该硏究拟随机化60例患者进入BCG组和根治手术组，且在硏究全程严格地评估受试者生活质量（QOL）,结果将有助于阐明T1HG

7、患者是否需要尽早接受更积极的治疗。BCG难治和无反应患者的新型药物探索BCG在使用过程中亦存在着挑战，主要包括三个方面：第一，BCG短 缺，由于制造和供应商有限，近几年国外普遍存在膀胱内灌注BCG治 疗短缺的问题。而国内一二线城市三甲医院BCG的使用尚不普及，医 生的应用经验较为有限，且患者治疗费用较高；第二，BCG作为减毒 活菌剂，有非特异性的不良反应，患者因副作用拒绝使用或无法坚持 使用BCG ；第三，BCG治疗失败或治疗无反应。根据患者对 BCG治 疗的响应不同，BCG治疗结局又进行了如下定义19:在充分的BG3诱导治疗和维持治疗平月后.仍存在啓的高级别病灶；在肚G 逵导治疗3个月评怙时

8、出现任何0啊雷分期进展在充分的眈肓诱导和堆持治疗后芜病期达E个月及以上后续出现嵩级别复发（BCG治疗5年复发率烏达66%）;早期复发博2个月”中等复发1274个月，晩期M24个月BCG无反感包括旺G难治和BCG壹岌的部分情况；肚G复发的患者定义为无反应.应符合在 完成足屋RGS治疗的外月之内毘生貫鹦愎发；在完成足昴BCG治疗的12个月 之内发生05宣发；本类患者属于复发和逍展风险最融一种类型不可耐受由于B氏在使用过程中可出现的毒副反应如膀胱進旧赫因难、血關、全身 流感样症状、结核性败血症、前列腺炎、舉丸炎、肝炎过敏反应等便得患者 难以接受足屋的BCG治疗，致使病情持续可喜的是，近几年BCG难治

9、和无反应患者已经成为NMIBC药物硏发的热点人群，开展了系列硏究探索：（）免疫检查点抑制剂KEYNOTE-057硏究（NCT02625961 ）是旨在探索PD-1抑制剂帕博 利珠单抗治疗BCG无反应NMIBC的口期临床硏究20。该硏究入组的 患者为对BCG无反应、拒绝或不适合膀胱切除术的高危 NMIBC患者， 乳头状的病灶需在入组前完全切除。硏究分为 A队列（含CIS ,伴或 不伴乳头状病灶）和B队列（仅乳头状病灶，不伴CIS ），分别入组 130例患者。患者接受帕博利珠单抗（200mg , q3w ）治疗，主要终 点是A组的完全缓解（CR ）率和B组的无病生存（DFS）率，次要硏 究终点为疗

10、效持续时间（DOR）,安全性和耐受性（图3）。Study Design Figure 1 Study DesignPatient Pcpulallcm* Cohcwl A 0CG-un responsiw CIS papHlIary tumors Ineligible declined to undergo cjratectomypnogressliori or HR NMIBC al any assessmentContinuebroiiziiJmabfw up to 2 ywn.b andfffcacythrough year Sh ar ivitJI rrent/p rtkgress f

11、ive di&ea&eIf no rBcuiTencie orOljcontiriiUQsuivilval follow-upIf HRNMI6C at arry生客仙書雲m电ndEnd Pdirtt-sDiiraliOfl M responseProgressionirM surviralOverall survivalSafetyCR, complete response. Q3W, every 3weeks. Cohort B. papillary tumors only vyitfiourt CISenrcllingbPatients with conUnued CR can e ec

12、trvely discontinue pembrolizumab after 18 months Duration of response dat 日引e bssed cm efficacy a Sybase cutoff date of September 24. 2019图3 : KEYNOTE-057硏究设计硏究结果显示，41%的患者在首次评估达到CR , 19%的患者CR持续 时间达15个月（图4）。基于该项硏究结果，美国FDA批准帕博利 珠单抗用于BCG治疗无反应含CIS的NMIBC患者。另一项由SWOG 发起的S1605硏究探索了相同的人群，该硏究结果显示，阿替利珠单 抗治疗后42

13、%的患者在首次评估达到CR ,6个月的CR率维持再27% , 数据情况与KEYNOTE-057硏究相近。PD(L)1 Inhibitors for BCG unresponsive CISKeynote 057PembrolizumabN=953 mo CR: 41%Qalar el al ASCO 2D20ODAc igtin 呂 Document6 mo CR： 31%IS moCR: 19%GrBTRAE： 13%SWOG S1605AtezolizumabN=743 mo CR: 42%6 mo 匚R： 27% (manrialnf bapsy)durability pendingGr

14、STRAE: 17%Black eUi.ASCOSOQO图4 : KEYNOTE-057和SWOG S1605的主要硏究结果针对更早期的NMIBC，包括BCG治疗早期复发和未经BCG治疗的 患者，PD-1/PD-L1抑制剂也在进行临床硏究21。在经BCG诱导治 疗后复发的高危NMIBC患者中，KEYNOTE-676硏究探索帕博利珠 单抗联合BCG在既往BCG诱导治疗后仍含高危病灶患者中的疗效和 安全性，类似硏究还有CheckMate-7G8硏究和ADAPT-Bladder硏究。对于未经BCG治疗的高风险NMIBC , POTOMAC硏究评估BCG 诱导治疗+维持治疗、BCG诱导治疗/维持治疗+

15、度伐利尤单抗和 BCG诱导治疗+度伐利尤单抗的疗效，类似硏究还有ALBAN以及CREST硏究（图5）。这些硏究的开展将解答免疫检查点抑制剂在延 缓和降低早期NMIBC复发上的临床价值。BCG “Exposed”BCG Naivewiwc1 JkwHfl圖h ris k N-MIB匚Recurrence ahsr:indLKtin*i BCGtherapy ontvBCG|endpoiM! CR In patients lth CIS3 uew Tirf+ ncurm+ mcfbfisolPembrolizymabirductiai.aftvBCE IndiriMFi *124 mDnthlPo

16、tomacSimilar Trials:Checkmate 7G8 with nivolumabADAPT-Bladder durvalLimab + RTSimilar Trials:ALBAN with atezolizumabCREST with PF-06801591 (subq)图5 : PD-1/PD-L1单抗在早期高危NMIBC中的治疗探索Keynote 6 阳（二）新型灌注药物新型灌注药物是NMIBC药物硏发的热门领域。部分药物在前期硏究 中展现了积极的临床结果。Nadofaragene firadenovec （rAd-IFN/Syn3 ）是一种基于腺病毒载体的基因疗法，通过

17、膀胱灌注 含干扰素a-2b基因的腺病毒，转染局部膀胱壁细胞，使其分泌大量的 抗肿瘤因子干扰素a -2b蛋白，从而发挥抗肿瘤活性22。Study design: Phase III multi-centre, open-label； repeat-dose studyMonth?(Day ISOMonth LOMentfi 12冋理闻卩卉罪5躍巔 i iMliiSM cnierti + Mutb wkh bltddted utwEflnrmed by pidhoi期 h CK on甲 o( h|h-|ridfi diwkM ITi/Tl + C&inrvf pcmnw to 21 sciulw

18、9i ICG hlftst 12 nmithiES&刪州口N*ckiihrBetne firadfnwec InIIF3 vp/mL 75 mlewsnf 3 ihmUhAll pienii with minteorc cdhjglrgradediSB recurrence aEMranlih )甕nw inftrndHMiHnufd trpameflte*e 叩 3 mofiEhs afterMonth 12护 dferBCC wihouC HIH0TSdcenlnjTreitmerH period M科比、测眼亦 wlrtsPrirnary 电 fflcacy前刚油！匸创牌他卩 的聪 a-

19、rid (man ditorv at primary efficY anih/EK*图6 : rAd-IFN/Syn3的皿期硏究设计硏究中接受rAd-IFN/Syn3治疗的患者总共157人，其中107人含 CIS，50人仅为乳头状病灶。每三个月仅需要一次膀胱灌注（75ml , 3x10人11病毒单位/ml ）（图6）。硏究结果显示，在CIS组中，3 个月CR率为53.4% , 12个月CR率达到24.3% ; 43.8%的乳头状疾 病患者无高级别癌复发生存达到 48%（图7）。本硏究的停药率仅2% , 总体来说,rAd-IFN/Syn3在高危BCG治疗无反应的NMIBC中表现 出了良好的抗肿瘤

20、活性和耐受性。=系)-flnl!Ans M-ffiu-x PQA也一上UEO上劭 5+-1匚县 4E1图7 : rAd-IFN/Syn3的高危复发率硏究结果VISTA硏究是一项评估Vicinium （种靶向上皮细胞黏附因子的抗体偶联药物）治疗高危BCG无反应NMIBC患者的皿期硏究23（图8）。 Viciniun是以肿瘤细胞表面的上皮细 雎粘附分子EpCAM抗原为靶点的人 源化胆F*免疫毒素，山醛组人源优抗 FpCAM抗体磁丹与假也胞菌外廊紐偶 联而曲研究设计Maintenance Phase尸EpCAME膀胱癌细胞屮过度农达，在正 常细胞中很少甚至不衣达；Up to week 104Ever

21、y other week图8 : VICINIUM的作用机制及皿期硏究设计硏究结果显示，治疗3个月后CIS的CR率达40%，乳头状癌的无复 发率（RFS）为71% ; 12个月时仍有17%的CIS患者维持CR状态， 无进展或转移性疾病的发生；药物的安全性和患者耐受性良好， 35 级治疗相关不良事件发生率为4%（图9）。基于该硏究结果，美国FDA已经授予Vicinium快速审批通道资格，用于治疗对BCG无反应的 NMIBC。Phase III Complete Response Rate in CIS patientsTime PointPhase III Pooled CRR (95%Canfid启ncm IntErml)3-months40% (30% 51%)6-months28% (1