急性白血病诊治效果研讨

1、急性白血病诊治效果研讨即使这个方案对于长期EFS影响还不清楚，很多研究者仍倾向于将 Ph染色体阳性ALL患儿的同种异基因移植治疗保留到复发时实行。当 前仍需实行进一步的研究阐明此方案对长期EFS的影响及伊马替尼联合化疗方案是否能取代骨髓移植。伊马替尼也出现耐药情况，通常因 ABL激酶发生点突变而阻止伊马替尼与其结合所致，偶尔也可因BCR-ABL融合基因扩增引起。应对耐药的方法包括联合其他抗白血病药物治 疗及逐步增加剂量。第2代酪氨酸酶抑制剂如尼洛替尼及达沙替尼的 研究发展有望成为对抗伊马替尼耐药的有效方案。当前研究正在试行 伊马替尼联合达沙替尼方案，以观察是否能有效解决耐药问题。止匕外， 正在

2、实行的AALL0622研究等将会阐明更多新一代酪氨酸酶抑制剂是否 有助于改善预后，确定是否可降低早期治疗反应良好患儿的化疗强度。早期T-前体细胞ALLT 细胞 ALL (Tcell-acutelymphoblasticleukemia, T-ALL)为不成熟T细胞恶性克隆性增殖，占儿童 ALL的10%- 15%自广泛应用强 化化疗方案以来，儿童T-ALL的预后已明显改善，近80晦者当前可治 愈。对治疗失败病例的进一步研究认为，早期T-前体细胞ALL (ETP-ALL.) 是先前未被充分理解的导致部分 T-ALL治疗失败的独立生物学因 素。ETP-ALL即近期从骨髓移居到胸腺的胸腺细胞亚群，表达

3、丰富的 T 系、干细胞和髓系相关转录产物，保留多能分化潜能，提示其直接由 造血干细胞衍化而来，是一种具有不成熟遗传特性及免疫表型特征的 极高危T-ALL亚型。ETP-ALLM常规泼尼松、长春新碱及门冬酰胺酶疗 效欠佳。诱导治疗第1疗程后白血病细胞清除效果显著差于典型 ALL, 而MR脸出率明显增高；ETP-ALL患者诱导缓解失败或血液学复发累积 发生率比典型T-ALL高得多，ETP-ALL与典型T-ALL2年累积复发率分 别为57%口 14%根据St.Jude标准，需满足CD5f氐表达与CD1/口 CD8 表达缺如并存时才符合ETP基因型及提示预后不良。泼尼松反应和MR嘴用作T-ALL的预后因

4、素，不过，据 Coustan- Smith等分析，ETP-ALL较MRD寸预后不良有更强的预示作用，即便采 用强烈化疗方案，ETP-ALL患者诱导治疗失败和复发发生率仍然很高。 所以，早期识别ETP及早调整治疗方案对提升疗效至关重要。Coustan-Smith等研究认为，清髓性造血干细胞移植(HSCT可作为第 1次缓解后的治疗选择，对早期治疗反应差的T-ALL患儿，该策略优于单用化疗药。对ETP-ALL来说，第1次缓解后实行骨髓移植为首选治 疗方案。对于这种亚型治疗的研究还包括奈拉滨及大剂量地塞米松10mg/(m2。对前期泼尼松治疗反应良好的 T-ALL患者，在诱导缓解期 给予大剂量地塞米松治

5、疗可使累积复发率下降至约 6%而给予泼尼松 复发率却高达20%奈拉滨为喋吟核昔类似物，是脱氧鸟甘酸类似物(9-B-D-arabinofurano-syl-Guanine , ara-G )的水溶性前体药物， 进入血液后在腺甘脱氨酶作用下，迅速脱甲基，转化成 ara-G,在脱氧 鸟昔激酶和脱氧胞甘激酶作用下单磷酸化，接着转化为活性 5-三磷酸 盐 ara-GTP。ara-GTP在白血病胚细胞中蓄积到一定水准后，嵌合入DNAK 从而抑制DN的成，最终导致细胞死亡。研究发现，T细胞对奈拉滨的敏感度是B细胞8倍，ara-GTP在T细胞内累积速度比B细胞内更快、累积 量更多，ara-GTP对T细胞有更强

6、的选择性细胞毒作用。二期临床试验 表明，采用650mg/ (m2。静脉滴注，连续5d,无中枢神经系统受累 T-ALL患者缓解率达35%对于有中枢神经系统及其他髓外复发采用 400mg/ (m2。以降低毒副反应，第1次复发患者的缓解率为46%高 于第2次复发(缓解率为25%。且在鞘内注射治疗开始之前，中枢神 经系统复发患儿中有接近1/3于治疗第7天达脑脊液内白血病细胞清 除。美国食品药品监督管理局(FDA已批准奈拉滨作为T-ALL及淋巴 瘤三线用药，当前美国COGJ、作组正进一步观察新近诊断的高危 T-ALL 在联合化疗及颅内放射治疗前提下应用奈拉滨治疗的有效性及安全性。高危B-前体细胞ALL亚

7、型近年来，基因组分析及单核甘酸基因多态性(singlenucleotidepolymorphism , SNP等方法在白血病研究中的发 展结果是，发现40%的巴细胞ALL (B-ALL)存有基因异常，其中 IKZF1基因(编码淋巴转录因子Ikaros )作为一个独立预后不良因素 受到注重。Ikaros表达是多能干细胞发育为成熟淋巴细胞的关键，是 调控造血细胞特别是淋巴细胞分化、增殖和功能维持的重要转录因子。 据Mullighan等研究显示，83.7%BCR-ABL1日性ALL存有IKZF1缺失。 当前大规模基因组分析证实，有一种 BCR-ABL例，性B-前体细胞ALL高 危亚群同样存有IKZF

8、1缺失。DenBoer等应用基因探针技术对190例初 诊ALL患者实行基因检测并采用层次聚类分析 107例初诊患者发现， 存有一种新的ALL亚型，具基因表达模式与BCR-ABLB，性ALL相似， 且预后同样不佳。所以，将其称为“ BCRABLl样 ALL亚型，该亚型 占B-前体细胞ALL15%-20% 是BCR-ABLl阳性B-ALL5倍多，是当前 最常见的预后不良亚型，但按照现行危险度分级标准约17%0于低危，57%0于中危或标危。与 BCR-ABLl阳性ALL类似，80%的BCR-ABLl样 ALL存有IKZFI、PAX5 VPREB希淋巴细胞发育相关因子缺失，体外试 验表明，这个型白血病

9、细胞对左旋门冬酰胺酶及柔红霉素耐药性更高 且疗效欠佳。Mullighan等对有无IKZF1缺失患者实行对照研究发现， 原始治疗组的10年累积复发率分别为47.0麻口24.6%,有效B疗组5 年累积复发率分别为73.8% 25.0%,检测IKZFl基因缺失，诊断BCR- ABLl 样ALL对于即时发现高危患儿，改善儿童 ALL预后有重要意义。 最近研究还发现另一类 B-前体细胞ALL高危亚型，因存有CRLF2g因 重排导致所编码的细胞因子受体 CRLF2a度表达。CRLF2g因重排存有 于约7%B前体细胞ALL中，而在唐氏综合征相关性 ALL (DS-ALD中 超过50% Cario等研究表明，

10、CRLF摘表达患儿6年累积复发率达 31%显著高于低表达者的11% (P=0.006)。上述两种亚型均存有蛋白 激酶JAK家族变异激活，也为使用JAK抑制剂治疗提供了可能性。当 前已经广为展开对JAK抑制剂的研究，但临床应用方面仅限于成人试 验，尚无法评估对儿童患者疗效。婴儿白血病即使采用了包括大剂量阿糖胞普及甲氨蝶吟在内的强化化疗方案，年 龄1岁的婴儿白血病患者预后仍较差，尤其是混合系白血病(mixedlineageleukemia , MLL 基因重排的患儿 EFS仅为 30%-40% 12。部分研究认为，异基因HSCTT助于改善预后，但美国儿童癌 症学组(children scancer

11、group , CCG 115例研究(第 1953号)及 儿童肿瘤学组(pediatriconcologygroup , POG 74 例研究(第 9407 号)发现，HSC德儿与单用化疗患儿相比，5年EFS差异无统计学意 义(48.8% 48.7%)，但因研究例数有限，此结论尚待进一步证实。 因为MLL因重排的ALL细胞中普遍存有一种受体酪氨酸激酶 FLT-3 过度表达，针对FLT-3为靶点的抑制剂(如来他替尼)能选择性杀伤 白血病细胞，所以是当前较有潜力的治疗方法，但是这类药物单药疗 效不理想。临床前试验显示，来他替尼(CEP-701与MLL因重排白 血病化疗方案有依存协同效应，由此认为，

12、化疗后短期使用FLT-3抑制剂可使其与标准细胞毒性化疗方案发挥协同作用而达最佳抗白血病 效应，当前正基于此效应设计临床试验方案，希望能从临床实践证明 此方案有助于改善MLL基因重排ALL的疗效。其他新疗法还有DNA甲基转移酶抑制剂B疗。研究发现，MLL基因重 排的婴儿白血病中存有启动子区域高甲基化现象，甲基化抑制剂5-氮杂-2”-脱氧胞昔(5-Aza-2-deoxycytidine)因修复启动子区域异常甲基化状态，使原本表达沉默的肿瘤抑制因子恢复表达，从而 发挥对MLL基因重排ALL细胞系选择性细胞毒性作用；进一步的研究 寄望于确立更多存有高甲基化并表达抑制的有生物学意义的基因，协 助我们深入

13、了解婴儿白血病的发生机制，为靶向治疗提供更广阔的应 用前景。青少年ALL青少年ALL是指年龄段在1218岁的ALL患者，青少年ALL疗效远 不及幼儿，这主要是因为其中高危白血病比例更高，如 T-ALL较多见、 t (9; 22)发生率较高、中枢神经系统受累较多等，而预后良好的因 素如染色体多倍体、t (12; 21)易位、普通B淋巴细胞表型等相对少见。且因为受青春期特殊心理因素影响，该群体对治疗耐受性及依从 性较差。近年应用依据风险调整的强化化疗方案，包括糖皮质激素(G。、长春新碱、左旋门冬酰胺酶及早期三联鞘内注射疗法，在治 疗依从性有所保证前提下，青少年ALL患者已获与幼儿相近的治愈率，且已

14、可免去预防性颅脑放疗及避免使用HSCT美国St.Jude儿童医院研究表明，青少年ALL根据MRDK平调整化疗方案的治疗组5年EFS 及总生存率分别达 86.4%及87.9%,接近于幼年 ALL的87.4%及94.1%, 疗效明显高于仅通过临床表现、白血病细胞遗传特性选择治疗方案者(5年EFS及总生存率均为59.1%)。美国COG&报道，诱导缓解后采用强化疗方案的治疗组 EFS明显高于 标准方案组。随机研究显示，强化疗组化疗第7天时骨髓幼稚细胞w 25潴即早期快反应者(rapidearlyresponder , RER 5年EFS及总 生存率分别为 81.8%、83.2%,明显高于标准治疗组(6

15、6.9% 75.6%); 而化疗第7天时骨髓幼稚细胞25%勺患者即早期慢反应者(slowearlyresponder , SER诱导后治疗均采用强化疗方案，其 5年 EFS达70.7%。当前国内外多中心研究均表明，青少年 ALL在儿童白血 病治疗中心接受儿童方案治疗疗效优于成人方案。对1020岁的青少年，应用GC门冬酰胺酶及甲氨蝶吟的强化疗方案增加骨坏死发生率， 可能与此年龄组GCS织清除率较低也相关。美国 CCGE在实行一系列 相关研究，探讨早期检测 MRI或间断使用GCM否有助于降低骨坏死严 重水准。中枢神经系统ALL防治因为放射治疗可伴随第二肿瘤、生长发育障碍、内分泌异常 等问题，当前头颅放射线防治中枢神经系统ALL的适合证越来越严格，剂量也减低，头颅放射线治疗已不用于标危患儿。St.Jude儿童医院及沃思堡Cook儿童医学中心研究显示，在采用准确危险度分型基础上， 所有ALL患者不论临床危险度及病情如何均可免去预防性头颅放射线 照射治疗，而只实行强烈的全身化疗和鞘注治疗即可，仅对复发患儿采用放射线治疗。这些研究结果发现，5年EFS高达85.6% 81.0%, 而孤立性中枢神经系统复发率低至 2.7%口 2.6%。其他高危亚型如低二倍体（ 44条染色体）、t （17; 19） （q22; p13.3）易位（TCF3-HLF以及早期治疗反